下午細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)signalisation2016jan

Communicationet

Signalisation

Cellulaire醫(yī)學(xué)問(wèn)題:

霍亂毒素如何引起腹瀉?

Commenttoxinecholériqueprovoqueladiarrhée

Pourquoilescellulesontbesoindecommunication

?

LescellulesindividuellesLesorganismsmulticellulairesFigure16-1EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Communication:Interaction,coordination,……Signal?Communication:pourlesexe

Commentlescellulescommuniquent

?

LessignauxLescellulesquilibèrentlessignauxLescellulesquiréagissentauxsignauxLesfa?onsfacteurd'accouplementA:LesignalunproduitchimiqueLescellulesquilibèrentlessignaux？Lescellulesquiréagissentauxsignaux

？**Lesfa?ons？QuelquesexemplesdemoléculesdesignauxmoléculedesignalHormones

Adrénaline

CortisolGlucagonInsulineMédiaeureslocaux

FacteurdecroissanceepidermiqueFacteurdecroissancetransformantNeurotransmetteursAcétylcholinesited‘origineglandesurrénaldérivédel’acideaminéglandesurrénalstéro?descellulesdepencréaspeptidecellulesdepencréasprotéinedifférentescellulesprotéinesterminaisonsnerveusesdérivédelacholinenaturechimiqueactions升高血壓心率和代謝影響代謝降解糖原刺激糖攝取刺激細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞增殖突觸和神經(jīng)肌接頭傳導(dǎo)lacommunicationàdistancelacommunicationintimelacommunicationadjacentes細(xì)胞生活在社會(huì)中單細(xì)胞：細(xì)胞與環(huán)境多細(xì)胞：細(xì)胞與細(xì)胞、與環(huán)境細(xì)胞生存要求它們能感知環(huán)境中信號(hào)，并對(duì)之作出反應(yīng)。多細(xì)胞生物的不同細(xì)胞之間需要協(xié)調(diào)互相關(guān)系，共同應(yīng)對(duì)環(huán)境信號(hào)。這些需求通過(guò)細(xì)胞通訊和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)。

細(xì)胞通訊communicationcellulaire：

細(xì)胞之間可以通過(guò)分泌信號(hào)分子或直接接觸而相互實(shí)施調(diào)控。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)signalisationcellulaire(transductiondusignal)：

細(xì)胞感受環(huán)境信號(hào)、把這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，并做出反應(yīng)的過(guò)程。Figure16-2EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)facteurd'accouplementA:unproduitchimiqueB:unekinaseL’effet：ilschangentdeformePrincipesgénéraux

designalisationcellulaireLessignauxpeuventagirde

présoudeloin內(nèi)分泌型例1.腦垂體分泌生長(zhǎng)激素，作用于長(zhǎng)骨骨骺端的軟骨細(xì)胞例2.性腺分泌性激素，作用于乳腺、皮下脂肪、肌肉等。

信號(hào)為激素，經(jīng)血液作用于全身各靶細(xì)胞。back旁分泌型自分泌型AUTOCRINE

信號(hào)為生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，釋放至附近基質(zhì)，作用于局部。如:皮膚創(chuàng)傷后傷處細(xì)胞分泌表皮生長(zhǎng)因子，刺激周圍細(xì)胞增殖。

信號(hào)為生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，釋放至周圍基質(zhì)，作用于自身。如:腫瘤細(xì)胞分泌腫瘤生長(zhǎng)因子，刺激自身增殖。back突觸型例如：神經(jīng)肌接頭處神經(jīng)細(xì)胞釋放乙酰膽堿，作用于肌肉細(xì)胞使其收縮。

信號(hào)為神經(jīng)遞質(zhì)，釋放至突觸間隙，作用于突觸后膜（另一個(gè)神經(jīng)元或肌肉細(xì)胞）back間隙連接型GAPJUNCTION

信號(hào)為離子和小分子代謝物如cAMP，經(jīng)間隙連接作用于相鄰細(xì)胞。例如：受神經(jīng)支配和未受神經(jīng)支配的小腸平滑肌細(xì)胞經(jīng)間隙連接偶聯(lián)而同步收縮back接觸依賴型

錨著于質(zhì)膜上的信號(hào)分子直接接觸靶細(xì)胞質(zhì)膜上受體。例如：血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)選擇素，與白細(xì)胞表面寡糖基結(jié)合，介導(dǎo)白細(xì)胞黏附于血管卵子受精引發(fā)胞質(zhì)溶膠鈣離子快速增加，并形成從精子進(jìn)入部位向整個(gè)細(xì)胞播散的鈣波。電影接觸依賴型這個(gè)鈣波刺激質(zhì)膜發(fā)生改變，防止其他精子進(jìn)入，并啟動(dòng)受精卵發(fā)育

Chaquecellulerépondà

nombrelimitédesignauxFigure16-6EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)

Lamememoléculepeutinduredesréponsesdifférentesdans

descellulesciblesdifférentesFigure16-5dEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-5aEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-5bEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-5cEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)

Laréponsed’unecelluleàunsignalpeutetrerapideoulente信號(hào)：黃體生成素細(xì)胞：睪丸間質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)：雄激素生成增多1.SGE活性提高；2.SGE轉(zhuǎn)錄增多

Lesmoléculesdesignalisationextracellulaireselient

soitàdesrécepteursmembranaires,

soitàdesenzymesoudesrécepteursintracellulaire

Certaineshormonestraversentlamembraneplasmiqueetselient

àdesrécepteursintracellulaires

hormones=petitesmoléculeshydrophobesrécepteursintracellulaires=récepteursnuclaires=régulateursdelatranscriptionFigure16-8bEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)

Lesrécepteursmembranairestransmettentlessignauxextracellulaires

parl’intermédiairedesvoiesdesignalisationintracellulairelessignauxextracellulaires=moléculespeptidiquesouproteinaireshydrophiliquesrécepteurs=proteinesmembranairesFigure16-8aEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-12EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)

troisgrandesclassesderécepteursmembranaires

récepteurscoupléàuncanalioniquerécepteurscoupléàuneprotéineGrécepteurscoupléàuneenzymeFigure16-15aEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-15bEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-15cEssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Figure16-13EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)

細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本模式:

細(xì)胞外信號(hào)分子被細(xì)胞的信號(hào)接收裝置(受體)所感知,然后細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置(一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白)被依次激活,信號(hào)借此逐步傳遞下去,最后,特定的靶蛋白(參與代謝的酶、基因調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞骨架蛋白等)被激活，由此引起細(xì)胞的各種反應(yīng)。細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成信號(hào)接收裝置信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置靶蛋白信號(hào)分子效應(yīng)細(xì)胞通訊與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的構(gòu)成信號(hào)分子效應(yīng)1、一系列蛋白質(zhì)

2、依次經(jīng)歷活化-失活,構(gòu)成從膜受體到細(xì)胞核之間的信號(hào)傳導(dǎo)鏈。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白

protéinesdesignalisation多米諾骨牌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置:轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白1.接力蛋白-將信號(hào)傳至相鄰下游分子2.信使蛋白-將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)另一亞區(qū)3.接合蛋白-通過(guò)特定結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)其上下分子4.信號(hào)放大蛋白-生成大量調(diào)節(jié)性小分子信使5.信號(hào)轉(zhuǎn)換蛋白-將信號(hào)轉(zhuǎn)換成另一種形式6.切分蛋白-接收一條線路輸出至多條7.整合蛋白-接收多條線路并整合/輸出至一條8.潛在基因調(diào)節(jié)蛋白-膜受體自身活化后移入核內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置:轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白圖15－16接合蛋白信號(hào)放大蛋白－在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑上某些節(jié)點(diǎn)快速大量增多、能迅速將信號(hào)播散至各個(gè)下游通路的小分子。又被稱為第二信使（deuxième

messager

）（細(xì)胞外信號(hào)為第一信使）細(xì)胞內(nèi)小分子信使petitemoléculemessagère

intracellulaire信號(hào)從轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信使向下游擴(kuò)散：G蛋白激活后激活腺苷酸環(huán)化酶(AC),導(dǎo)致cAMP大量產(chǎn)生ATPcAMP大量信使分子cAMP迅速擴(kuò)散,作用于細(xì)胞內(nèi)各部分的其他轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白或靶蛋白.ACpetitesmoléculesmessagèresFigure16-21EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)小分子信使的基礎(chǔ)胞質(zhì)與胞內(nèi)Ca2+庫(kù)或胞外Ca2+存在巨大的濃度梯度高效率的Ca2+轉(zhuǎn)移系統(tǒng)：Ca2+泵、Ca2+通道化學(xué)特性決定了Ca2+易與靶蛋白形成特異、緊密的結(jié)合問(wèn)題：為什么細(xì)胞進(jìn)化出肌質(zhì)網(wǎng)這樣的“鈣庫(kù)”？思考：Ca2+啟動(dòng)哪些生物學(xué)效應(yīng)？信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)信號(hào)接收裝置：膜受體LHR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置：G蛋白、cAMP依賴的蛋白激酶第二信使：cAMP靶蛋白：類固醇合成酶系SGEs、

cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白CREB信號(hào)接收裝置信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白細(xì)胞內(nèi)信使(第二信使)靶蛋白信號(hào)黃體生成素LH反應(yīng)雄激素生成增多調(diào)控“Shmoos”形成的信號(hào)途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“分子開(kāi)關(guān)”特性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白收到上游信號(hào)后迅速活化，在活化狀態(tài)下完成信號(hào)向下游傳遞，然后自身失活，恢復(fù)非活化狀態(tài)，以接收新一次的上游信號(hào)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白每經(jīng)歷一次活化－非活化

變換，就傳導(dǎo)一次信號(hào)。具有這種特征的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白叫作分子開(kāi)關(guān)commutateurmoléculaire

。1、磷酸化-去磷酸化

phosphorylation-déphosphorylation2、G蛋白(protéineG)上GTP-GDP分子開(kāi)關(guān)有兩大類型：Figure16-14EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)磷酸化-去磷酸化phosphorylation-déphosphorylation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“分子開(kāi)關(guān)”特性激酶（kinase）使底物磷酸化磷酸酶（phosphatase）使底物去磷酸化每個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作為激酶，使其他底物磷酸化，從而將信號(hào)逐級(jí)傳遞并放大信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的“分子開(kāi)關(guān)”特性G蛋白就是GTP結(jié)合蛋白，能與GTP結(jié)合并能水解GTPG蛋白與GTP結(jié)合時(shí)為活化狀態(tài)，將信號(hào)向下游傳遞。GTP被水解成GDP后G蛋白失活。GTP結(jié)合蛋白(protéineliéeàGTP)LesvoiesprincipauxdesignalisationcellulaireG蛋白偶聯(lián)受體

(récepteurscouplésauxprotéinesG)CREBCRE結(jié)果:糖元合成減少分解增多一.G蛋白偶聯(lián)受體激活途徑－例如：腎上腺素促發(fā)肌肉細(xì)胞糖原分解成葡萄糖或者：分泌腸液G蛋白偶聯(lián)受體的激活信號(hào)分子激活膜受體,受體激活G蛋白(GDP變成GTP)G蛋白激活A(yù)C,自己失活(GTP變成GDP)..AC產(chǎn)生cAMP,Figure16-23EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)cAMP激活A(yù)激酶,A激酶激活激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)Figure16-24EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)cAMP激活A(yù)激酶,A激酶激活CREB,CREB結(jié)合至CRE,啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄.膜受體激活GαGα與GDP解離,與GTP結(jié)合,激活腺苷酸環(huán)化酶釋放Gβ/GrGα(GTP酶活性)水解GTP變成GDPGα失活并與Gβ/Gr重新結(jié)合G蛋白異三聚體的作用:修飾Gα,使之無(wú)法失活下游效應(yīng)持續(xù)鈉、水外流霍亂毒素:GPR-cAMP-PKA信號(hào)途徑GPCR-cAMP-PKA信號(hào)途徑

配體可以是激素等受體激活后激活G蛋白，活化G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)AC以ATP為原料，快速大量生成cAMPcAMP激活PKAPKA是激酶，通過(guò)使底物發(fā)生磷酸化而引起各種生理效應(yīng)

GPR-cAMP-PKA途徑調(diào)節(jié)的生理活動(dòng)糖原分解animation類固醇激素合成Figure16-19EssentialCellBiology(?GarlandScience2010)受體激活的G蛋白可激活離子通道，然后自己失活我們就這樣聞到了氣味….

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2004"fortheirdiscoveriesofodorantreceptorsandtheorganizationoftheolfactorysystem"

RichardAxel

LindaB.Buck

ColumbiaUniversity

NewYork,NY,USA;HowardHughesMedicalInstitute,USA

FredHutchinsonCancerResearchCenter

Seattle,WA,USAb.1946b.1947嗅覺(jué)系統(tǒng)一個(gè)由將近1000種不同基因組成的基因大家族，它們制造了種類同樣繁多的氣味受體。這些氣味受體位于鼻上皮上部的氣味受體細(xì)胞里，并在那里辨別人類吸進(jìn)去的不同氣味分子。這些嗅覺(jué)受體細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)中唯一直接暴露于外環(huán)境的神經(jīng)元。氣味受體的基因大家族一個(gè)嗅覺(jué)受體細(xì)胞只有一種嗅覺(jué)受體，每一個(gè)細(xì)胞能辨識(shí)的味道相當(dāng)有限。所有氣味受體的結(jié)構(gòu)都很相似，皆為７次跨膜蛋白，且都屬于Ｇ蛋白偶聯(lián)受體（ＧＰＣＲ），某些結(jié)構(gòu)上的微小差異導(dǎo)致了其只能識(shí)別并結(jié)合某些特定的氣味分子。

所有的嗅覺(jué)受體細(xì)胞都屬于同一個(gè)蛋白質(zhì)家族，但在某些氨基酸殘基上有所不同。Alargegenefamily該家族包含了約１０００種不同基因，這些基因編碼同等數(shù)量的氣味受體。這些基因占人類基因總數(shù)的３％，如此高的比例足以說(shuō)明嗅覺(jué)的重要性！

為什么人類的嗅覺(jué)沒(méi)有狗和鼠靈敏?二.酶偶聯(lián)受體激活途徑(受體酪氨酸激酶)récepteurtyrosinekinase－例如:生長(zhǎng)因子促進(jìn)細(xì)胞增殖信號(hào)分子結(jié)合至膜受體(RTK),受體發(fā)生二聚化和磷酸化而激活.二.酶偶聯(lián)受體激活途徑(受體酪氨酸激酶)récepteurtyrosinekinase－例如:生長(zhǎng)因子促進(jìn)細(xì)胞增殖激活的RTK通過(guò)接合蛋白Grb2與Sos結(jié)合,形成信號(hào)復(fù)合體(RTK-Grb2-Sos).，激活Ras二.酶偶聯(lián)受體激活途徑(受體酪氨酸激酶)récepteurtyrosinekinase－例如:生長(zhǎng)因子促進(jìn)細(xì)胞增殖活化的Ras將信號(hào)傳導(dǎo)下去,主要下游途徑是MAPK,促進(jìn)有絲分裂.

RTK-Ras-MAPK信號(hào)途徑

MAPK途徑(MAPK:絲裂原激活蛋白激酶，激活后促進(jìn)細(xì)胞分裂)RTK-Ras-MAPK信號(hào)途徑配體為生長(zhǎng)因子受體聚合為寡聚體自身磷酸化，構(gòu)象變化通過(guò)接合蛋白（含SH2結(jié)構(gòu)域）Grb2和Sos激活RasRas引起MAPKKK-MAPKK-MAPK級(jí)聯(lián)激活最終激活轉(zhuǎn)錄因子:cMyc,cJun,cFos(轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因啟動(dòng)子，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄出促增殖蛋白質(zhì)。）創(chuàng)傷愈合中的細(xì)胞擴(kuò)增animationRTK-Ras-MAPK途徑調(diào)節(jié)的生理活動(dòng)Ras是個(gè)癌基因你能理解嗎？基因突變?cè)斐伤幋a的受體異常染色體易位造成所編碼的激酶異常持續(xù)激活

TheHER-2/neugeneencodesforatyrosinekinasereceptorthatisactivatedfollowingbindingoftheligand.Herceptin

赫賽汀是一種拮抗癌癥細(xì)胞HER2蛋白的藥物。美國(guó)FDA最早通過(guò)審核批準(zhǔn)用于治療HER2陽(yáng)性的乳腺癌手術(shù)后