抗血小板治療平衡之道

抗血小板治療平衡之道第一頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六抗血小板抗凝纖溶血小板黏附激活、聚集血細(xì)胞凝血瀑布激活血栓纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白交聯(lián)纖維蛋白降解纖溶酶動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂－－＋抗血小板是抗栓治療最重要的手段之一第二頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%死亡/心梗出血及大出血1988ASA1992ASA+Heparin1998ASA+Heparin+Anti-

GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWithpermissionfromChristopherCannon<1988抗栓藥物治療近20年的變化:療效提高的同時(shí)出血問(wèn)題隨之增加第三頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六臨床療效提高同時(shí)，如何面對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)？第四頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六JohnW.Eikelboom,etal.

Circulation2006;114:774-782風(fēng)險(xiǎn)5倍P<0.0001出血患者

12.8%未出血患者2.5%30天死亡率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408(天)患者例數(shù)未出血出血N=34146出血事件顯著增加30天死亡風(fēng)險(xiǎn)(OASIS注冊(cè)/OASIS-2及CURE)第五頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六Raoetal.JAMA2004;292:1555-62N=24,112ACS患者來(lái)自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGON研究*Adjustedforbaselinecharacteristics,bleedingandtransfusionpropensityandnadirhematocritHR=3.94*;

95%CI:3.26to4.75輸血未輸血累積死亡率(%)Log-rankp<0.00100.020.040.060.080.1051015202530天8.00%3.08%UA/NSTEMI患者輸血與30天死亡率相關(guān)第六頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六觀(guān)察了1358例DES患者，出院后使用氯吡格雷+ASA12個(gè)月，平均隨訪(fǎng)32個(gè)月大出血導(dǎo)致抗血小板停藥率增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡、MACE和支架內(nèi)血栓發(fā)生危險(xiǎn)顯著增高P<0.001P=0.002P<0.001大出血與ACS患者遠(yuǎn)期結(jié)局相關(guān)第七頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六Raoetal.AmJCardiol2005;96:1200-1206N=26,452ACS患者來(lái)自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGONA&B研究

未調(diào)整死亡率

調(diào)整的HR(95%CI)無(wú)出血

5.2%(983/18,886) 1.0輕度出血 6.3%(273/4358) 1.4(1.2-1.6)中度出血

9.9%(253/2566) 2.1(1.8-2.4)重度出血

35.1%(107/305) 7.5(6.1-9.3)HazardRatioGUSTO出血-5151510第八頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六存在消化道出血（GIB）的

ACS患者臨床結(jié)局更差30天時(shí)事件率P<0.0001P=0.0003P=0.0002P=0.0003P<0.0001GIB（+）的ACS患者1年死亡率顯著高于GIB（-）患者GIB(+)患者比GIB(－)患者30天時(shí)缺血性事件率顯著增加第九頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六小出血與遠(yuǎn)期臨床結(jié)局小出血可導(dǎo)致抗血小板停藥率增加小出血可導(dǎo)致1年時(shí)MACE發(fā)生危險(xiǎn)顯著增高P=0.001P<0.001第十頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長(zhǎng)期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果缺血并發(fā)癥減少的同時(shí)，出血并發(fā)癥危險(xiǎn)增加，反之亦然減少出血事件成為進(jìn)一步提高治療結(jié)果的主要目標(biāo)出血危險(xiǎn)缺血危險(xiǎn)抗栓治療減少出血事件已成為抗栓治療的主要任務(wù)第十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六缺血事件的危險(xiǎn)因素新近發(fā)生的ACS新近完成的PCI停OAT后復(fù)發(fā)ACSLVEF<30%糖尿病多支血管病變支架長(zhǎng)度>25mm病變血管<2.5mm不完全的血運(yùn)重建動(dòng)脈硬化病變部位>2個(gè)出血事件的危險(xiǎn)因素既往有出血史近期發(fā)作的出血性潰瘍近期特殊手術(shù)

--CABG--顱內(nèi)手術(shù)

--經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)

--需作廣泛分離的手術(shù)基本危險(xiǎn)因素老年人女性肥胖心力衰竭腎功能衰竭并存疾病決定抗栓治療時(shí)應(yīng)考慮平衡策略治療措施的平衡抗栓藥物的選擇抗栓藥物的劑量抗栓治療持續(xù)時(shí)間目的：減少栓塞/出血風(fēng)險(xiǎn)第十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六ThrombosisBleeding切忌顧頭不顧尾、割裂處理第十三頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六抗血小板藥物的研發(fā)史=抗血小板療效與安全性平衡的探索歷程抗血小板ASA氯吡格雷PrasugrelTicagrelor（普拉格雷）（替格瑞洛）第十四頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六主要抗血小板治療藥物GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTXA2膠原纖維蛋白原GPIIb/IIIa拮抗劑氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列環(huán)素潘生丁攝取第十五頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六波立維（氯吡格雷）HSCl,H2SO4NCOOCH3選擇性抑制ADP與血小板受體的結(jié)合及活化

ADP介導(dǎo)的糖蛋白IIb/IIIa受體比阿司匹林更為有效而安全性?xún)?yōu)于前者第十六頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六-30-20-10010203040腦中風(fēng)5.2心肌梗死19.2血管死亡7.6所有事件8.7-40波立維與阿司匹林對(duì)比阿司匹林更有益波立維更有益相對(duì)危險(xiǎn)度降低(%)臨床益處：降低每一終點(diǎn)事件相對(duì)危險(xiǎn)度

Ref:CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339第十七頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六對(duì)于A(yíng)CS/PCI患者

波立維+ASA抗血小板治療是基礎(chǔ)治療試驗(yàn)人群n時(shí)間RRCURENSTE-ACS125623-12m0.80(0.72-0.9)PCI-CUREPCI26589m0.7(0.5-0.97)CLARITYSTEMI349130d0.8(0.65-0.97)COMMITAcuteMI458524w0.91(0.86-0.97)10.5利于雙重抗血小板利于單一抗血小板+第十八頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六波立維安全性數(shù)據(jù)NEnglJMed.2001;345(7):494-502第十九頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六TheCUREInvestigators.LancetAugust2001MSabatine,etal.2005,Inpress.

波立維+

標(biāo)準(zhǔn)治療?

標(biāo)準(zhǔn)治療?

% %PCI至30天嚴(yán)重出血

1.6 1.4 NS危及生命的出血 0.7 0.7其它嚴(yán)重出血 0.9 0.7輕微出血

1.0 0.7 NSPCI至隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)嚴(yán)重出血

2.7 2.5 NS危及生命的出血

1.2 1.3其它嚴(yán)重出血

1.5 1.1輕微

3.5 2.1 0.03

p

值

PCI-

預(yù)先治療，人數(shù)(%)

氯吡格雷 安慰劑 安全性終點(diǎn) (n=923) (n=918) p值TIMI嚴(yán)重或輕微出血 18(2.0) 17(1.9) NS-TIMI嚴(yán)重出血 5(0.5) 10(1.1) NS-TIMI輕微出血 13(1.4) 7(0.8) NSPCI-?包括阿司匹林；NS=無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異安全性：

波立維+

ASA不增加PCI患者嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)第二十頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六Prasugrel（普拉格雷）噻吩吡啶類(lèi)，類(lèi)似氯吡格雷和抵克力得作用強(qiáng)：前體藥，其代謝產(chǎn)物R-99224/R-138727抑制ADP受體（P2Y12）活性，從而抑制血小板的聚集。動(dòng)物試驗(yàn)中，抑制血小板聚集的作用分別是氯吡格雷的10倍和和抵克力得的100倍起效快：給予60mg的負(fù)荷劑量，約90%的患者可在1h內(nèi)至少抑制血小板聚集率達(dá)50%.給予10mg/d3~5天可達(dá)到抑制70%的穩(wěn)態(tài)半衰期短：不可逆地終身抑制血小板ADP受體，血漿消除半衰期約7h(2-15hs，氯吡格雷為8hs).目前不清楚普拉格雷的代謝是否受CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,orCYP3A5等的個(gè)體差異的影響,歐洲心臟病學(xué)會(huì)2005MarcoCattaneo,DrugNewsPerspect2006;19(5):253-9第二十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六TRITON–TIMI38研究設(shè)計(jì)ACS(STEMI或

UA/NSTEMI)和計(jì)劃實(shí)施的PCI雙盲阿司匹林N=13,608PRASUGREL負(fù)荷劑量60mg10mg/d維持1年氯吡格雷負(fù)荷劑量300mg75mg/d維持1年中位治療時(shí)間12個(gè)月一級(jí)終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死、卒中二級(jí)終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死、卒中、再缺血

心血管死亡、心肌梗死、UTVRTIMI:心肌梗死溶栓；ACS：急性冠脈綜合征；STEMI:ST段抬高型心肌梗死；UA:不穩(wěn)定心絞痛；PCI：經(jīng)皮冠脈介入；UTVR:緊急靶血管重建第二十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六

PatientswitheventsFromKaplan-MeieranalysisEffient(%)Clopidogrel(%)RelativeRiskReduction(%)a

(95%CI)p-valueUA/NSTEMIN=5044N=5030

CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.311.218.0(7.3,27.4)0.002

CVdeath(-30.9,26.8)0.885

NonfatalMI(12.7,33.7)<0.001

NonfatalStroke(-51.3,36.7)0.922STEMIN=1769N=1765

CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.812.220.7(3.2,35.1)0.019

CVdeath2.43.326.2(-9.4,50.3)0.129

NonfatalMI6.78.825.4(5.2,41.2)0.016

NonfatalStroke1.21.1-9.7(-104.0,41.0)0.77aRRR=(1-HazardRatio)x100%.Valueswithanegativerelativeriskreductionindicatearelativeriskincrease.

總死亡率兩組間無(wú)差異(p=0.31)普拉格雷有效性：顯著降低主要終點(diǎn)事件

但對(duì)腦血管疾病(卒中/TIA)患者顯著有害

對(duì)>75歲、<60kg的患者，無(wú)凈獲益第二十三頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六TIMI嚴(yán)重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血顱內(nèi)出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷0％普拉格雷2.3%(p=0.02)普拉格雷安全性：顯著增加嚴(yán)重出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%WiviottSD,etal.NEJM2007BhattDL,etal.NEJM2007

氯吡格雷

普拉格雷

對(duì)有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著有害（HR=1.54,p=0.04),列為禁忌癥.

對(duì)年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無(wú)凈獲益。

盡管普拉格雷所增加的致命性出血風(fēng)險(xiǎn)很?。ù蠹s每1000中增加3例），但在以往對(duì)阿司匹林＋氯吡格雷雙抗治療的任何研究或薈萃分析中都未發(fā)現(xiàn)致命性出血增加。

與氯吡格雷相比較,普拉格雷每預(yù)防1例CV死亡，同時(shí)增加1例致命性出血事件第二十四頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六權(quán)衡STEMI抗栓療效與安全性：

高劑量氯吡格雷優(yōu)于普拉格雷療效分析：高劑量氯吡格雷與普拉格雷療效相當(dāng)安全性分析：高劑量氯吡格雷優(yōu)于普拉格雷CURRENTPCITRITONCV死亡、MI或卒中↓15%↓21%(+高劑量ASA）↓19%確診支架內(nèi)血栓↓42%↓51%（+高劑量ASA）↓58%TIMI大出血未增加↑32%CABG相關(guān)出血未增加↑4倍致死性出血未增加↑4倍RoxanaMehran.2010ACCpresented第二十五頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六————VictorSerebruany教授“我們應(yīng)當(dāng)記住，歷史上，氯吡格雷能夠取代噻氯匹定并不是因?yàn)槠淇寡“遄饔酶鼜?qiáng)，而是因?yàn)槠涔撬瓒拘愿?，安全性更好。”“TRITON亞組分析顯示：Prasugrel或者不用，或者應(yīng)用時(shí)就必須高度謹(jǐn)慎那些有卒中史、TIA、心臟手術(shù)、低體重、腎功不全以及老年的患者。然而要去評(píng)估某一患者對(duì)某一治療手段的特定風(fēng)險(xiǎn)，顯然是有效，卻很難做到的……”Serebruanyetal.Prasugrelclaimsandachievements,2009SchattauerGmbH,StuttgartFDA對(duì)普拉格雷出血危險(xiǎn)給出黑框警示

July10,2009下列患者禁用/慎用活動(dòng)性出血TIA/卒中病史>75歲計(jì)劃行CABG（手術(shù)前停藥7天）體重<60kg出血傾向TRITON38:

普拉格雷的價(jià)值與探討第二十六頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六2009年ACC指南對(duì)普拉格雷的推薦擬行PCI治療的患者推薦應(yīng)用普拉格雷負(fù)荷劑量治療，應(yīng)使用以下任一方案：。直接PCI患者應(yīng)盡快給予普拉格雷60mg（IB）未行溶栓治療的患者，一旦了解冠脈解剖學(xué)且擬行PCI者，應(yīng)于立即給予普拉格雷60mg(1A)，最遲不應(yīng)晚于PCI術(shù)后1小時(shí)（IB）。因ACS行PCI植入支架(BMS或DES)的患者應(yīng)予普拉格雷10mg/日至少12個(gè)月(IB)。如果出血所致死亡危險(xiǎn)超過(guò)抗血小板治療帶來(lái)的預(yù)期療效，應(yīng)考慮盡早停藥（IC）DES患者可能可持續(xù)使用普拉格雷>15個(gè)月（IIbC）擬PCI的STEMI患者，存在既往卒中和TIA病史者不推薦普拉格雷作為雙聯(lián)抗血小板治療的方案。（IIIC）2009年STEMI和PCI合并更新增加普拉格雷作為治療選擇，但鑒于高出血風(fēng)險(xiǎn)而對(duì)于其適應(yīng)證和禁忌證均給出明確推薦第二十七頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六Ticagrelor（替格瑞洛）口服、可逆性、ADP受體P2Y12的直接抑制劑體外試驗(yàn)顯示，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物AR—C126910是P2Y12的特異性抑制劑，即使?jié)舛瘸^(guò)3μmol／L以上時(shí)，對(duì)其它的P2受體也沒(méi)有顯著的親和力。替格瑞洛對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板凝集反應(yīng)有強(qiáng)效的抑制作用作用強(qiáng)：與氯吡格雷相比，起效更快，抑制血小板的作用更加強(qiáng)

可逆性：和氯吡格雷的作用方式不同。第二十八頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六替格瑞洛顯著降低ACS患者

心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)16%多中心、雙盲、隨機(jī)研究l,18624例ACS(withorwithoutST-segmentelevation)患者.

替格瑞洛（180-mg負(fù)荷劑量,90mgbid)and氯吡格雷（300-to600-mg負(fù)荷劑量,75mgqd.)

PLATO研究中替格瑞洛組平均用藥時(shí)間277天Daysafterrandomisation060120180240300360121110987654321013累積發(fā)生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelorMI:5.8%vs6.9%(p=0.005)CV死亡：

4.0%vs.5.1%,

(P=0.001)全因死亡：

4.5%

vs.5.9%(P<0.001).stroke：

1.5%vs.1.3%,（P=0.22)CV死亡、MI或卒中復(fù)合終點(diǎn)第二十九頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六大出血發(fā)生率無(wú)明顯差異(11.6%and11.2%;P=0.43)

有增加顱內(nèi)出血危險(xiǎn)的趨勢(shì)（P=0.06)，其中致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著增高10倍(P=0.02）Non-CABG出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(4.5%vs.3.8%,P=0.03)

其他不良反應(yīng)如呼吸困難（14.2%和9.2%）、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率顯著升高，血肌酐和尿酸水平顯著升高因不良反應(yīng)而致停藥率顯著增高（P<0.001）一天2次給藥降低治療依從性替格瑞洛：安全性終點(diǎn)第三十頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六Non-CABG出血需要關(guān)注第三十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六替格瑞洛價(jià)值與探討研究中平均用藥時(shí)間僅277天，缺乏長(zhǎng)期維持治療的證據(jù)Non-CABG出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高卒中獲益不優(yōu)于氯吡格雷，致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯升高，用于缺血性卒中患者是否獲益尚待斟酌；存在呼吸困難等顯著不良反應(yīng)，且因給藥次數(shù)較多降低治療依從性。對(duì)于快速逆轉(zhuǎn)的藥物來(lái)說(shuō)，直接停藥對(duì)再發(fā)MI和卒中可能具有潛在的影響；PLATO排除溶栓治療和口服抗凝治療的患者，這些ACS患者聯(lián)用替格瑞洛的療效/安全性尚不明。探討顯著降低全因死亡和急性MI，而不增加嚴(yán)重出血的發(fā)生率適用于CABG患者，PLATO研究中CABG術(shù)前24-48小時(shí)停用并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)降低復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)16%，如得到進(jìn)一步研究證實(shí)，為平衡其不良反應(yīng)所致風(fēng)險(xiǎn)留出了較多的空間價(jià)值第三十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，編輯于2023年，星期六2010年7月27日04:34However,subgroupanalysisfoundthatticagrelorapparentlyhadnobenefitforthestudy's1,814U.S.participants,andAmericanpatientstakingticagreloractuallyhada27%greaterriskofhavingaclinicaleventthanthosetakingclopidogrel(witha95%confidenceinterval,rangingfrom0.92to1.75).AstraZenecahassaidthatthedifferenceinefficacyisbecauseU.S.patientsweretakinghigherdosesofaspirin.Ticagrelor'slabelstatesthatitshouldbeadministeredwithlowdose(75to100mg)ofaspirin."Playofchance,"couldbeapossibleexplanation,theywrote,althoughthatmaybe"overstretching"consideringtheU.S.populationhada27%greaterriskforadverseeventsonticagrelor"whiletherestoftheworldshowsaclearbenefitfromit."Marciniaksaidthatwhileefficacyisabiggerissuethansafetyforticagrelor,therewereanumberofsafetyconcerns."Themostimportantsafetyissueforticagrelor"wasbleeding,wroteanotherFDAreviewer.Majorbleedsandlessseriousbleedsweresubstantiallyincreasedwithticagrelor.Some14.5%ofpatientsintheticagrelorgroupexperiencedbleedingcomparedto13.2%intheclopidogrelgroup(P=0.0083).However,life-threateningandfatalbleedswerenotsignificantlyincreasedintheticagrelorgroup.TheFDA'sclinicalsafetyreviewercommentedthatmostmajorbleedswereCABG-related.