乳腺癌術(shù)后輔助治療

乳腺癌術(shù)后輔助治療進展當前第1頁\共有80頁\編于星期四\15點術(shù)后輔助化療術(shù)后如何選擇化療方案術(shù)后放療術(shù)后內(nèi)分泌治療當前第2頁\共有80頁\編于星期四\15點

全世界乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢

2000年約100萬

2005年約110萬

2010年約140萬當前第3頁\共有80頁\編于星期四\15點中國抗癌協(xié)會最新數(shù)據(jù)顯示我國每年乳腺癌發(fā)病人約20萬中國主要城市10年來乳腺癌發(fā)病率增長了37%上海、北京、天津等大城市成為女性第1大癌癥，25～37人/10萬當前第4頁\共有80頁\編于星期四\15點

呈低齡化、城市化特點，我國女性發(fā)病高峰40～49歲，較西方女性提前10～15年，白領女性高于普通女性。當前第5頁\共有80頁\編于星期四\15點我國大約30~40％的患者屬于偏晚的III、IV期，而在美國，大約只有15％。當前第6頁\共有80頁\編于星期四\15點降低乳腺癌患者死亡率早發(fā)早診早治乳腺癌綜合治療當前第7頁\共有80頁\編于星期四\15點乳腺癌輔助檢查體格檢查胸部影像學、腹部B超乳腺鉬靶片、B超MRI、ECT乳腺腫物活檢、溢液細胞學ER/PR、HER-2、Ki67等當前第8頁\共有80頁\編于星期四\15點HER-2狀態(tài)預示腫瘤對治療反映蒽環(huán)類：相對敏感紫杉類：相對敏感內(nèi)分泌治療：HER-2陽性相對耐藥CMF方案：HER-2陽性相對耐藥當前第9頁\共有80頁\編于星期四\15點乳腺癌以手術(shù)為主綜合治療，不斷的從擴大根治，改良，保乳，重建，前哨等等這樣一個演變。當前第10頁\共有80頁\編于星期四\15點

術(shù)后輔助化療可降低8%～28%年死亡率

當前第11頁\共有80頁\編于星期四\15點哪些病人術(shù)后需要輔助化療？當前第12頁\共有80頁\編于星期四\15點NCCN指南腋下淋巴結(jié)陽性乳腺腫塊直徑大于1.0cmLN(-):直徑≦0.5cm不需化療LN(-):直徑0.6～1cm如有血管或淋巴管浸潤、增殖活性高或分化差、ER/PR、HER-2、Ki67等當前第13頁\共有80頁\編于星期四\15點2011年StGallen共識根據(jù)基因分析或者免疫組化結(jié)果乳腺癌分為5個亞型，分子分型為腫瘤預后以及個體化治療提供了依據(jù)。當前第14頁\共有80頁\編于星期四\15點乳腺癌亞型Luminal

（管腔或激素受體陽性）ALuminal（管腔或激素受體陽性）BHER-2過表達型Basal-like(基底樣)型正常乳腺樣型(Normalbreast-like)當前第15頁\共有80頁\編于星期四\15點Luminal

AER和(或)PR陽性HER2陰性Ki-67低表達(小于14%)單純內(nèi)分泌治療一般不需要化療，但要結(jié)合臨床淋巴結(jié)狀況及其他危險因素綜合而定內(nèi)分泌治療敏感，化療不敏感，不需要靶向治療，預后好當前第16頁\共有80頁\編于星期四\15點LuminalBHER-2（陰性）ER和（或）PR陽性Ki-67高表達≥14%內(nèi)分泌治療±細胞毒性治療預后較好HER-2（陽性)ER和（或）PR陽性HER-2過表達或增殖Ki-67任何水平細胞毒性治療+抗HER-2治療+內(nèi)分泌治療預后較好當前第17頁\共有80頁\編于星期四\15點HER-2過表達型ER和PR缺失HER-2過表達或增殖細胞毒性治療+抗HER-2治療對非常低危（如pT1a和淋巴結(jié)陰性）患者可能考慮不加用全身輔助治療預后較差當前第18頁\共有80頁\編于星期四\15點正常乳腺樣型無標志物，基因表達與正常乳腺組織表達同ER（-）、HER-2（-）及CK5/6、CK14、CK17、EGFR（-）化療，預后較好當前第19頁\共有80頁\編于星期四\15點Basal-like(基底樣)型三陰性（導管）ER和PR缺失HER-2陰性細胞毒性治療預后差“三陰性”和“基底樣”患者有近80%重合，但前者還包含一些特殊組織學類型如低危（典型）髓樣癌及腺樣囊性癌當前第20頁\共有80頁\編于星期四\15點當前第21頁\共有80頁\編于星期四\15點

70歲以上患者輔助化療療效尚未確定當前第22頁\共有80頁\編于星期四\15點不同年齡乳腺癌術(shù)后輔助化療療效

年減少率年齡（歲）復發(fā)（％）死亡（％）<4037±727±840-4934±527±550-5922±414±460-6918±48±4≥70資料不足資料不足P值.00003.00007當前第23頁\共有80頁\編于星期四\15點術(shù)后輔助化療√術(shù)后如何選擇化療方案術(shù)后內(nèi)分泌治療術(shù)后放療晚期乳腺癌化療化療注意事項當前第24頁\共有80頁\編于星期四\15點乳腺癌輔助化療進展1960’s1970’s1980’s1990’s20002002～手術(shù)CMF1蒽環(huán)類藥物AC2,CAF3,FEC4Dose5,6CEF1207,15FEC1008EC9Meta-analysis12紫杉類藥物10,11,13DI14

Sequene生物治療

1Bonadonna19762B-15,B-23,1990,20003SECSG19944Coombes1996

5Bonadonna19956Wood19947MA-0519988FASG2001

9Belgium200110CALGB200011B-28200012EBCTCG1998,200013TACvsFAC14CALGB974115MA.0510years!當前第25頁\共有80頁\編于星期四\15點CMF方案是首個有效的輔助化療方案蒽環(huán)類仍然是乳腺癌化療不可替代的基石當前第26頁\共有80頁\編于星期四\15點含蒽環(huán)類藥物的方案常用的有CAF和CEF方案，或AC和CE方案，目前并無嚴格比較兩種方案哪個更好。當前第27頁\共有80頁\編于星期四\15點含紫杉醇的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是受體陰性患者的療效。含多西他賽的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是1～3個淋巴結(jié)陽性患者的療效。當前第28頁\共有80頁\編于星期四\15點ECOG1199研究比較了AC方案分別序貫紫杉醇3周療和多西他賽3周療的療效，發(fā)現(xiàn)含紫杉醇和多西他賽方案的5年DFS和OS無差別，其中以紫杉醇周療方案的DFS和OS為最優(yōu)。當前第29頁\共有80頁\編于星期四\15點紫杉醇和多西他賽用于輔助治療的療效已在大量臨床研究中得到驗證，但目前對兩者療效直接進行比較的研究不多。目前仍無更確切的證據(jù)證實哪種紫杉類藥物療效更佳。當前第30頁\共有80頁\編于星期四\15點蒽環(huán)類后序貫應用紫杉醇和多西紫杉醇的治療效果差別并不大，但多西紫杉醇三周方案和紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案療效更好。所以蒽環(huán)類后序貫應用紫杉醇三周方案已不再是標準推薦方案。當前第31頁\共有80頁\編于星期四\15點NSABPB30研究中，AC→D（AC序貫多西他賽）序貫方案的DFS和OS顯著優(yōu)于聯(lián)合方案AD（多柔比星+多西他賽）或DAC（多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺）。BCIRG005研究中雖然AC→D方案的DFS和OS與TAC相當，但血液學毒性顯著低于后者。當前第32頁\共有80頁\編于星期四\15點輔助治療中蒽環(huán)類和紫杉類序貫應用，比同時用效果可能更好（A-T>AT），所以AT聯(lián)合并不是輔助治療的推薦方案。當前第33頁\共有80頁\編于星期四\15點吉西他濱、卡培他濱單藥在晚期乳腺癌中顯示出良好的活性以及與紫杉類聯(lián)合存在一定協(xié)同作用。目前吉西他濱和卡培他濱在輔助治療中的地位尚無確實證據(jù)。當前第34頁\共有80頁\編于星期四\15點標準化療方案包括標準的藥物、劑量、治療間隙和治療療程。當前第35頁\共有80頁\編于星期四\15點術(shù)后輔助化療√術(shù)后如何選擇化療方案√術(shù)后放療術(shù)后內(nèi)分泌治療當前第36頁\共有80頁\編于星期四\15點可降低局部和區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)率根治術(shù)或改良根治術(shù)后未放療局部和區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)率20~40%，多發(fā)生在術(shù)后2~3年。根治術(shù)或改良根治術(shù)后放療局部和區(qū)域淋巴結(jié)復發(fā)率降至6.7%，從而提高總生存率5%。當前第37頁\共有80頁\編于星期四\15點保乳術(shù)后放療指征

保乳手術(shù)后均要放療（浸潤性癌、原位癌早期浸潤和原位癌）。但≥70歲（T1Ｎ0M0）且ER+，可考慮術(shù)后單純內(nèi)分泌治療。保乳術(shù)歐美等發(fā)達國家占50~60%，我國10~25%，早期乳腺癌標準治療：保乳+放療±化療。當前第38頁\共有80頁\編于星期四\15點保乳手術(shù)后同側(cè)乳腺復發(fā)摸式：90%瘤床復發(fā)，10%乳腺其他部位。保乳手術(shù)時瘤床放置銀夾是放療定位最簡單最可靠方法。當前第39頁\共有80頁\編于星期四\15點根治術(shù)或改良根治術(shù)后（1）T3/T4

（2）術(shù)后邊緣殘留（3）淋巴管或血管內(nèi)癌栓形成（4）>2病灶不在同一象限

（5）腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個或>20%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1-3但淋巴結(jié)檢測不徹底當前第40頁\共有80頁\編于星期四\15點放療部位為胸壁和鎖骨上野（內(nèi)乳、腋窩根據(jù)具體情況定）術(shù)后常規(guī)放療標準方案為50Gy/25f(保乳原發(fā)灶追加10-20Gy)當前第41頁\共有80頁\編于星期四\15點三維適行放療（３Ｄ－ＣＲＴ）調(diào)強放療（ＩＭＲＴ）當前第42頁\共有80頁\編于星期四\15點調(diào)強放療作為一種精確放療使高劑量區(qū)的劑量分布形狀在三維水平與靶區(qū)實際形狀一致，且靶區(qū)內(nèi)劑量強度可調(diào)，從而在達到相同靶區(qū)劑量的情況下減少正常組織照射劑量，降低正常組織損傷。當前第43頁\共有80頁\編于星期四\15點調(diào)強放療優(yōu)點劑量均勻，減少皮膚和腺體纖維化。減少患測心肺及對側(cè)乳腺照射，（左側(cè)心臟左前部分及冠狀動脈和心包，右側(cè)肝）。當前第44頁\共有80頁\編于星期四\15點降低即刻乳房再造術(shù)后放療乳腺放療反應，獲得更好的美容效果。急性放射性皮炎、濕性脫屑、疼痛較少，改善生活質(zhì)量。當前第45頁\共有80頁\編于星期四\15點全乳腺大分割放射治療：42.5GY/16f，要求年齡>50歲，分期pT1-T2N0，無接受輔助化療。加速部分乳腺照射（1～2周），要求年齡>60歲，ER(-)，LN(-)，脈管(-)，病理切緣陰性>2mm，無多中心病灶。當前第46頁\共有80頁\編于星期四\15點術(shù)后輔助化療√術(shù)后如何選擇化療方案√術(shù)后放療√術(shù)后內(nèi)分泌治療當前第47頁\共有80頁\編于星期四\15點術(shù)后內(nèi)分泌治療指征ER或PR陽性，大多數(shù)要給予內(nèi)分泌治療以下情況可以不予任何治療：腫塊直徑≤1.0CM，分化好，淋巴結(jié)無微轉(zhuǎn)移當前第48頁\共有80頁\編于星期四\15點受體狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效受體狀態(tài)有效率(％)ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受體狀態(tài)不明20～35當前第49頁\共有80頁\編于星期四\15點乳腺癌內(nèi)分泌治療歷史1896年Beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉(zhuǎn)移1939年Urich用雄激素治療乳腺癌1940年Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年Huggins用腎上腺切除治療晚期乳腺癌1966年Jensen發(fā)現(xiàn)ER1977年FDA批準TAM上市1981年AG用于治療乳腺癌1984年甲地孕酮用于治療乳腺癌1990年雷諾得用于治療晚期乳腺癌1992年蘭他隆上市1995年瑞寧得上市1998年弗隆上市1999年依西美坦2000年氟維司群當前第50頁\共有80頁\編于星期四\15點內(nèi)分泌治療常用藥物雌激素：乙烯雌酚孕激素：甲地孕酮、甲孕酮雄激素類：丙酸睪丸酮

抗雌激素：他莫昔芬、托瑞米芬（法樂通）、曲洛昔芬、Raloxifene芳香化酶抑制劑：氨魯米特、蘭他隆、瑞寧得、依西美坦、來曲唑、Atamestane、Vorozole（伏氯唑）黃體生成素釋放激素類似物：戈舍瑞林、瑞林、曲普瑞林

當前第51頁\共有80頁\編于星期四\15點他莫昔芬治療引起的陰道出血、陰道分泌物增多、子宮內(nèi)膜癌、脂肪、肝靜脈血栓及腦血管疾病的發(fā)生率較高。AIs治療引起的肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀（包括關(guān)節(jié)炎、骨丟失及骨折）、潮熱、陰道干燥發(fā)生率顯著升高。當前第52頁\共有80頁\編于星期四\15點絕經(jīng)期前ER或PR陽性的患者如何選擇？他莫昔芬諾雷得+他莫昔芬諾雷得+瑞寧得諾雷得+來曲唑雙側(cè)卵巢切除±？當前第53頁\共有80頁\編于星期四\15點絕經(jīng)期后ER或PR陽性的患者可以選擇三苯氧胺依西美坦來曲唑瑞寧得？？？當前第54頁\共有80頁\編于星期四\15點2014年美國臨床腫瘤學會(ASCO)絕經(jīng)前受體陽性早期乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療首選他莫昔芬。卵巢去勢推薦用于有高危復發(fā)風險，且化療后未導致閉經(jīng)的患者，或不愿意接受輔助化療的中危復發(fā)風險患者，可單用或與他莫昔芬(TAM)聯(lián)合應用。當前第55頁\共有80頁\編于星期四\15點TEXT和SOFT試驗是Ⅲ期隨機試驗，比較依西美坦(E)+卵巢功能抑制(OFS)和TAM(T)+OFS輔助治療絕經(jīng)前ER陽性早期乳腺癌療效。當前第56頁\共有80頁\編于星期四\15點兩個試驗共入組5738例絕經(jīng)前期ER陽性的早期乳腺癌患者，其中TEXT研究2672例，SOFT研究3066例。當前第57頁\共有80頁\編于星期四\15點TEXT將術(shù)后12周內(nèi)的患者隨機分配到依西美坦+卵巢功能抑制組或TAM+卵巢功能抑制組，治療5年（可以同時聯(lián)合化療）。當前第58頁\共有80頁\編于星期四\15點SOFT試驗將術(shù)后12周內(nèi)（如果不打算化療）或完成（新）輔助化療8個月內(nèi)的患者隨機分配到依西美坦+卵巢功能抑制組、TAM+卵巢功能抑制組或TAM單藥治療組，同樣也冶療5年。當前第59頁\共有80頁\編于星期四\15點主要研究終點是無病生存率(DFS)。因為事件發(fā)生率低，于2011年對TEXT和SOFT試驗進行聯(lián)合分析。截止到2013年，中位隨訪5.7年。當前第60頁\共有80頁\編于星期四\15點結(jié)論依西美坦+卵巢功能抑制組患者5年DFS為91.1%,TAM+卵巢功能抑制組患者5年DFS為87.3%。兩組次要終點—無乳腺癌復發(fā)時間(BCFI)和無遠處復發(fā)時間(DRFI)依西美坦+卵巢抑制組均優(yōu)于對照組。兩組總生存期(OS)結(jié)果相似。兩組3～4級不良事件的發(fā)生率相同，并且與以往報道的芳香化酶抑制劑（AI）類藥物相似。當前第61頁\共有80頁\編于星期四\15點絕經(jīng)期前ER或PR陽性的患者如何選擇？他莫昔芬諾雷得+他莫昔芬諾雷得+瑞寧得諾雷得+來曲唑雙側(cè)卵巢切除±？依西美坦+卵巢功能抑制當前第62頁\共有80頁\編于星期四\15點2012年7月，F(xiàn)DA批準Afinitor(依維莫司)片用于治療激素受體陽性(HR+)、HER2陰性晚期絕經(jīng)后乳腺癌。該藥適合在來曲唑（弗?。┗虬⒛乔颍ㄈ饘幍茫┲委熓『笈c依西美坦聯(lián)用。當前第63頁\共有80頁\編于星期四\15點BOLERO-2研究隨機、雙盲、設安慰劑對照多中心試驗。該研究納入724例患晚期HR+乳腺癌且在來曲唑（弗?。┗虬⒛乔蛑委熀髲桶l(fā)或進展的絕經(jīng)后女性患者。結(jié)果顯示：Afinitor(依維莫司)治療組中位無進展生存期(PFS)為7.8個月，而依西美坦單藥治療組為3.2個月。Afinitor(依維莫司)+依西美坦治療的患者中位PFS為11.0個月。當前第64頁\共有80頁\編于星期四\15點2014NCCN指南絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期確診為激素受體陽性乳腺癌的女性，應該接受他莫西芬5年的輔助內(nèi)分泌治療，而后根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)給予額外治療。如果是絕經(jīng)前，應該接受持續(xù)他莫西芬一共10年的治療。如果是絕經(jīng)后，應該提供持續(xù)他莫西芬一共10年治療，或者芳香酶抑制劑（AI），輔助內(nèi)分泌治療周期共長達10年。當前第65頁\共有80頁\編于星期四\15點絕經(jīng)后確診為激素受體陽性乳腺癌女性應該接受以下方案中的一種輔助內(nèi)分泌治療他莫西芬10年治療芳香酶抑制劑5年治療他莫西芬5年后轉(zhuǎn)向芳香酶抑制劑5年；或者他莫西芬2～3年并轉(zhuǎn)向芳香酶抑制劑長達5年,共7～8年。當前第66頁\共有80頁\編于星期四\15點絕經(jīng)后和對他莫西芬或者芳香酶抑制劑不能耐受的女性，應提供一種替代型的輔助內(nèi)分泌治療。如果已經(jīng)接受芳香酶抑制劑，但是在不滿5年中途停止治療，可以給予他莫西芬總共5年的治療。如果已經(jīng)接受2～3年的他莫西芬治療，應該接受芳香酶抑制劑長達5年的治療，即輔助內(nèi)分泌治療總共維持時間長達7～8年。當前第67頁\共有80頁\編于星期四\15點哪些輔助內(nèi)分泌治療應該提供給絕經(jīng)前或者圍絕經(jīng)期的激素受體陽性乳腺癌女性？什么時候是適當時間？當前第68頁\共有80頁\編于星期四\15點絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌女性應該提高哪些輔助內(nèi)分泌治療？什么時候是適當時間？當前第69頁\共有80頁\編于星期四\1