房顫合并腎功能不全的抗凝治療

房顫合并腎功能不全的抗凝治療第一頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六腎功能對房顫患者的影響在房顫合并CKD患者的循證證據(jù)NOAC在房顫合并CKD患者的臨床應(yīng)用目錄第二頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六2014美國房顫指南

超過30%的房顫患者伴發(fā)CKDJAmCollCardiol.2014

Dec2;64(21):e1-76.

表3.房顫醫(yī)療保險受益人10大常見并發(fā)慢性病≥65歲<65歲%%高血壓83.0高血壓81.1缺血性心臟病63.8缺血性心臟病64.5高血脂癥62.1高血脂癥60.6心力衰竭51.4心力衰竭59.3貧血癥42.3糖尿病53.1關(guān)節(jié)炎39.8貧血癥45.6糖尿病36.5CKD40.3CKD32.3關(guān)節(jié)炎33.0慢性阻塞性肺病23.2抑郁癥33.0白內(nèi)障22.5慢性阻塞性肺病31.4第三頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六房顫合并CKD患者的卒中及死亡風(fēng)險升高IntJCardiol.2013Oct12;168(5):4678-84.

隊列研究，納入617例房顫患者，隨訪2年目的：旨在研究房顫患者腎功能（估算腎小球率過濾，eGFR）的持續(xù)變化對其臨床不良事件發(fā)生率的影響主要終點：臨床不良事件（卒中或死亡，缺血性卒中，死亡，大出血事件）結(jié)論：腎功能的持續(xù)惡化顯著增加房顫患者死亡風(fēng)險*下降：明確的相對變化，eGFR變化≥25%；穩(wěn)定：eGFR變化<25%MDRD：腎病膳食改良試驗**P<0.05（下降vs穩(wěn)定）第四頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六房顫合并CKD患者發(fā)生卒中后生存率低IntJCardiol.2013Oct12;168(5):4678-84.

MDRD評估6/12個月eGFR下降與eGFR穩(wěn)定相比，房顫患者缺血性卒中累積存活率低下降：明確的相對變化，eGFR變化≥25%；穩(wěn)定：eGFR變化<25%MDRD：腎病膳食改良試驗第五頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六薈萃分析：

CKD增加房顫患者近50%的血栓栓塞風(fēng)險AmJCardiol.2014Aug15;114(4)_646-53各研究或亞組研究終點事件比重HRIV，隨機，95%CIHRIV，隨機，95%CIGo2009IS,SE23.6%1.39(1.13，1.71)Hart2011IS,SE10.0%2.00(1.21，3.30)Cha2012IS,US,SE,TIA4.4%3.63(1.56，8.42)Olesen2012IS,SE,TIA31.7%1.49(1.40，1.59)Friberg2012IS,SE,TIA30.2%1.16(1.05，1.28)總共（95%CI）100%1.46(1.20,1.76)異質(zhì)性：Tauz=0.03；Chiz=24.39，df=4（P<0.0001）；Iz=84%整體療效檢驗：Z=3.88（P=0.0001）0.20.5125風(fēng)險更低風(fēng)險更高注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；TIA=短暫性腦缺血發(fā)作CKD顯著增加非瓣膜性房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險(p=0.0001)，尤其是終末期CKD對其影響更加顯著(p<0.0001)第六頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六腎功能不全增加房顫患者的卒中和出血風(fēng)險大型丹麥隊列研究（N=132,372）房顫伴慢性腎?。–KD）患者OlesenJBetal.NEnglJMed.2012;367(7):625–635.HR,1.4995%CI(1.38-1.59)P<0.001HR,1.3395%CI(1.16-1.53)P<0.001HR,2.3795%CI(2.30-2.44)P<0.001第七頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六眾多權(quán)威指南推薦房顫合并CKD患者進行抗凝治療“”2015中國房顫患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范對房顫合并輕-中度CKD患者，可以選擇NOACs進行抗凝2012ESC指南優(yōu)先推薦NOACs作為抗凝藥物的選擇“”2015中國心房顫動患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范JAmCollCardiol.2014

Dec2;64(21):e1-76.EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253.“”2014美國房顫管理治療指南NVAF合并中重度CKD患者，可以考慮減低劑量的NOACs第八頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六腎功能對房顫患者的影響在房顫合并CKD患者的循證證據(jù)NOAC在房顫合并CKD患者的臨床應(yīng)用目錄第九頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六各研究或亞組研究終點事件比重HRIV，隨機，95%CIHRIV，隨機，95%CIGo2009IS,SE24.9%0.28(0.16，0.50)Hart2011IS,SE26.2%0.24(0.15，0.38)Cha2012IS,SE,TIA20.5%0.39(0.15，0.99)Olesen2012IS,SE,TIA28.4%0.84(0.70，1.01)總共（95%CI）100%0.39(0.18,0.86)異質(zhì)性：Tauz=0.56；Chiz=34.75，df=3（P<0.00001）；Iz=91%整體療效檢驗：Z=2.33（P=0.02）薈萃分析：

華法林顯著降低AF并CKD患者卒中/SE風(fēng)險AmJCardiol.2014Aug15;114(4)_646-53注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；TIA=短暫性腦缺血發(fā)作0.20.5125風(fēng)險更低風(fēng)險更高非終末期CKD并AF患者中，華法林療效顯著第十頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六薈萃分析：

NOAC較華法林顯著降低AF并CKD患者的卒中/SE風(fēng)險AmJCardiol.2014Aug15;114(4)_646-53終點事件NOA華法林HRHR研究或亞組研究事件總計事件總計比重M-H，混合，95%CIM-H，混合，95%CIConnlly

2009IS,HS,US,SE88242857112633.4%0.72(0.52，0.99)Granger2011IS,HE,SE54150269151529.4%0.79(0.56，1.12)Patel2011IS,HS,US,SE77149086145937.2%0.88(0.65，1.18)總共（95%CI）54204100100%0.80(0.66,0.96)總事件數(shù)219212異質(zhì)性：Chiz=0.81，df=3（P=0.67）；Iz=0%整體療效檢驗：Z=2.38（P=0.02）0.50.711.52NOA更優(yōu)華法林更優(yōu)注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；HS=出血性卒中非終末期CKD并房顫患者中，NOA較華法林療效更優(yōu)(HR0.80,95%CI0.66to0.96,p=0.02)第十一頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六NOAC的藥代動力學(xué)特點達比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班因素指標IIa（凝血酶）XaXaXa前體藥物是否否否給藥途徑口服口服口服口服生物利用度3-7%66%（~100%食物）50%62%達到Cmax(h)1-32-43-41-2半衰期（h）12-175-139-1410-14腎清除率80%33%27%50%肝代謝：包括CYP3A4否是（清除）是（清除）極少與H2B/PPI同服

-12%-30%無影響無影響無影響食物吸收無影響39%無影響6-22%消化不良5-10%無影響無影響無影響Lancet.2015Mar11.pii_S0140-6736(15)60243-4第十二頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六各NOAC體內(nèi)腎臟代謝及清除途徑達比加群阿哌沙班利伐沙班依度沙班HeidbuchelH,etal.Europace.2013May;15(5):625-51.達比加群說明書

第十三頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六達比加群較沙班類藥物

用于腎功能不全患者AUC的增加更明顯1.41.51.21.31.51.41.63.26.4備注：

圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs.非頭對頭比較.依度沙班數(shù)據(jù)目前不可用.1.RivaroxabanSmPC;2.ApixabanSmPC;3.

DabigatranSmPC;4.StangierJetal.ClinPharmacokinet.2010;49(4):259–268;第十四頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六利伐沙班是唯一對腎功能不全特定劑量進行驗證的NOACROCKETAF1(n=14,264)ARISTOTLE2(n=18,201)ENGAGE房顫3(n=21,105)RE-LY4(n=18,113)具有腎安全性的特定劑量中度腎功能不全患者比例21%15%19%19%中度腎功能不全患者中，關(guān)于利伐沙班的研究較其他NOACs更多1.PatelMRetal.NEnglJMed.2011;365(10):883–891;2.GrangerCBetal.NEnglJMed.2011;365(11):981–992;

3.GiuglianoRPetal.NEnglJMed.2013;369(22):2093–2104;4.ConnollySJetal.NEnglJMed.2009;361(12):1139–1151第十五頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六ROCKETAF腎功能不全亞組分析：

利伐沙班有效保護中度腎功能不全房顫患者累積事件發(fā)生率(%)華法林利伐沙班利伐沙班15mg華法林(INR2-3)2.322.77HR0.84(95%CI0.57,1.23)存在風(fēng)險的患者數(shù)利伐沙班

1434 1226 1103 1027 806 621 442 275華法林

1439 1261 1140 1052 832 656 455 272天事件發(fā)生率為每年事件發(fā)生百分比基于符合方案治療人群KeithA.A.Fox,etaL.EuropeanHeartJournaL,2011中度腎功能不全患者數(shù)據(jù)(CrCL30–49mL/min)第十六頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六基于安全性人群的治療FoxKAetal.EurHeartJ.2011;32(19):2387–2394.

利伐沙班

(N=7,111)

(%/年)華法林

(N=7,116)

(%/年)HR(95%CI)p-值

(Interaction)主要安全性終點17.8214.2418.2813.670.98(0.84–1.14)

1.04(0.96–1.13)0.45大出血4.49

3.394.703.170.95(0.72–1.26)

1.07(0.91–1.26)0.48Hct或Hb下降3.762.543.282.031.14(0.83–1.58)1.25(1.03–1.52)0.65輸血2.341.492.00

1.161.17(0.77–1.76)1.28(0.99–1.65)0.71重要器官出血0.760.831.391.130.55(0.30–1.00)

0.74(0.55–0.99)0.39致死性出血0.280.230.740.430.39(0.15–0.99)0.55(0.32–0.93)0.53顱內(nèi)出血0.710.440.880.710.81(0.41–1.60)0.62(0.42–0.92)0.51ROCKETAF:利伐沙班vs華法林

用于合并腎功能不全患者安全性相當(dāng)利伐沙班更優(yōu)0.010.1110華法林更優(yōu)CrCl30–49mL/min

CrCl≥50mL/min第十七頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六ARISTOTLE:腎功能相關(guān)的主要療效性終點不考慮腎功能因素，阿哌沙班較華法林可降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險HohnloserSHetal.EurHeartJ.2012;33(22):2821–2830.HR0.79

(95%CI0.55–1.14)HR0.74

(95%CI0.56–0.97)HR0.88

(95%CI0.64–1.22)卒中或全身性栓塞(%/年)CrCl(mL/min)Interactionp-值=0.705阿哌沙班給藥劑量為5mgbid，具有年齡≥80歲、體重≤60kg、血肌酐≥1.5mg/dl(133μmol/L)中任意兩種情況者應(yīng)減少用量，給予阿哌沙班2.5mgbid。第十八頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六腎功能對房顫患者的影響在房顫合并CKD患者的循證證據(jù)NOAC在房顫合并CKD患者的臨床應(yīng)用目錄第十九頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六EHRA指南：

推薦對房顫患者進行定期腎功能檢查推薦應(yīng)對患者進行定期隨訪，以對其腎功能等各項功能進行檢查訪問頻率患者一年一次全部房顫患者進行血紅蛋白和肝腎功能的檢測6個月一次CrCl30?50mL/min；接受達比加群治療；>75歲；體質(zhì)脆弱3個月一次CrCl15?30mL/minHeidbuchelHetal.Europace.2013;15(5):625–651.第二十頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六NOAC用于NVAF合并腎功能不全患者中的劑量調(diào)整患者人群推薦劑量調(diào)整利伐沙班具有卒中危險因素的患者估計CrCl<15mL/min不推薦估計CrCl15?49mL/min*15mgOD估計CrCl≥50mL/min20mgOD達比加群具有卒中危險因素的患者估計CrCl<30mL/min禁忌估計CrCl30?50mL/min（≥80歲或75?80歲且具有一個出血危險因素

）110mgBID估計CrCl≥50mL/min（≥80歲或75?80歲且具有低栓塞風(fēng)險或高出血風(fēng)險）；估計CrCl≥50mL/min（<80歲）；110mgBID150mg

BID阿哌沙班（中國尚未獲批SPAF適應(yīng)癥）具有卒中危險因素的患者估計CrCl<15mL/min不推薦估計CrCl15?29mL/min2.5mgBID估計CrCl≥30mL/min（≥80歲或≤60kg或腎清除率≥133μmol/lL）2.5mgBID（符合≥2項條件）5mgBID（符合≤1項條件）*利伐沙班在CrCl15–29mL/min的患者中應(yīng)謹慎使用RivaroxabanSmPC.ApixabanSmPCDabigatranSmPC;歐洲適用–EMA.第二十一頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期六常用藥物與利伐沙班的相互作用HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.酯達比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%無反應(yīng)地高辛P-gp競爭無反應(yīng)無反應(yīng)維拉帕米P-gp競爭，弱CYP3A4抑制劑+