心血管疾病藥物療效差異與評價袁洪

我國每年有300多萬人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40％，是我國的頭號殺手降壓、調(diào)脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治療為預(yù)防心腦血管事件發(fā)生的主要措施藥物療效只有70%-80%，毒副反應(yīng)發(fā)生率達(dá)15%-20%，存在明顯的個體差異心血管疾病現(xiàn)狀當(dāng)前第1頁\共有62頁\編于星期三\23點不同類型降壓藥物單藥治療總有效率比較——BarryJ.Materson,DomenicJ，etal.Single-DrugTherapyforHypertensioninMen–AComparisonofSixAntihypertensiveAgentswithPlacebo.N

EnglJMed,1993,328:914-921地爾硫卓阿替洛爾可樂定氫氯噻嗪卡托普利哌唑嗪N=1292P>0.05amonggroups當(dāng)前第2頁\共有62頁\編于星期三\23點

藥物

劑量范圍（mg）速尿

20-250利尿酸

50-400氨體喋啶

25-200普萘洛爾

10-240美托洛爾

12.5-200卡托普利

6.25-25異喹胍

20-400纈沙坦

80-320維拉帕米

80-480利血平

0.125-1抗高血壓藥物個體差異個體間差異?當(dāng)前第3頁\共有62頁\編于星期三\23點多項大型臨床研究結(jié)果顯示，利尿劑、β受體阻滯劑、ACE-I、CCB、ARB等各種藥物將舒張壓控制在<90mmHg的成功率沒有明顯差異；各類降壓藥按一般推薦劑量，降低血壓的作用大體相似。經(jīng)安慰劑校正后，SBP下降7~13mmHg及DBP下降4~8mmHg，降壓幅度相同，所產(chǎn)生的減少心腦血管事件危險的作用在不同類降壓藥之間的差別并不顯著。

循證醫(yī)學(xué)研究的問題當(dāng)前第4頁\共有62頁\編于星期三\23點傳統(tǒng)的個體化治療-針對藥效學(xué)和藥理學(xué)特點心率快提示交感神經(jīng)興奮性高，選用β阻滯劑高血壓按血漿腎素水平分型，高腎素型者選用ACE-I；低腎素型、鹽敏感者，有水鈉潴留傾向，優(yōu)先考慮利尿劑CCB或利尿劑可能對老年高血壓更有效ACE-I或β阻滯劑可能對年青人降壓效果較好根據(jù)藥物濃度測定確定給藥事實上以上推測并非真正的個體化治療當(dāng)前第5頁\共有62頁\編于星期三\23點臨床醫(yī)師一直夢想有一種方法能夠預(yù)測患者屬何種反應(yīng)人群，以便為患者選擇有效藥物和劑量經(jīng)驗治療階梯治療循證醫(yī)學(xué)個體化治療屬于群體治療，不能指導(dǎo)個體用藥當(dāng)前第6頁\共有62頁\編于星期三\23點“規(guī)范化”要求相同一致，而“個體化”要求因人而異，“規(guī)范化”針對群體差異，“個體化”針對個體差異;針對群體差異——按“指南”辦事;個體化的核心是緊密結(jié)合每一位患者的“具體情況”——是什么？高血壓治療的規(guī)范化和個體化當(dāng)前第7頁\共有62頁\編于星期三\23點個體化用藥病人A藥ADRB藥循證醫(yī)學(xué)病人分子診斷ADR目標(biāo)藥個體化用藥健康體系循證醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)學(xué)療效不同-浪費資源和時間常見和不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)量體裁衣治療提高療效，減少不良反應(yīng)當(dāng)前第8頁\共有62頁\編于星期三\23點β1-AR受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測基因臨床用藥存在問題：當(dāng)前第9頁\共有62頁\編于星期三\23點影響β1-AR受體阻斷藥體內(nèi)處置和療效的主要基因是CYP2D6和β1-AR大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，CYP2D6發(fā)生基因突變個體，在相同劑量下，所介導(dǎo)的美托洛爾在突變型純合子中的血藥濃度比野生型純合子高3-60倍在突變型純合子中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險性比野生型要高5.2倍當(dāng)前第10頁\共有62頁\編于星期三\23點CYP2D6*10為東方人最常見的突變之一，在東方人群中的發(fā)生率約50％，該突變導(dǎo)致CYP2D6代謝β1受體阻斷藥的能力顯著下降，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集，可能引起毒副作用，因此突變純合子的用藥劑量必須調(diào)整，否則難以達(dá)到預(yù)期療效。β1-ARGly389Arg突變（ADRB11165G>C），在中國人發(fā)生率約70％，突變雜合子（Gly389Arg）和突變純合子（Arg389Arg）對β1受體阻斷藥較為敏感，而野生純合子（Gly389Gly）對藥物不敏感。當(dāng)前第11頁\共有62頁\編于星期三\23點0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6多態(tài)性的關(guān)系當(dāng)前第12頁\共有62頁\編于星期三\23點美托洛爾對心血管系統(tǒng)的影響與1-受體的基因型相關(guān)08010020406002468101214Plasmametoprolol(ng/mL)ReductioninHR(b.p.m.)r=0.620P<0.01r=0.718P<0.05ReductoininHR(b.p.m.)Plasmametoprolol(ng/mL)100080204060051015202530354045RestingExerciser=0.585P<0.01r=0.455P<0.01Reducti0ninsystolicPressure(mmHg)r=0.585P<0.01r=0.746P<0.01Plasmametoprolol(ng/mL)0802040600246810121416r=0.807P<0.01r=0.663P<0.01Plasmametoprolol(ng/mL)08020406002468101214Reducti0nindiastolicPressure(mmHg)Arg389

Gly389當(dāng)前第13頁\共有62頁\編于星期三\23點%ChangeofRHR%ChangeofEHR%ChangeofSBP%ChangeofDBP04812162075mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly05101575mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly048121675mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly051015202575mg150mg225mgArg/ArgGly/GlyP=0.008P=0.017P=0.011P=0.442美托洛爾不同劑量在β1-受體不同基因型中的心血管效應(yīng)Gly\Gly的RHR,HER,SBP,DBP變化值明顯強(qiáng)于Arg/Arg當(dāng)前第14頁\共有62頁\編于星期三\23點根據(jù)1-受體單倍型組合（diplotypes）分組的高血壓病人經(jīng)美托洛爾治療后的血壓降低百分率各組顯著不同

LiuJetal.ClinPharmacolTher,200649S389R/49S389R49S389R/49G389R49S389G/49G389R49S389G/49S389G-18-16-14-12-10-8-6-4-2SBPDBPMAP血壓降低百分率（%）ANOVAP<0.001ANOVAP=0.001ANOVAP<0.001*當(dāng)前第15頁\共有62頁\編于星期三\23點高血壓病人(n=266)標(biāo)準(zhǔn)治療方案根據(jù)基因型給藥方案2D6*1*/10Arg389Arg2D6*10/*1Arg389Arg2D6*1/*1Arg389Arg2D6*10/*10Gly389Arg2D6*1/*1Gly389Arg2D6*1/*10Gly389Arg2D6*1*/10Arg389Arg2D6*/10*1Arg389Arg2D6*1/*1Arg389Arg2D6*10/*10Gly389Arg2D6*1/*1Gly389Arg2D6*1/*10Gly389Arg25mgx225mgx212.5mgx250mgx24周N=64N=40N=41N=58N=24N=394周4周4周美托洛爾在高血壓病人中的治療效果(婁底市中心醫(yī)院)當(dāng)前第16頁\共有62頁\編于星期三\23點A,Non-genotypedirectedtherapyB,GenotypedirectedtherapyA1+A3B1+B302468101214161820⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)

P=0.118

P=0.009024681012141618⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)

P=0.027P=0.001美托洛爾在根據(jù)基因型調(diào)整劑量的高血壓病人中的療效優(yōu)于固定劑量當(dāng)前第17頁\共有62頁\編于星期三\23點多因素分析

自變量

回歸系數(shù)

標(biāo)化回歸系數(shù)

P

ORCYP2D6*10-1.085-0.5000.0000.338Gly389Arg-1.500-0.4440.0000.233基線SBP0.6570.2140.0141.928劑量0.7370.2110.0272.089基線DBP0.4990.1810.0271.647吸煙-0.733-0.1720.0360.480體重指數(shù)-0.474-0.1670.0450.632腰臀比-0.530-0.1450.0790.588注:LogisticP=2.553－0.474×體重指數(shù)－0.530×腰臀比－0.733×吸煙－1.085×CYP2D6*10－1.500×Gly389Arg＋0.657×基線SBP＋0.499×基線DBP＋0.737×劑量當(dāng)前第18頁\共有62頁\編于星期三\23點臨床病例男性病人，56歲，高血壓病，公務(wù)員Metoprolol20mgbid;血壓不能控制，交感興奮基因型檢測：1受體Gly389Gly（敏感性低）推薦劑量：提高到180%劑量改為40mgbid;血壓控制，交感興奮控制當(dāng)前第19頁\共有62頁\編于星期三\23點20-30%的患者β1受體阻滯劑可能無效單純血藥濃度不能預(yù)計β1受體阻滯劑是否有效臨床上可將病人分為對β1受體阻滯劑有反應(yīng)和無反應(yīng)兩類當(dāng)前第20頁\共有62頁\編于星期三\23點檢測內(nèi)容：CYP2D6／β1腎上腺素受體檢測方法：全血gDNA抽提／焦磷酸測序檢測結(jié)果：

檢測位點分型結(jié)果CYP2D6*10野生型純合子□突變型雜合子□突變型純合子□β1R_Gly389Arg野生型純合子□突變型雜合子□突變型純合子□當(dāng)前第21頁\共有62頁\編于星期三\23點CYP2D6*1/*1野生純合子基因代謝能力強(qiáng)，血藥濃度低，建議增加劑量CYP2D6*1/*10突變雜合子基因攜帶患者代謝能力中等，建議使用常規(guī)劑量CYP2D6*10/*10突變純合子基因攜帶患者對藥物的代謝能力很弱，藥物在體內(nèi)濃度高，所以個體對藥物敏感，必要時需降低劑量以防止不良反應(yīng)用藥建議：CYP2D6基因當(dāng)前第22頁\共有62頁\編于星期三\23點根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整劑量藥物

平均劑量（Mg）

調(diào)整劑量(%)

PMIMEM卡維地洛5080110110美托洛爾1003060140當(dāng)前第23頁\共有62頁\編于星期三\23點β1腎上腺素受體代謝酶\受體基因型表型相應(yīng)基因型診斷用藥建議藥物名稱平均劑量(mg)推薦劑量(%)β1受體Arg389純合子美托洛爾25mg/次，2次/日100％阿替洛爾50mg/次，1日/次100％比索洛爾5mg/次，1日/次100％Arg389/Gly389雜合子美托洛爾25mg/次，2次/日150％阿替洛爾50mg/次，1日/次150％比索洛爾5mg/次，1日/次150％Gly389純合子美托洛爾25mg/次，2次/日建議改用其他藥物阿替洛爾50mg/次，1日/次建議改用其他藥物比索洛爾5mg/次，1日/次建議改用其他藥物當(dāng)前第24頁\共有62頁\編于星期三\23點ACE是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的關(guān)鍵酶。ACE基因存在I/D多態(tài)性（DNA片段插入/缺失）ACE基因多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，對心血管疾病的發(fā)生發(fā)展和藥物效應(yīng)可產(chǎn)生顯著的影響不同ACEI/D基因型的個體對特定ACEI類藥物的敏感性顯著不同。為了取得最顯著的療效，明確患者的ACE_I/D基因型后再選擇合適的藥物對其進(jìn)行治療具有重要的臨床意義臨床用藥存在問題：ACEI類藥物療效與劑量預(yù)測基因當(dāng)前第25頁\共有62頁\編于星期三\23點ACEIs臨床藥理學(xué)效應(yīng)IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康復(fù)和左室損傷性舒張期充盈度改善II>DD卡托普利腎血流量增加和腎血管阻力降低II>DD咪達(dá)普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DDACE抑制藥的效應(yīng)在ACE的II基因型中較DD強(qiáng)當(dāng)前第26頁\共有62頁\編于星期三\23點篩選原發(fā)性高血壓患者180例ACEI/D基因型、BDKRB2-58T/C基因型鑒定ACEI/D基因型分組BDKRB2-58T/C基因型分組卡托普利治療2月，前瞻性觀察降壓療效和咳嗽不良反應(yīng)發(fā)生情況上述兩基因型多態(tài)性能否作為ACEI降壓療效和咳嗽發(fā)生的預(yù)測因素？ACE和BDKRB2基因多態(tài)性與ACEI當(dāng)前第27頁\共有62頁\編于星期三\23點結(jié)果：咳嗽不良反應(yīng)IIIDDDCCCTTTACEI/D多態(tài)性BDKRB2-58C/T多態(tài)性與II型比較，均P<0.05＃P>0.05amonggroups;＃CCvsTT,P<0.05n=56n=74n=36n=42n=90n=34N=166當(dāng)前第28頁\共有62頁\編于星期三\23點依那普利在不同ACE基因型高血壓患者中的療效分析(懷化第三人民醫(yī)院)ACEgenotypesHighefficacyefficacyinefficacyTotalefficacyrateDD(n=23）156291.30%**ID(n=21)711385.71%**II(n=24)514579.16%唐強(qiáng)等，中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009當(dāng)前第29頁\共有62頁\編于星期三\23點檢測內(nèi)容：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）檢測方法：全血gDNA抽提／焦磷酸測序檢測結(jié)果：

檢測位點分型結(jié)果ACE_I/D野生型純合子□突變型雜合子□突變型純合子□當(dāng)前第30頁\共有62頁\編于星期三\23點用藥建議：ACEI/I型純合子基因攜帶患者對依那普利、咪達(dá)普利的敏感性高于貝那普利和福辛普利，建議優(yōu)先使用依那普利和咪達(dá)普利I/D型雜合子基因攜帶患者對各種ACE抑制劑的敏感性相差不大，根據(jù)臨床具體情況加以選擇D/D純合子基因攜帶患者對貝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪達(dá)普利，建議優(yōu)先使用貝那普利和福辛普利I/I型純合子基因攜帶患者還對AT1受體阻斷藥依貝沙坦敏感，建議使用當(dāng)前第31頁\共有62頁\編于星期三\23點臨床用藥存在問題：AT1受體阻斷藥（包括洛沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等）在人體內(nèi)均經(jīng)過藥物代謝酶CYP2C9代謝洛沙坦代謝為活性產(chǎn)物E3174后發(fā)揮主要療效，而纈沙坦和厄貝沙坦經(jīng)代謝后失活CYP2C9*3是東方人中的常見突變，該突變導(dǎo)致CYP2C9的代謝能力顯著降低并呈基因劑量效應(yīng)臨床研究表明，CYP2C9*3突變降低E3174的血藥濃度，而增加纈沙坦和厄貝沙坦的血藥濃度，因此與上述AT1受體阻斷藥的臨床療效密切相關(guān)AT1受體阻斷藥療效與劑量預(yù)測當(dāng)前第32頁\共有62頁\編于星期三\23點中國高血壓人群中，發(fā)現(xiàn)洛沙坦的AUC在CYP2C9*1/*3突變個體組顯著高于CYP2C9*1/*1野生型正常個體組單劑量口服50mg的洛沙坦（前藥）后，CYP2C9*3/*3突變個體其AUC(losartan)/AUC(E-3174)比值是野生型個體的30倍，說明突變個體活性產(chǎn)物E－3174的生成少，降壓效果非常差當(dāng)前第33頁\共有62頁\編于星期三\23點不同CYP2C9基因型個體中l(wèi)osartan和E-3174的藥代動力學(xué)變化Plasmaconcentration(nM)Time(h)●●●●●●●●●●●●●●●●●0510CYP2C9*2/*2●●●●●●●●●●●●●●0510CYP2C9*3/*31000CYP2C9*1/*1●●●●●●●●●●●●●●●●●1015202550110100●losartanE-3174●●當(dāng)前第34頁\共有62頁\編于星期三\23點???????????????????????024681012MeanChange(mmHg)Time(h)SystolicBloodPressure????????§§024681012151050-5-10-15-20-25-30Time(h)MeanChange(mmHg)DiastolicBloodPressure???????????????????????§???????????CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*3P<0.01CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*3P<0.01洛沙坦對不同CYP2C9基因型個體的降壓作用151050-5-10-15-20-25-30當(dāng)前第35頁\共有62頁\編于星期三\23點All18patientsweretaken50mglosartanoncedailyforfourconsecutiveweeks.Group1:CYP2C9*1/*3,AT1(AA)Group2:CYP2C9*1/*1,AT1(AA)Group3:CYP2C9*1/*1,AT1(AC)123DBP

(mmHg)051015200510152025SBP(mmHg)123P<0.01P<0,01收縮壓舒張壓當(dāng)前第36頁\共有62頁\編于星期三\23點A1166C突變?nèi)N基因型：AA，AC，CC與AGT1R拮抗劑降壓作用相關(guān)血管緊張素I受體（AGT1R）當(dāng)前第37頁\共有62頁\編于星期三\23點*+2h3h△

MAP,mmHgAAAC/CCA1166CAC/CC基因型的氯沙坦(Losartan)的降壓作用明顯強(qiáng)于AA基因型當(dāng)前第38頁\共有62頁\編于星期三\23點腎小球濾過率（ml/min/1.73m2）11341053*腎血漿流量（ml/min/1.73m2）6422653528*腎血流量（ml/min/1.73m2）11033792439*濾過分?jǐn)?shù)0.200.010.170.01**腎血管阻力（mmHg/L/min）783 905**尿鈉排泄（mmol/min）383134644

AAAC/CC(n=30)(n=36)基因型生理參數(shù)AGT1RA1166C基因型對腎血液動力學(xué)當(dāng)前第39頁\共有62頁\編于星期三\23點0.00.10.20.30.4AACCAC*

P<0.05nmol/L**血漿醛固酮水平與A1166C基因型相關(guān)當(dāng)前第40頁\共有62頁\編于星期三\23點檢測內(nèi)容：CYP2C9檢測方法：全血gDNA抽提／焦磷酸測序檢測結(jié)果：檢測位點分型結(jié)果CYP2C9*3野生型純合子□突變型雜合子□突變型純合子□A1166CAA基因型□AC基因型□CC基因型□當(dāng)前第41頁\共有62頁\編于星期三\23點CYP2C9*1/*1野生型純合子基因攜帶患者建議使用常規(guī)劑量洛沙坦、纈沙坦和厄貝沙坦CYP2C9*1/*3突變型雜合子基因攜帶患者不推薦使用洛沙坦，換用其他AT1受體阻斷藥CYP2C9*3/*3突變型純合子基因攜帶患者不推薦使用洛沙坦，使用其它AT1阻斷時采用低劑量，以防出現(xiàn)低血壓等毒副反應(yīng)由于洛沙坦的作用靶點（AT1受體）也存在遺傳多態(tài)性，聯(lián)合考察CYP2C9酶和AT1受體的遺傳變異對于洛沙坦長期療效的影響，對于指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的實際意義用藥建議：當(dāng)前第42頁\共有62頁\編于星期三\23點利尿藥內(nèi)收蛋白Gly460Try460Try更著的BP降低G蛋白3C825TTC和TT降壓增強(qiáng)ACEI/DII血壓降低更著NOS2A(一氧化氮合酶)Alu298Asp298Asp

有更著的DBP降低阻滯藥1Gly389ArgArg血壓降低更著21342G/CSBP↓1817G/ADBP↑GNASFokI(+/–)FokI+BP降低更著ACE抑制藥ACEI/DI：更著的BP降低AT1受體阻止藥AGTR11166A/C1166A：更著的SBP降低ACEI/DI：更著的DBP降低CYP11B2–344C/T–344T：更著的SBP降低APOA11449A/GSBP↑和DBP↑CYP2C9*2*1/*2：有更低的DBPvs*1/*1Ca通道阻滯藥AGTR11166A/C1166A

動脈緊張度↓更著ACEI/DI：AT1受體mRNA表達(dá)↓參與抗高血壓病藥物代謝的重要藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體當(dāng)前第43頁\共有62頁\編于星期三\23點根據(jù)基因變異高血壓用藥調(diào)整意見參考表藥物代謝酶變異基因型代謝或活化的藥物活性變化用藥建議CYP2C9CYP2C9*3洛沙坦losartan依貝沙坦irbesartan活性下降突變基因純合子（CYP2C9*3/*3）個體，代謝兩藥生成的活性產(chǎn)物減少，療效下降，應(yīng)適當(dāng)增加劑量CYP2C19CYP2C19*2CYP2C19*3普萘洛爾propranolol無活性突變基因純合子（CYP2C19*2/*2,CYP2C19*3/*3）或雜合子個體，普奈洛爾血藥濃度升高，毒副反應(yīng)增加，應(yīng)減少劑量當(dāng)前第44頁\共有62頁\編于星期三\23點根據(jù)基因變異高血壓用藥調(diào)整意見參考表藥物代謝酶變異基因型代謝或活化的藥物活性變化用藥建議CYP2D6CYP2D6*10美多洛爾異喹胍吲哚拉明烏拉地爾丁呋洛爾噻嗎洛爾布非洛爾吲哚洛爾普奈洛爾卡維地洛波吲洛爾活性下降突變基因純合子（CYP2D6*10/*10）和雜合子（CYP2D6*1/*10）個體，代謝藥物能力下降，藥物血藥濃度升高，毒副反應(yīng)增加，應(yīng)減少劑量。尤其是突變基因純合子個體。當(dāng)前第45頁\共有62頁\編于星期三\23點藥物代謝酶變異基因型代謝或活化的藥物活性變化用藥建議血管緊張素Ⅱ型受體（AT1R）A1166C洛沙坦依貝沙坦對血管緊張素Ⅱ緊張性增加1166位為AC/CC的個體受體對血管緊張素Ⅱ緊張性增加，且個體腎小球濾過率下降。故洛沙坦應(yīng)用小劑量β1受體Ser49Gly(A145G）Gly389Arg(G1165C)美托洛爾Arg389的變異使β1受體反應(yīng)性增高,Gly49的變異影響β1受體調(diào)節(jié).49GG/389GG的個體，其β1受體反應(yīng)性下降，避免使用β1受體阻斷劑藥物，應(yīng)改用其它藥物。在49AA/389C個體，其β1受體反應(yīng)性增高，美托洛爾應(yīng)減少劑量。當(dāng)前第46頁\共有62頁\編于星期三\23點患某種疾病的人群

藥效相關(guān)基因檢測有效者無效者改用其它治療產(chǎn)生毒性的可能性低毒性相關(guān)基因檢測易發(fā)生毒性

降低劑量或改用它藥當(dāng)前第47頁\共有62頁\編于星期三\23點臨床用藥存在問題：華法林是一種廣泛應(yīng)用的口服抗凝藥，主要用于深部靜脈栓塞、房顫和心臟瓣膜置換術(shù)后的抗凝防栓治療，體內(nèi)藥物濃度個體差異大，易造成出血甚至致命狹窄的抗凝治療指數(shù)和抗凝不當(dāng)所致的并發(fā)癥就一直困擾著每一位臨床醫(yī)生。直到近年來突破性明確了CYP2C9基因多態(tài)性與華法林敏感有關(guān)之后，一切才為之而改變?nèi)A法林起始劑量和毒性反應(yīng)預(yù)測當(dāng)前第48頁\共有62頁\編于星期三\23點華法令在體內(nèi)經(jīng)CYP2C9代謝成無活性產(chǎn)物，CYP2C9*3突變造成酶活性下降，藥物在體內(nèi)蓄積，此時必須降低劑量維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基1（VKORC1)是華法林作用靶點，啟動子區(qū)?1639G>A突變，導(dǎo)致對藥物敏感性增加，必須降低劑量以防不良反應(yīng)當(dāng)前第49頁\共有62頁\編于星期三\23點Median:3.0mg/d 5.4mg/d 4.5mg/dPopulationdifferencesinwarfarindoseUnpublisheddatafromIWPCanalysis2007N=5700當(dāng)前第50頁\共有62頁\編于星期三\23點WARFARINMAINTENANCEDOSEN1272841835mgwarfarin/dayHigashietal.,JAMA2002EffectofCYP2C9Genotype當(dāng)前第51頁\共有62頁\編于星期三\23點

VKORC1ExpressionExpressioninhumanlivertissue(n=53)showsagradedchangeinexpression.M.J.Riederetal.NEnglJMed2005EffectofVKORC1Genotype當(dāng)前第52頁\共有62頁\編于星期三\23點5.4±1.5vs3.9±1.0vs4.0±1.6mg/day0.09±0.03vs0.07±0.02vs0.07±0.01mg/kg/dayp<0.001weightadjustedp<0.001DoserelatedtoVKORC1當(dāng)前第53頁\共有62頁\編于星期三\23點CYP2C9*3純合子病人每天只需0.5mg消旋華法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能達(dá)到相同的治療效果。CYP2C9*3病人在治療之初表現(xiàn)更多的不良反應(yīng)以及出血并發(fā)癥的危險性證明華人與高加索人間的華法林維持劑量與維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物編碼基因-1639G>A突變具有相關(guān)性。提示VKORC1的變異可解釋31%的維持劑量差異當(dāng)前第54頁\共有62頁\編于星期三\23點檢測內(nèi)容:CYP2C9／維生素K環(huán)氧化物還原酶亞基1（VKORC1）檢測