乙肝徹底治愈CTL病毒分離技術(shù)怎么樣

西安華西肝病研究院始終走在新技術(shù)治肝的前列。醫(yī)院全程參與了“CTL病毒分離技術(shù)”的研發(fā)和臨床推廣，并在2013年成為該技術(shù)全國(guó)唯一指定臨床應(yīng)用和推廣機(jī)構(gòu)。自臨床應(yīng)用該技術(shù)2年以來(lái)，不斷堅(jiān)持對(duì)該療法的臨床推廣和創(chuàng)新應(yīng)用，醫(yī)院已完成CTL病毒分離技術(shù)治療實(shí)驗(yàn)室建設(shè)，并組建了以王軍梅為首的CTL病毒分離技術(shù)臨床專家組，并依據(jù)我國(guó)乙肝患者的特點(diǎn)推進(jìn)新技術(shù)成果的臨床轉(zhuǎn)化。當(dāng)前第1頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)而前沿治肝成果CTL病毒分離技術(shù)能夠深入肝臟細(xì)胞內(nèi)部，精準(zhǔn)的將患者肝臟核心內(nèi)的病毒分離出來(lái)，全方位無(wú)死角治療，不存在耐藥性和病毒轉(zhuǎn)化的產(chǎn)生，快速有效，清除肝炎病毒，打破傳統(tǒng)治療方式無(wú)法有效清除肝臟核心內(nèi)的病毒，從源頭解除肝炎病毒的生產(chǎn)復(fù)制，解決長(zhǎng)期用藥帶來(lái)的不良癥狀和副作用產(chǎn)生的痛苦，適應(yīng)人群更廣泛，療效更確切。當(dāng)前第2頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)CTL病毒分離技術(shù)在歷經(jīng)8年成功應(yīng)用于臨床，并取得了重大突破，先后成功幫助上萬(wàn)例大三陽(yáng)、小三陽(yáng)、丙肝等肝病患者走向新生，其臨床診治效果獲得眾多國(guó)內(nèi)外權(quán)威醫(yī)學(xué)專家的一致肯定。CTL病毒分離技術(shù)幫助眾多肝病患者走向新生。當(dāng)前第3頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問(wèn)世1992IFN被批準(zhǔn)CHB治療11998LVD2REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準(zhǔn)上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4當(dāng)前第4頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)慢乙肝防治指南不斷更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9KeeffeAlgorithm10APASL11KeeffeAlgorithm8KeeffeAlgorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1中國(guó)指南?2009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.

LiverInt2005;25:472–489;

8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357中國(guó)指南13當(dāng)前第5頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)各指南推薦內(nèi)容的差異和共同點(diǎn)

當(dāng)前第6頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)相似相異:地區(qū)、國(guó)家指南推薦的比較相同源于病因一致疾病自然史相同能夠獲得的治療手段相似預(yù)防、干預(yù)的臨床結(jié)局相似差異源于疾病人群特征不同治療、檢測(cè)手段受限經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡當(dāng)前第7頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)CHB臨床治療中的里程碑事件及最終治療目標(biāo)HBeAg(+)CHB開始治療PCR陰性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg轉(zhuǎn)陰維持PCR陰性HBsAg轉(zhuǎn)陰HBeAg(-)CHB開始治療ALT復(fù)常PCR陰性維持PCR陰性HBsAg轉(zhuǎn)陰肝臟炎癥和纖維化最終治療目標(biāo)預(yù)防-肝硬化-肝功能衰竭-HCC延長(zhǎng)生存期1.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEM,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962;當(dāng)前第8頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)CHB治療目標(biāo)：08-09年最新指南AASLDPRACTICEGUIDELINESHEPATOLOGY,September2009E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonline2009年最新AASLD共識(shí)聲明1

因此，慢性HBV感染的首要治療目標(biāo)是持久抑制HBV復(fù)制延緩疾病進(jìn)展….

最終長(zhǎng)期治療目標(biāo)是預(yù)防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延長(zhǎng)生存期2008年最新CHB治療規(guī)范2 CHB的治療目標(biāo)是清除或明顯抑制HBV復(fù)制，預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化...因此，治療的首要目的應(yīng)為降低并維持血清HBVDNA在盡可低的水平

(即，達(dá)到持久的HBVDNA抑制)2009年最新EASL實(shí)踐指南3

乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo)……當(dāng)前第9頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)核苷初治患者治療指征當(dāng)前第10頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)核苷初治HBeAg(+)患者:治療推薦當(dāng)前第11頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)核苷初治HBeAg(-)患者:治療推薦當(dāng)前第12頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)大多數(shù)HBeAg(+)患者經(jīng)過(guò)短期治療后

無(wú)法達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換*對(duì)照組HBeAg(+)患者1年數(shù)據(jù)，除非另行說(shuō)明只有少數(shù)患者治療可達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)陰和血清學(xué)轉(zhuǎn)換KeefeE..ClinGastroandHep2008.doi:10.1016/j.cg當(dāng)前第13頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)強(qiáng)效且高基因屏障核苷類似物時(shí)代的

慢乙肝治療策略當(dāng)前第14頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)慢乙肝治療的首要目標(biāo):

持久HBV抑制2-4強(qiáng)效

長(zhǎng)期抑制病毒高基因屏障避免耐藥“雙重保護(hù)”的概念1JacobsonI.JHepatology2008;48:pp687LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp266KeeffeE.B,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonline當(dāng)前第15頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)在初治患者中使用正確的藥物開始抗病毒治療

1.JFungetal.

JournalofGastroenterologyandHepatology23(2008)1182–11922.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp7初治患者中，抗病毒藥物的最佳選擇應(yīng)該是抗病毒效力強(qiáng)且基因屏障高、可降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)的藥物1恩替卡韋和替諾福韋是強(qiáng)效HBV抑制劑，且耐藥屏障高。因此，可作為可靠的一線單藥治療藥物2當(dāng)前第16頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)小結(jié)慢乙肝的最終治療目標(biāo)是預(yù)防或延緩肝病進(jìn)展1-3指南推薦強(qiáng)效低耐藥的藥物作為慢乙肝治療的首選多數(shù)患者可能需要長(zhǎng)期抗病毒治療1，特別是肝硬化患者E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlinepp15LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;pp278EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp4當(dāng)前第17頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)慢乙肝治療目標(biāo)慢乙肝是病原性疾?。璈BV在目前的治療條件下，HBV不能完全被清除或“治愈”慢乙肝治療的臨床目標(biāo)：

預(yù)防或逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥，減少由于嚴(yán)重肝病引起的死亡率當(dāng)前第18頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)臨床上達(dá)到治療目標(biāo)面臨的問(wèn)題和挑戰(zhàn)指南定義的治療終點(diǎn)明確，但治療療程不確定大部分患者難以在短期治療下達(dá)到治療目標(biāo)長(zhǎng)期治療中面臨的主要問(wèn)題－耐藥問(wèn)題

長(zhǎng)期不規(guī)范治療產(chǎn)生的臨床耐藥人群逐漸增多的多藥耐藥患者－難治人群當(dāng)前第19頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)一旦耐藥出現(xiàn)……耐藥的病毒可以”保存”在cccDNA中甚至持續(xù)到抗病毒藥物停藥這些cccDNA在正常的HBV復(fù)制過(guò)程中不斷的傳播機(jī)體肝臟肝細(xì)胞細(xì)胞核cccDNALocarniniS,MasonWS.JHepatol2006;44:422-431當(dāng)前第20頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)拉米夫定恩曲它濱替比夫定克拉夫定阿德福韋替諾福韋恩替卡韋

L-核苷無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物環(huán)戊烷/烯從藥物分子結(jié)構(gòu)看耐藥通路Locarninietal.JournalofHepatology44(2006)593-606當(dāng)前第21頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)由于HBV耐藥通路的存在

限制了后續(xù)藥物的選擇S.Locarninielat.JournalofHepatology2007,S1,V46,S192;Abstract505BrunelleMNelat.Hepatology2005;41:1391-1398阿德福韋、拉米夫定L180M+M204V+N236T多藥耐藥阿德福韋、拉米夫定rtA181T/V共享耐藥無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物(阿德福韋,替諾福韋)rtN236T236L-核苷

(拉米夫定、替比夫定)環(huán)戊烷/烯（恩替卡韋）rtM204V/I204引起耐藥突變位點(diǎn)途徑當(dāng)前第22頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)核苷類似物在核苷初治患者中

的累積耐藥發(fā)生率非頭對(duì)頭研究;不同的患者人群和試驗(yàn)設(shè)計(jì)EASLHBVGuidelines.JHepatol.2009;50:227-242.TennyDJ,etal.EASL2009.Abstract20.LAMADVETVLdTTDF年0244967703812345患者比例(%)80406020100031118290.21.21.2400171.261.20.5當(dāng)前第23頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)降低耐藥的策略挽救預(yù)測(cè)預(yù)防當(dāng)前第24頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)LokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.預(yù)防耐藥策略當(dāng)前第25頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)拉米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體恩替卡韋單藥治療HBeAg(+)初治患者(n=354)和拉米夫定失效患者(n=141)

48周的應(yīng)答情況*所有HBVDNA值通過(guò)RocheCOBASAmplicor?PCR檢測(cè)。未完成者=失效分析.初治患者恩替卡韋0.5mg

LVD耐藥患者恩替卡韋1.0mgHBVDNA自基線的平均改變(log10拷貝/ml)恩替卡韋4年基因型耐藥累計(jì)發(fā)生率ETV耐藥突變的患者比例*(%)TTChangelat.TheNewEnglandJournalofMedicineV354No.10:1001-1010MorrisShermanelat.Gastroenterology2006;130:2039-2049ColonnoRJ,etal.JHepatol.2007;46(suppl1):s294當(dāng)前第26頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)10.1核苷初治患者LVD耐藥患者10HBVDNA自基線的平均改變(log10拷貝/ml)ADV耐藥突變的患者比例*(%)阿德福韋單藥治療初治患者(n=38)和拉米夫定耐藥患者(n=57)

48周的應(yīng)答情況p=0.01-4.04-2.39拉米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體LeeY-Setal.Hepatology2006;43:1385-91020406080100核苷初治患者LVD耐藥患者18%10/570/38*N236T或A181T/V當(dāng)前第27頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)預(yù)測(cè)耐藥需要準(zhǔn)確的HBVDNA監(jiān)測(cè)和及時(shí)修正治療方案臨床實(shí)際：仍在采用晚期挽救治療預(yù)測(cè)耐藥的策略難以將耐藥降到最低預(yù)防耐藥策略當(dāng)前第28頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)Roadmap預(yù)測(cè)的概念KeeffeEB,etal.

ClinicalGastroenterolHepatol2007;5:890–897.12周檢測(cè):原發(fā)應(yīng)答判斷病毒學(xué)應(yīng)答早期治療失敗依從性良好依從性不好24周檢測(cè):早期應(yīng)答PCR檢測(cè)陰性完全病毒學(xué)應(yīng)答介于≥300和<104copies/ml部分病毒學(xué)應(yīng)答≥104copies/ml病毒學(xué)應(yīng)答不好開始治療加用第二種藥物繼續(xù)原方案治療每6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次初始選擇低耐藥基因屏障藥物：加用不同變異位點(diǎn)的藥物初始選擇高耐藥基因屏障藥物：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，持續(xù)超過(guò)48周初始選擇抗病毒療效弱藥物：每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，持續(xù)至48周48周時(shí)完全應(yīng)答，繼續(xù)治療48周時(shí)不完全應(yīng)答，加用療效更強(qiáng)并且不交叉耐藥的藥物當(dāng)前第29頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)1log10病毒學(xué)突破耐藥發(fā)生的動(dòng)態(tài)表現(xiàn)

基因型耐藥發(fā)生于病毒學(xué)突破之前最低點(diǎn)時(shí)間抗病毒藥物HBVDNA(log10IU/mL)ALT(IU/L)檢測(cè)到基因型耐藥LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.465321xULN生化學(xué)突破當(dāng)前第30頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)目前耐藥監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀HBVDNA檢測(cè)下限不是指南所用的300拷貝/ml,而是500或1000拷貝/mlHBVDNA檢測(cè)范圍不廣，3log10到7log10

拷貝/mlHBVDNA檢測(cè)敏感度不高，一般有1對(duì)數(shù)值的偏差尚未廣泛使用國(guó)際單位耐藥變異位點(diǎn)的監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用很少預(yù)測(cè)策略的局限當(dāng)前第31頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)預(yù)防耐藥策略最大限度抑制病毒復(fù)制提高耐藥基因屏障防止耐藥病毒“逃逸”避免序貫治療避免中斷治療選擇需要多個(gè)位點(diǎn)置換才耐藥的藥物使用最強(qiáng)抗病毒療效的藥物L(fēng)ocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9(5):679–693.提高藥動(dòng)學(xué)屏障提高藥物的暴露劑量提高病人的依從性當(dāng)前第32頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)耐藥基因屏障--

核苷類藥物發(fā)生耐藥所需置換位點(diǎn)數(shù)目注:LdT說(shuō)明書報(bào)告細(xì)胞培養(yǎng)中L180M/M204V二個(gè)位點(diǎn)置換和A181V位點(diǎn)置換分別顯示≥1000-和

3-到5-倍敏感度的下降LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9(5):679–693.當(dāng)前第33頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)耐藥管理－預(yù)防策略強(qiáng)效的

病毒抑制避免耐藥

+預(yù)防病情進(jìn)展

降低病毒載量至

不可測(cè)水平維持對(duì)病毒復(fù)制的

抑制雙重保護(hù)長(zhǎng)期持久的

病毒抑制CHB最終治療目標(biāo)1–31.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterologyHepatol2008;6:268–274.當(dāng)前第34頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)小結(jié)挽救策略-臨床應(yīng)用最多，但后續(xù)治療效果不佳，費(fèi)用增加預(yù)測(cè)策略-可減少部分耐藥，但無(wú)法從根本上避免耐藥。且受檢測(cè)技術(shù)準(zhǔn)確性的局限，影響后續(xù)治療方案預(yù)防策略-各指南推薦的最佳方案，初始選擇強(qiáng)效高耐藥屏障的藥物，防微杜漸當(dāng)前第35頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)總結(jié)2009最新指南均推薦強(qiáng)效高耐藥屏障藥物作為慢乙肝治療首選在核苷患者中開始抗病毒治療是保證持久抑制病毒復(fù)制的最佳治療策略，并帶來(lái)組織學(xué)的改善最佳耐藥管理策略是選用強(qiáng)效且高基因屏障的抗病毒藥物3E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlinepp15LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;pp278EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp4當(dāng)前第36頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)HBV攜帶者的肝病病程進(jìn)展死亡2-6%HBeAg(+)慢乙肝8-10%forHBeAg(-)慢乙肝20-50%慢性HBV感染慢乙肝代償性肝硬化失代償性肝硬化肝細(xì)胞肝癌非活動(dòng)性<1.0%2-3%7-8%20-50%<0.2%3-5%60-70%30-40%ModifiedfromFattovichetal,Gastroenterology2004;127(5Suppl1):S35當(dāng)前第37頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)生存率%13245020406010080

慢性活動(dòng)性肝炎伴肝硬化失代償肝硬化214%55%年數(shù)01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5肝硬化的結(jié)局

(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)當(dāng)前第38頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)研究:慢性乙肝肝硬化發(fā)生

與血清HBVDNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率(%受試者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)當(dāng)前第39頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)影響肝硬化惡化的因素HBVDNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、ALT反復(fù)增高門靜脈高壓：血小板、脾腫大RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66當(dāng)前第40頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)

(無(wú)HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時(shí)間（年）低HBVDNA(+)1.6x103–<105copies/mLRR=1.5(0.2–12.1)HBVDNA(-)<1.6x103c/mL高HBVDNA(+)≥105copies/mLRR=15.2*(2.1–109.8)ChenG,etal.J.ofAmericanGastroenterology2006;101:1797-1803*p

trend<0.001當(dāng)前第41頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)乙肝失代償肝硬化的治療是否還有必要治療？是否還有必要抗病毒？應(yīng)選擇何種抗病毒藥物？當(dāng)前第42頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制是乙肝治療的重要目標(biāo)2005年中國(guó)慢乙肝防治指南1慢性乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間2007年AASLD指南2乙肝治療的目標(biāo)是防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生….實(shí)踐中，達(dá)到這些目標(biāo)需長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制2009年EASL指南3

慢乙肝的治療目標(biāo)是預(yù)防肝病進(jìn)展到肝硬化、失代償肝硬化、終末期肝病、HCC和死亡，從而改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。若能夠持久抑制HBV復(fù)制，則可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo)……1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-1594當(dāng)前第43頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)代償期肝硬化:

核苷類藥物長(zhǎng)期治療，干擾素慎用；失代償期肝硬化：核苷類藥物，不可輕易停藥，干擾素禁用；肝硬化抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357當(dāng)前第44頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)CHB失代償性肝硬化的管理當(dāng)前第45頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)199619981998/121999/9200020012003在中國(guó)批準(zhǔn)長(zhǎng)期生產(chǎn)IV期臨床研究結(jié)果發(fā)表IV期臨床研究開始賀普丁在中國(guó)上市在中國(guó)被批準(zhǔn)為治療慢乙肝一類新藥FDA批準(zhǔn)注冊(cè)上市II/III期臨床試驗(yàn)開始2004NUCB4006研究證實(shí)賀普丁能降低肝硬化及肝癌發(fā)生率2009上市十年，已有超過(guò)二百萬(wàn)的患者從賀普丁的治療中獲益1990I期臨床試驗(yàn)開始8項(xiàng)I期臨床，210位患者32項(xiàng)臨床，4288位患者2200例中國(guó)患者賀普丁

開創(chuàng)了核苷類似物治療慢性乙肝的新紀(jì)元當(dāng)前第46頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)血清轉(zhuǎn)換中止治療后隨訪復(fù)發(fā)臨床終點(diǎn)終止中止治療后隨訪6個(gè)月分析主要終點(diǎn)數(shù)據(jù);研究對(duì)象平均

29歲(±9.5,SD);研究中位時(shí)間

32(0-42)個(gè)月雙盲治療拉米夫定一年開放試驗(yàn)隨訪6個(gè)月脫落n:651NUCB4006研究設(shè)計(jì)Liawetal,NEJM2004當(dāng)前第47頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)賀普丁顯著延緩疾病進(jìn)展3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進(jìn)展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進(jìn)展*的風(fēng)險(xiǎn)概率降低了55％(HazardRatio為0.45)LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展的定義為首次出現(xiàn)下列任何一種情況：Child-Pugh評(píng)分增加≥2分，證實(shí)伴有敗血癥的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡。當(dāng)前第48頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)賀普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病進(jìn)展(p=0.001)賀普丁降低了HCC的發(fā)生率(p=0.047)HBeAg(+)與

HBeAg(-)患者均受益賀普丁治療（>3年）的安全性與耐受性良好治療愈早獲益愈多，在失代償前開始治療(CPscore6)NUCB4006研究結(jié)論當(dāng)前第49頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)拉米夫定和阿德福韋長(zhǎng)期治療

導(dǎo)致基因型耐藥增加阿德福韋1,3(N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year1Year2Year3Year4出現(xiàn)耐藥患者比例%28%Year5*Year5datanotavailablefromthisstudyLaietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492當(dāng)前第50頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)博路定治療核苷初治患者達(dá)到<300拷貝/mL博路定治療2-3年:

核苷初治患者達(dá)到HBVDNA不可測(cè)CumulativeevaluationofETV-treatedpatientsw/PCRmeasurementsontreatment

%Patientsw/HBVDNA<300Copies/mL1020304050706080901000050100150Treatment(Weeks)N=319N=345Na?veHBeAgnegNa?veHBeAgpos>90%2年91%3年94%當(dāng)前第51頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)

拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.Hepatology2005;42:754A.Colonnoetal.Hepatology2005;42:573A–574A.當(dāng)前第52頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)核苷初治患者1年(n=679)2年(n=310)3年(n=152)因耐藥引起的反彈<1%LVDr耐藥置換是發(fā)生

ETVr

病毒學(xué)反彈的必要條件ETVr主要置換在RT位點(diǎn)T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有LVDr置換的病毒中ETVr主要置換可以被LVD治療選擇出來(lái)，并證實(shí)基線時(shí)LVD失效患者中有6%出現(xiàn)博路定:目前治療初治患者

耐藥發(fā)生最低的核苷類藥物當(dāng)前第53頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)博路定III期臨床研究肝硬化患者*亞組分析ChangTT，APASL2006*肝硬化定義為基線Knodell纖維化評(píng)分=4基線(肝活檢)48周(肝活檢)LVD100mg(N=9)ETV1.0mg(N=14)LVD100mg(N=28)ETV0.5mg(N=19)ETV0.5mg(N=25)LVD100mg(N=27)當(dāng)前第54頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)博路定治療肝硬化患者48周HBVDNA<300拷貝/毫升的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006當(dāng)前第55頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)博路定治療肝硬化患者48周獲得組織學(xué)改善的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006當(dāng)前第56頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)博路定治療肝硬化患者48周ALT復(fù)常的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006當(dāng)前第57頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)聯(lián)合抗病毒治療肝硬化策略演變第一階段：?jiǎn)嗡幹委?耐藥后換藥第二階段：?jiǎn)嗡幹委?耐藥后聯(lián)合第三階段：優(yōu)化治療或者初始聯(lián)合治療當(dāng)前第58頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)耐藥后的挽救聯(lián)合治療HBVDNA(logcp/ml)ADV10mg/dailyMonthsALTlevels 150 40 25 27 25 22 23 25 20 26LLQLAM100mg/dailyLamperticoPetal.Hepatology2005;42:1414–9;andGastroenterology2007;133:1445–51.當(dāng)前第59頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒學(xué)應(yīng)答率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學(xué)應(yīng)答率）020406080100LAM±ADVforLAM-Rcli(2001–2003)LAM±ADVforLAM-Rvbk(2003–2005)35%LAMmono(1996–2001)ResponderstoLAM+ADVResponderstoLAMmono100%%patientswithHBVDNA

<3.3logcp/mlTreatmentfailure83%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.N=124當(dāng)前第60頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)MonthsPatientswithdecompensation(%)Patientsstillatrisk124123121119115112109989178654731 No. FUP Decomp.LAMresponders 43 56 0LAM-Rcli+ADV 42 66 8(19%)LAM-Rvbk+ADV 39 63 08%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者6年累計(jì)失代償發(fā)生率）當(dāng)前第61頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)MonthsPatientsdevelopingHCC(%)Patientsstillatrisk124117112108104103103948374614530

No. FUP HCCLAMresponders 43 56 11(26%)LAM-Rcli+ADV 42 66 14(33%)LAM-Rvbk+ADV 39 63 6(15%)31%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.聯(lián)合治療節(jié)點(diǎn)前移可降低乙肝肝硬化患者HCC

（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者6年累計(jì)失代償發(fā)生率）當(dāng)前第62頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)初始聯(lián)合治療:提高代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288當(dāng)前第63頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，比較了LAM+ADV初始聯(lián)合與各單藥治療288例肝硬化患者隨訪4年結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組（n=96）的病毒學(xué)突破發(fā)生率僅有6％病毒學(xué)突破發(fā)生率：對(duì)抗病毒治療依從，且達(dá)到最初應(yīng)答的患者維持治療，但經(jīng)2次間隔1個(gè)月檢測(cè)，血清HBVDNA由最低點(diǎn)上升1log10IU/ml初始聯(lián)合治療:降低代償性肝硬化患者

病毒學(xué)突破發(fā)生率當(dāng)前第64頁(yè)\共有74頁(yè)\編于星期三\20點(diǎn)初始聯(lián)合治療失代償肝硬化：

抑制病毒復(fù)制作用更強(qiáng)*聯(lián)合治療組與LAM組比，P<0.05；與ADV組比，P<0.0l**p均>0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍麗亞,實(shí)用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379***當(dāng)前第65頁(yè)\共有