凝血與抗凝藥物的新視點(diǎn)

對(duì)凝血機(jī)制認(rèn)識(shí)的進(jìn)展當(dāng)前第1頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428當(dāng)前第2頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)動(dòng)脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對(duì)血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主，指南中也不推薦抗血小板治療。附壁血栓：（心房心室中）血栓較大比較復(fù)雜未形成血栓時(shí)危險(xiǎn)度低，以預(yù)防為主，治療以抗血小板為主已形成血栓時(shí)危險(xiǎn)度高，治療以抗凝血因子為主要措施當(dāng)前第3頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑內(nèi)源性(接觸因子)途徑外源性(組織因子)途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活激活DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237當(dāng)前第4頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)對(duì)傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活組織因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832XII因子缺乏患者無(wú)出血傾向?當(dāng)前第5頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)血栓形成由外源性途徑開始內(nèi)源性途徑外源性途徑DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832當(dāng)前第6頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)IIa因子在凝血機(jī)制中的作用內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa組織因子DavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832MonroeDM,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:41-48當(dāng)前第7頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活XIIa因子參與接觸性血栓形成VIIa組織因子RenneT,etal.JEM.2005(202)2:271-281DavieEW,etal.Biochemistry.1991(30)43:10363-10370當(dāng)前第8頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)小結(jié)血栓形成與內(nèi)皮損傷有關(guān)IIa因子在凝血機(jī)制中的作用不容忽視血栓形成途徑分為外源性途徑與接觸性血栓途徑XII因子參與接觸性血栓形成當(dāng)前第9頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)常用抗凝藥物抗凝機(jī)制當(dāng)前第10頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)三大抗凝體系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活VIIa組織因子AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175組織因子途徑抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S當(dāng)前第11頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)肝素類、戊糖及水蛭素抗凝作用位點(diǎn)VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活MackmanN.NATURE.2008;451:914-918組織因子普通肝素低分子肝素

水蛭素

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa當(dāng)前第12頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)肝素類抗凝藥物抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III當(dāng)前第13頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)分子量5400以上才具有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175CanalesJF,etal.AmJCardiovascDrugs.2008;8(1):15-25肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用,為分子鏈長(zhǎng)度依賴性XaAT肝素分子鏈IIaAT肝素分子鏈抗IIa示意圖抗Xa示意圖肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長(zhǎng)度當(dāng)前第14頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)抗IIa活性隨分子量增加而升高各類肝素分子量抗IIa活性與肝素分子量相關(guān)抗Xa活性1IU/ml時(shí)的抗IIa活性GerotziafasGT,etal.JThrombHaemost2007;5:955–962當(dāng)前第15頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素類藥物的分子量ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175當(dāng)前第16頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)肝素類抗凝藥物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝藥物代表藥物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素達(dá)肝素)依諾肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺達(dá)肝癸鈉只有抗Xa活性水蛭素類與非水蛭素類比伐盧定阿加曲班只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175當(dāng)前第17頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活Xa因子與IIa因子是凝血系統(tǒng)的共同途徑VIIaDavieEW.THEJOURNALOFBIOLOGICALCHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832組織因子當(dāng)前第18頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)抗凝與肝素引起的血小板減少癥（HIT）

當(dāng)前第19頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)HIT/HITTSHIT定義

HIT(Hepaein－InducedThrombocytopenia)是一種免疫介導(dǎo)的疾病,臨床表現(xiàn)為使用肝素后血小板數(shù)量的減少，有明顯地致殘率和致死率使用肝素的患者HIT確診率為1.5%-3%以肝素治療為主的住院患者發(fā)病率超過50%。

NEnglJMed1995;332:1330-5當(dāng)前第20頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)HIT相關(guān)名詞肝素引起的血小板減少(HIT)也稱為II型HIT,白色血塊癥候群和肝素并發(fā)的血小板(HeparimAssociatedThrombocytopeniaHAT)肝素”引起”血小板減少已有肯定的證據(jù)(即可以檢測(cè)出依賴肝素的抗體)非免疫性肝素并發(fā)的血小板減少(非免疫性HAT)也稱為I型HIT,HAT沒有依賴肝素的抗體可能有其他因素能引起血小板減少當(dāng)前第21頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)HIT發(fā)生的相關(guān)因素與肝素來源相關(guān)牛肺:1.9%to30.8%*豬小腸:1.3%to8%*全劑量肝素注射:0%to30%*

當(dāng)前第22頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)美國(guó)HIT發(fā)生率每年有近1200萬(wàn)的美國(guó)人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成形術(shù)而接受肝素治療。這1200萬(wàn)人當(dāng)中，有36萬(wàn)人將出現(xiàn)HIT，其中可能有12萬(wàn)人會(huì)出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（中風(fēng)、截肢或死亡），而有3萬(wàn)6千人可能會(huì)死亡。

NEnglJMed1995;332:1330-5當(dāng)前第23頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)HIT臨床分型I型：早期(4天以內(nèi))血小板計(jì)數(shù)輕度下降(罕見<100x109/L)不停用肝素也可在3天內(nèi)恢復(fù)非免疫性反應(yīng)(肝素對(duì)血小板的直接作用），無(wú)明顯臨床異常主要出現(xiàn)于高劑量肝素靜脈滴注NEnglJMed1995;332:1330-5當(dāng)前第24頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)HIT臨床分型II型：使用肝素后4-14天發(fā)病血小板計(jì)數(shù)明顯下降(>50%)，通常血小板計(jì)數(shù)在50~80×109/L之間。由免疫反應(yīng)引起（典型的抗體是IgG）不受給藥劑量及途徑的影響，有皮損很少出現(xiàn)出血有可能導(dǎo)致危及生命的血栓綜合癥（HITTS）NEnglJMed1995;332:1330-5當(dāng)前第25頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)分型HIT-I

HIT-II發(fā)生時(shí)間肝素治療后1-4天肝素治療后5-14天血小板計(jì)數(shù)輕度降低，常<150×109/L，罕見<100×109/L基線水平下降30-50%，常<100×109/L發(fā)生率10-20%1-3%病因?qū)W不明免疫介導(dǎo)臨床結(jié)果良性、自限性可引起嚴(yán)重的威脅生命的動(dòng)脈和靜脈血栓形成通常所說的HIT是指的HIT-Ⅱ當(dāng)前第26頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少及血栓癥（HITTS）HITTS（HeparinInducedThrombocytopeniathrobosisSyndrome)主要特點(diǎn)是致殘性或致死性的靜脈或動(dòng)脈血栓形成，據(jù)報(bào)道死亡率加上主要致殘率達(dá)25%-37%常見的血栓為深部靜脈血栓、肺栓塞、腦血栓形成動(dòng)脈血栓發(fā)生率高低依次為下肢、腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等Circulation1999;100:587-93

AmJMed1996;101:502-7

ThrombHaemost1993;70:554-61當(dāng)前第27頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)HITTS治療：2008年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)布的《HIT治療及預(yù)防指南》第8版，目前推薦使用的抗凝藥物有以下5種：達(dá)那肝素(1B)、來匹盧定(1C)、阿加曲班(1C)、磺達(dá)肝癸鈉(2C)、比伐盧定(2C)。同時(shí)，由于香豆素類抗凝劑(如華法林)應(yīng)用的早期可導(dǎo)致維生素K依賴蛋白C的耗竭，加重高凝狀態(tài)，可導(dǎo)致皮膚、肢體壞疽的形成，故應(yīng)避免在HIT早期使用該類藥物[5]。當(dāng)前第28頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)在有HIT危險(xiǎn)的患者中行PCI時(shí)

阿加曲班劑量指南開始的劑量350μg/kg推注3－5分鐘（在PCI開始前15分鐘）保持輸注25μg/kg/分鐘在滴注后10分鐘測(cè)ACT在10-15分鐘可達(dá)治療所需ACT值劑量調(diào)整若ACT<300秒再推注150μg/kg,輸注增到40μg/kg/分鐘若ACT>450秒將輸注劑量減到15μg/kg/分鐘再調(diào)整劑量10分鐘后測(cè)ACT以證實(shí)達(dá)到治療范圍當(dāng)前第29頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)肝素-誘導(dǎo)血小板減少癥:處理避免預(yù)防性輸入血小板

急性HIT治療時(shí)，華法林為禁忌癥急性HIT時(shí)使用華法林會(huì)導(dǎo)致四肢靜脈壞疽

當(dāng)前第30頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)HIT的治療－第七屆ACCP抗血栓和溶栓治療循證指南治療策略建議逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑抗凝作用對(duì)于已應(yīng)用維生素K拮抗劑被診斷為HIT的患者,建議用維生素K(Grade2C)LMWH與HIT對(duì)于強(qiáng)度疑診HIT的患者,不論是否并發(fā)血栓形成,建議不用LMWH(Grade1C+)HIT預(yù)防性輸注血小板對(duì)強(qiáng)度疑診或確診的HIT患者沒有出現(xiàn)明顯出血時(shí),建議不給予預(yù)防性輸注血小板當(dāng)前第31頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)商品名:達(dá)貝有效成分：阿加曲班劑型:注射劑規(guī)格:每支安瓿20ml:10mg達(dá)貝（阿加曲班）的簡(jiǎn)介：抗凝藥物：小分子直接凝血酶抑制劑當(dāng)前第32頁(yè)\共有36頁(yè)\編于星期四\16點(diǎn)研究背景及國(guó)外使用情況