毒性作用的影響因素

毒性作用的影響因素第一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日接觸機(jī)體與靶分子相互作用改變微環(huán)境化學(xué)物質(zhì)毒性作用靶器官靶細(xì)胞代謝活性物質(zhì)影響毒作用的因素第二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日環(huán)境因素化學(xué)因素聯(lián)合作用機(jī)體因素影響毒作用的四大因素第三頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日了解毒作用影響因素的意義1安全性評(píng)價(jià)：控制可能的影響因素，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確，重現(xiàn)性好。理論意義2制定衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到人時(shí)，特別是制定預(yù)防措施時(shí)，應(yīng)予以考慮。實(shí)際意義第四頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日第一節(jié)化學(xué)物因素第五頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日化學(xué)物因素

化學(xué)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)純度和穩(wěn)定性第六頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日一化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)生物轉(zhuǎn)化類型理化性質(zhì)吸收、分布和排泄毒性作用的性質(zhì)和大小第七頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日一化學(xué)結(jié)構(gòu)1

取代基的影響苯:麻醉作用和抑制造血功能。甲基取代（甲苯、二甲苯)：麻醉作用↑,抑制造血功能↓;

氨基取代：形成高鐵血紅蛋白；硝基（硝基苯）或鹵素（鹵代苯）取代：肝毒性;烷烴：氫被鹵素取代，肝毒性增加，且取代愈多，毒性愈大。

CH3Cl<CH2Cl2<CHCl3<CCl4第八頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日2異構(gòu)體和立體異構(gòu)的影響一化學(xué)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體構(gòu)造異構(gòu)立體異構(gòu)構(gòu)像異構(gòu)（單鍵旋轉(zhuǎn)，環(huán)己烷）構(gòu)型異構(gòu)（鍵的斷裂和重建，）第九頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日同分異構(gòu)體

立體異構(gòu)體

構(gòu)造異構(gòu)體

構(gòu)像異構(gòu)構(gòu)型異構(gòu)第十頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日2異構(gòu)體和立體異構(gòu)的影響一化學(xué)結(jié)構(gòu)六六六：六氯環(huán)己烷，有七種同分異構(gòu)體。γ-六六六急性毒性強(qiáng)；α-六六六致癌性強(qiáng)；α、γ-六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用強(qiáng)；β、δ-六六六則抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)?；鶊F(tuán)的位置：如帶兩個(gè)基團(tuán)苯環(huán)的毒性對(duì)位＞鄰位＞間位；對(duì)氨基酚分子對(duì)稱的＞不對(duì)稱的；反應(yīng)停：S(-)鏡像物比R(+)鏡像物胚胎毒性更強(qiáng)。第十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日3

同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)飽和脂肪烴：甲烷、乙烷引起單純窒息作用，從丙烷起，隨著碳原子數(shù)的增多麻醉作用增強(qiáng)，超過(guò)9個(gè)碳原子后，麻醉作用逐漸減弱。ω·氟羧酸：碳原子數(shù)為奇數(shù)的毒性大，偶數(shù)的毒性小。碳原子數(shù)相同時(shí)直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體，成環(huán)大于非成環(huán)：庚烷>異庚烷，環(huán)戊烷＞戊烷

碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加其毒性增加：乙烷＜乙烯＜乙炔一化學(xué)結(jié)構(gòu)第十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二理化性質(zhì)

溶解性大小揮發(fā)性比重電離度和電荷性第十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日1脂水分配系數(shù)脂／水分配系數(shù)

大，脂溶性強(qiáng)，易吸收、蓄積、小，水溶性強(qiáng)，不易透膜吸收，易排泄同系物中，水溶性越大,毒性愈大、砒霜(As2O3)>雄黃(As2S3)

一氧化鉛>金屬鉛>硫酸鉛>碳酸鉛氣態(tài)化學(xué)物水溶性影響在呼吸道的吸收部位

NH3易溶于水，損害上呼吸道

NO2不易溶解，深入到肺泡，引起肺水腫。二理化性質(zhì)第十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日2分子大小影響跨膜吸收分子量200↓的親水性分子如乙醇以濾過(guò)方式吸收

離子化合物不能透過(guò)膜孔

影響分散度和表面活性金屬熱影響深入呼吸道的程度二理化性質(zhì)第十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日3揮發(fā)度揮發(fā)性大的液態(tài)化學(xué)物，易于經(jīng)呼吸道吸人。苯與苯乙烯LC50均為45mg／L，苯揮發(fā)性較苯乙烯大11倍，故呼吸道吸入危害性遠(yuǎn)較苯乙烯大。揮發(fā)性大，則皮膚吸收減少氫氰酸二理化性質(zhì)第十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二理化性質(zhì)4氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)系數(shù)越大越易被吸收入血。5比重有毒氣體的分層及吸入中毒礦井、地窖火災(zāi)毒煙第十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日5電離度和荷電性電離度化學(xué)物在非離子化才可以簡(jiǎn)單擴(kuò)散吸收。不同pH，弱酸弱堿電離度不同，影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。荷電性影響空氣中的化學(xué)物微粒的沉降和呼吸道的阻留率。二理化性質(zhì)第十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日三純度和穩(wěn)定性化工產(chǎn)品多含有雜質(zhì)，影響受檢化學(xué)物的毒性

除草劑2，4，5—T，含有二噁英(TCDD)。前者毒性很小，后者劇毒，強(qiáng)致畸性?；瘜W(xué)物在使用、儲(chǔ)存等過(guò)程可能分解，干擾毒性

庫(kù)馬福司在儲(chǔ)存中形成的分解產(chǎn)物對(duì)牛的毒性增加

第十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日第二節(jié)機(jī)體因素第二十頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日機(jī)體因素機(jī)體防御環(huán)境因素交互作用防御損傷疾?。h(huán)境和機(jī)體交互作用的結(jié)果第二十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日機(jī)體因素機(jī)體因素遺傳因素非遺傳因素種間差異個(gè)體間差異健康狀況營(yíng)養(yǎng)年齡性別第二十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日一、物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異一解剖、生理差異不同物種的動(dòng)物的解剖、生理、遺傳學(xué)和代謝過(guò)程均有差異。膽囊：多數(shù)動(dòng)物有，但大鼠無(wú)；每分鐘心輸出量占總血量的比值：人為1，則小鼠為20。第二十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日一、物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異一解剖、生理差異肝臟分葉：

狗7葉兔5葉大鼠6葉小鼠4葉體細(xì)胞染色體數(shù)目：狗78條兔44條大鼠42條小鼠40條人46條第二十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日一、物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異2代謝差異本質(zhì)：代謝酶的差異，影響毒性的主要因素。

量的差異意味著占優(yōu)勢(shì)的代謝途徑不同

質(zhì)的差異是指酶的多態(tài)性苯胺：豬體內(nèi)轉(zhuǎn)化為鄰氨基苯酚，毒性強(qiáng)，而兔體內(nèi)則生成對(duì)氨基苯酚，毒性弱；

β-萘胺：人體N-羥化可誘發(fā)膀胱癌豚鼠不能將其N-羥化乙二醇：氧化代謝生成草酸的速率：貓>大鼠>兔，其毒性反應(yīng)也依此遞減。第二十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日不同組織修復(fù)能力有差異

腦組織：再生能力很差肝、腎：再生能力很強(qiáng)修復(fù)功能缺陷

著色性干皮?。╔P),AT(共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥）修復(fù)酶的多態(tài)性，修復(fù)能力的個(gè)體差異

3修復(fù)能力的個(gè)體差異一、物種、品系及個(gè)體的遺傳學(xué)差異第二十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響1健康狀況

遺傳?。喝缰愿善げ?XP)等一些常染色體隱性遺傳病，有DNA損傷的修復(fù)缺陷，對(duì)烷化劑敏感性較常人高；肝損傷：嚴(yán)重肝炎，肝細(xì)胞P-450含量下降50％；腎功能衰竭時(shí)：化學(xué)物的排泄半減期延長(zhǎng)，對(duì)于藥效和毒效都會(huì)產(chǎn)生影響。免疫狀態(tài)：過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)激刺激狀態(tài)：影響藥物的代謝和分布第二十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響2年齡年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)酶活性幼年成年老年第二十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響2年齡生物轉(zhuǎn)運(yùn)的差異新生兒和老人胃酸分泌少，影響化學(xué)物的吸收。嬰兒青霉素吸收↑對(duì)乙酰氨基酚吸收↓。嬰兒和老人血漿清蛋白水平都較低，與化學(xué)物結(jié)合力下降，增加游離化學(xué)物的濃度。嬰兒血·腦脊液屏障不健全，對(duì)中樞神經(jīng)毒性化學(xué)物嗎啡、鉛等的敏感性高。嬰兒和老人腎小球的濾過(guò)作用和腎小管分泌都較低，對(duì)化學(xué)物的清除變慢，易導(dǎo)致蓄積毒性增加。第二十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響2年齡藥物代謝酶系統(tǒng)

嬰兒的藥物代謝酶不完善。環(huán)己烯巴比妥，代謝失活，使成年小鼠睡眠時(shí)間小于1h的劑量對(duì)乳鼠有致命的毒性。對(duì)乙酰氨基酚，需代謝活化，對(duì)乳鼠的肝毒比成年小鼠小膽紅素，與葡萄糖醛酸結(jié)合不足可提高游離膽紅素的水平，可引起新生兒黃疽并導(dǎo)致腦損害老年動(dòng)物對(duì)某些藥物代謝能力較低，在體內(nèi)清除減少，利多卡因。第三十頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響2年齡神經(jīng)系統(tǒng)

老年人神經(jīng)遞質(zhì)的合成能力下降，會(huì)加強(qiáng)某些毒物的神經(jīng)毒性CS2多巴胺β-羥化酶腎上腺素多巴胺第三十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響3

性別雄性比雌性有更快的生物轉(zhuǎn)化速度

環(huán)己烯巴比妥：雌大鼠生物半衰期長(zhǎng)得多；排泄的性別差異

2，4-二硝基甲苯，在雄性，其代謝產(chǎn)物更多由膽汁排泄，在腸管被還原后再吸收。性激素的直接影響

氯仿，對(duì)小鼠的腎毒性，雄性更敏感，閹割后性別差異消除，再給予雄激素可恢復(fù)性別差異。

第三十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、宿主其他因素對(duì)于毒性作用敏感性的影響4營(yíng)養(yǎng)狀況蛋白質(zhì)缺乏

微粒體酶活性降低血清白蛋白水平降低脂肪酸缺乏

微粒體酶活性降低。脂類是細(xì)胞色素P450所必需。礦物質(zhì)和維生素缺乏

酶活性降低第三十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日第三節(jié)環(huán)境因素

氣象條件季節(jié)及晝夜節(jié)律動(dòng)物籠養(yǎng)形式外源化合物的接觸特征和賦形劑第三十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日一氣象條件氣溫高溫：血管擴(kuò)張，血液循環(huán)和呼吸加快，胃酸分泌減少，多汗，少尿。氣濕增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)負(fù)荷高溫高濕，皮膚吸收增加，黏附時(shí)間延長(zhǎng)。氣壓低氣壓，降低氧分壓第三十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二季節(jié)及晝夜節(jié)律

生命活動(dòng)隨季節(jié)或晝夜節(jié)律而波動(dòng)。呼吸、循環(huán)、泌尿、內(nèi)分泌、肝臟代謝等均有節(jié)律性。第三十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日

不同種屬的晝夜、季節(jié)節(jié)律種屬試劑給藥時(shí)間毒作用表現(xiàn)小鼠

苯巴比妥2:00Pm

睡眠時(shí)間最長(zhǎng)2:00Am

睡眠時(shí)間最短人

水楊酸8:00Am

排出速度慢，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)8:00Pm

排出速度快，體內(nèi)停留時(shí)間短大鼠

苯巴比妥鈉

春季

睡眠時(shí)間最長(zhǎng)

秋季

睡眠時(shí)間最短第三十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日三動(dòng)物籠養(yǎng)形式影響因素：動(dòng)物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動(dòng)物數(shù)、墊料和其它因素單籠＞群養(yǎng)第三十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日四外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑1接觸途徑影響吸收速度、吸收率

靜脈注射≈吸入>腹腔注射≥肌肉注射>皮下注射>皮內(nèi)注射>口服>經(jīng)皮膚

第三十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日四外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑2接觸持續(xù)時(shí)間：毒性表現(xiàn)不同急性大劑量染毒：一般表現(xiàn)為速發(fā)毒性也可能產(chǎn)生遲發(fā)毒性，慢性毒性。長(zhǎng)時(shí)間低劑量染毒：一般表現(xiàn)為長(zhǎng)期的，低水平的或慢性的效應(yīng)，也可能產(chǎn)生急性毒性。第四十頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日四外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑3接觸頻率毒性頻率、劑量、生物半減期一次全部給予：嚴(yán)重中毒，分幾次給予：可能輕微的毒作用，或無(wú)毒作用

第四十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日四外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑4溶劑和助溶劑化學(xué)物在溶劑或助劑中的濃度，濃>稀溶劑或助劑、生物體、化學(xué)物之間的相互作用溶劑或助劑無(wú)毒、不與受試化學(xué)物發(fā)生反應(yīng)、不影響受試化學(xué)物的毒性、受試化學(xué)物在溶劑或助劑中穩(wěn)定。第四十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日第四節(jié)化學(xué)物的聯(lián)合作用第四十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日聯(lián)合作用同時(shí)或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)。第四十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日聯(lián)合作用非交互作用相加作用獨(dú)立作用交互作用協(xié)同作用加強(qiáng)作用拮抗作用第四十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日1相加作用（additionjointaction）

每一化學(xué)物以相同的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶標(biāo)?？偠拘孕?yīng)等于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。簡(jiǎn)單相似作用（劑量相加）

PCB與二惡英

刺激性氣體

一、非交互作用a=A,b=2Aa+b=A+2A=3ALOAEL第四十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日相加作用化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶器官第四十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日一、非交互作用2獨(dú)立作用（independentaction）

各化學(xué)物毒性效應(yīng)不同，但互不影響；總效應(yīng)是由每個(gè)化合物的反應(yīng)的總和決定。簡(jiǎn)單不同作用（反應(yīng)相加）a=A,b=Ba+b=A+BLOAEL第四十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日獨(dú)立作用化學(xué)物A效應(yīng)B化學(xué)物B效應(yīng)A靶B靶A第四十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、交互作用

兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的(協(xié)同，增強(qiáng))或更弱的(拮抗作用)聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用（interaction）

機(jī)制：化學(xué)反應(yīng)對(duì)吸收和排泄過(guò)程的影響影響生物轉(zhuǎn)化酶的量第五十頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期日1協(xié)同作用（synergisticeffect）化學(xué)物聯(lián)合作用對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各