第五章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

第五章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程第一頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一第一節(jié)中試放大第二頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品、供醫(yī)療應(yīng)用

新藥研究的最終目的新藥投入大量生產(chǎn)以前，必須研制出一條成熟、穩(wěn)定、適合于工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)工藝路線。研制過(guò)程分階段進(jìn)行。新藥合成研究的三個(gè)階段：

1.實(shí)驗(yàn)室研究階段

2.中試放大階段本章所指的化學(xué)制藥工藝的放大

3.工業(yè)化生產(chǎn)階段

各個(gè)階段前后銜接，相互促進(jìn)，任務(wù)各不相同，研究的重點(diǎn)也有差異，制備的規(guī)模逐漸由小變大。新藥申請(qǐng)注冊(cè)前應(yīng)完成中試生產(chǎn)。一、新藥研究第三頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.實(shí)驗(yàn)室研究階段這是新藥研究的探索階段，目的首先是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾，找出新藥苗頭。其主要任務(wù)是：合理設(shè)計(jì)化合物盡快完成這些化合物的合成，不惜采用一切分離純化手段。顯然，這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大。

從實(shí)驗(yàn)室研究進(jìn)入到中試至少要具備的條件：（1）小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠；（2）操作條件已確定，產(chǎn)品、中間體和原料的分析檢驗(yàn)方法已確定；（3）某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行，并有所需的一般設(shè)備；（4）進(jìn)行了物料衡算，三廢問(wèn)題已有初步的處理方法；（5）已提出了原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量；（6）已提出安全生產(chǎn)的要求。第四頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一2.中試放大（1）中試放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)的工藝路線打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)工藝的一致性。（2）雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會(huì)因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同而改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳工藝條件，則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變，所以中試很重要。（3）在中試放大的基礎(chǔ)上制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，也就是把生產(chǎn)工藝過(guò)程的各項(xiàng)內(nèi)容歸納形成文件。第五頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.工業(yè)化生產(chǎn)化學(xué)制藥工業(yè)利用化工原料或自然界中的天然物質(zhì)，通過(guò)化學(xué)合成及生物合成等方法，制備化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，具有治療、診斷、預(yù)防疾病或改善人體機(jī)能等作用的產(chǎn)品，這種由原料到成品之間若干個(gè)相互聯(lián)系的勞動(dòng)過(guò)程的總和稱為生產(chǎn)過(guò)程。在生產(chǎn)過(guò)程中，直接關(guān)系到化學(xué)合成或生物合成途徑的工序、條件（如配料比、溫度、加料方式、反應(yīng)時(shí)間、攪拌形式、后處理方法和精制條件等）統(tǒng)稱為工藝過(guò)程，其它過(guò)程，例如動(dòng)力供應(yīng)、包裝、儲(chǔ)運(yùn)等，稱為輔助過(guò)程。

第六頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、中試放大的重要性

1.從實(shí)驗(yàn)室研究到工業(yè)化生產(chǎn)階段，如果不做好中試放大，將存在許多問(wèn)題：試劑的純度問(wèn)題，工業(yè)生產(chǎn)中所用的原料都是工業(yè)級(jí)的，將不可避免的多混入雜質(zhì)；經(jīng)濟(jì)的問(wèn)題；盡量選用毒性低的溶劑?；瘜W(xué)純：是指滿足一般生產(chǎn)或分析試驗(yàn)的試劑純度；分析純：純度比化學(xué)純要高。色譜純：一般用于色譜分析。

2.在中試研究過(guò)程中，大量的物料在較粗直徑管道中輸送時(shí)，它的流動(dòng)狀態(tài)不同于實(shí)驗(yàn)室。第七頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一

隨著設(shè)備的增大，傳熱表面積的增大，反應(yīng)熱不易僅靠反應(yīng)器表面來(lái)導(dǎo)出。所以到了中試和工業(yè)化生產(chǎn)就要采取散熱的手段，以保證生產(chǎn)的安全，中試是非常關(guān)鍵的。第八頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、中試放大有關(guān)的概念1.放大系數(shù)：一般習(xí)慣將放大系數(shù)稱為放大倍數(shù)。2.放大效應(yīng)：多指放大后反應(yīng)狀況惡化、轉(zhuǎn)化率下降、選擇性下降，造成收率下降或產(chǎn)品質(zhì)量劣化的現(xiàn)象。正放大效應(yīng)：放大過(guò)程中解決了計(jì)量、傳熱、攪拌、混和等問(wèn)題，使反應(yīng)得到改善。放大不是簡(jiǎn)單地重復(fù)實(shí)驗(yàn)室操作，必須要做相應(yīng)的調(diào)整。第九頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、中試放大的研究方法（一）研究背景(1)當(dāng)一種藥物的小試工藝穩(wěn)定后，一般要經(jīng)過(guò)一個(gè)比實(shí)驗(yàn)室規(guī)模放大50~100倍的中試放大過(guò)程。(2)新藥研究開(kāi)發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供臨床前藥學(xué)和藥理毒理研究以及臨床試驗(yàn)之用。根據(jù)該藥品劑量大小和療程長(zhǎng)短，通常需要2-10kg數(shù)量，這一般是實(shí)驗(yàn)室條件所難以完成的。(3)確定工藝路線后，雖然化學(xué)反應(yīng)本質(zhì)不變，但各步的最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的變化而有所不同。如果把實(shí)驗(yàn)室里使用玻璃儀器條件下所獲得的最佳工藝條件原封不動(dòng)地搬到工業(yè)生產(chǎn)中去，常常會(huì)出現(xiàn)下列結(jié)果，收率低于小規(guī)模實(shí)驗(yàn)收率，甚至得不到產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量不合格，發(fā)生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。第十頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一注意：葡萄糖液pH8.0-8.5；D-山梨醇溶解金屬例：因此，必須先從中試放大中獲得必要的參數(shù)和經(jīng)驗(yàn)才能開(kāi)展工業(yè)生產(chǎn)。第十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一第十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一

常用的中試放大方法有經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。1.經(jīng)驗(yàn)放大法—主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大（小試裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來(lái)摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。2.相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。使用于物理過(guò)程，有一定局限性。（非線性）3.數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）

（二）放大方法第十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一

近年來(lái)，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即用微型裝置取代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。其優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用低、建設(shè)快，在一般情況下，不必做全工藝流程的中試放大。而根據(jù)實(shí)驗(yàn)室小試數(shù)據(jù)直接放大。第十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一五、中試放大的研究?jī)?nèi)容

中試放大是對(duì)已確定的工藝路線進(jìn)行實(shí)踐性審查，中試放大的研究?jī)?nèi)容主要有：1.生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就基本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過(guò)程，在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大問(wèn)題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過(guò)程。第十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一例1：抗癌藥物氮芥（chlormethine）,曾用乙醇做溶劑精制，但雜質(zhì)較多。可能的雜質(zhì)中試改進(jìn)：提純無(wú)水乙醇二氯乙烷結(jié)晶第十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一第十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一例2：第十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一2.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇開(kāi)始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。例1：二甲基亞砜含水1%----對(duì)鋼板的腐蝕作用極微含水5%----對(duì)鋼板的腐蝕作用很強(qiáng)

-----對(duì)鋁板的腐蝕作用極微例2:實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)----玻璃儀器中試以上規(guī)模生產(chǎn)----不銹鋼、搪瓷因此要研究金屬離子對(duì)反應(yīng)的干擾。

第十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。攪拌的目的-均質(zhì)。在中試放大時(shí)，重點(diǎn)研究攪拌速度、攪拌漿類型對(duì)反應(yīng)進(jìn)程和產(chǎn)品純度的影響。例如：兒茶酚與二氯甲烷和固體燒堿在含有少量水分的DMSO存在下，反應(yīng)合成小檗堿中間體胡椒環(huán)。Berberine180r.p.m-----56r.p.mRevolutionPerMinutes第二十頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一4.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。2-酮-L-古龍?zhí)撬嵯┐蓟瘍?nèi)酯化糠醛鹽酸的用量是關(guān)鍵！例1：第二十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一例2：磺胺-5-甲氧嘧啶第二十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一例3：第二十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一蘆丁7，4’，3’-三羥基蘆丁第二十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一5.工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作。例1：鄰位香蘭醛2，3-二甲基苯甲醛第二十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一例2：對(duì)氨基苯甲醛第二十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一6.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制

(1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測(cè)定，可以幫助解決生產(chǎn)工藝和安全措施中可能出現(xiàn)的問(wèn)題。如某些物料的物理性質(zhì)和化工參數(shù)，如比熱、粘度、閃點(diǎn)和爆炸極限等。如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）與強(qiáng)氧化劑以一定比例混合時(shí)可引起爆炸，必須在中試放大前和中試放大時(shí)作詳細(xì)考察。

(2)原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。在實(shí)驗(yàn)室條件下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)制定或不夠完善時(shí)，應(yīng)根據(jù)中試放大階段的實(shí)踐進(jìn)行制定或修改。

(3)在中試放大研究時(shí)，必須注意考察各步反應(yīng)可能帶來(lái)的“三廢”和環(huán)境污染問(wèn)題，并采取相應(yīng)措施，有效地防范、控制和治理。第三十頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一例1：4-氨基-2，6-二甲氨基嘧啶第三十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一第二節(jié)物料平衡第三十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一

一、物料平衡的理論基礎(chǔ)物料平衡是指產(chǎn)品理論產(chǎn)量與實(shí)際產(chǎn)量或物料的理論用量與實(shí)際用量之間的比較。也就是是研究某一個(gè)體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個(gè)設(shè)備或多個(gè)設(shè)備，可以是一個(gè)單元操作或整個(gè)化工過(guò)程。物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進(jìn)入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量

即進(jìn)入一個(gè)系統(tǒng)的全部物料量必等于離開(kāi)系統(tǒng)的全部物料量，再加過(guò)程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。第三十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、確定物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時(shí)間1.物料衡算的基準(zhǔn)（1）以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。（2）以單位時(shí)間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。（3）以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。2.每年設(shè)備操作時(shí)間車間每年設(shè)備正常開(kāi)工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計(jì)算，其中余下的36天作為車間檢修時(shí)間。第三十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（附錄）》（1998年修訂）1999年6月19日印發(fā)，其中關(guān)于原料藥的規(guī)定連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定時(shí)間內(nèi)均質(zhì)產(chǎn)品為一批，混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的紀(jì)錄。第三十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟1.收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成，車間總產(chǎn)率，階段產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化率。2.轉(zhuǎn)化率

對(duì)某一組分來(lái)說(shuō)，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡(jiǎn)稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。3.收率（產(chǎn)率）某重要產(chǎn)物實(shí)際收的量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。第三十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一4.選擇性各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占分率。第三十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一例甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒(méi)食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測(cè)得投料沒(méi)食子酸（1)25.0kg，未反應(yīng)的沒(méi)食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2）24.0kg，求選擇性和收率。第三十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一5.車間總收率車間總收率為各個(gè)工序收率的乘積。例如甲氧芐啶的生產(chǎn)。四、物料計(jì)算的步驟（1）收集合計(jì)算所必需的基本數(shù)據(jù)。（2）列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫(huà)出流程簡(jiǎn)圖。（3）選擇物料計(jì)算的基準(zhǔn)。（4）進(jìn)行物料衡算（5）列出物料平衡表①輸入與輸出的物料平衡表②三廢排量表③計(jì)算原輔材料消耗定額（kg）第三十九頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程第四十頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一一基本知識(shí)（一）GMP認(rèn)證1.我國(guó)實(shí)行GMP認(rèn)證的意義2.我國(guó)GMP認(rèn)證的組織機(jī)構(gòu)3.我國(guó)GMP認(rèn)證的主要程序4.我國(guó)GMP認(rèn)證的監(jiān)督檢查（二）ISO9000族第四十一頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.我國(guó)實(shí)行GMP的意義

實(shí)行GMP認(rèn)證，可以逐步淘汰那些不符合技術(shù)、經(jīng)濟(jì)要求的藥品生產(chǎn)企業(yè)，從而有效地調(diào)整我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)的總體結(jié)構(gòu)，從而有利于國(guó)民的身體健康，有利于醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)的健康發(fā)展。2.我國(guó)GMP認(rèn)證的組織機(jī)構(gòu)

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)全國(guó)的GMP認(rèn)證工作，負(fù)責(zé)對(duì)GMP檢查員進(jìn)行培訓(xùn)、考核和聘任工作；SFDA所屬的藥品認(rèn)證管理中心承辦GMP認(rèn)證的具體工作。（一）GMP認(rèn)證第四十二頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一3.我國(guó)GMP認(rèn)證的主要程序

資料審核現(xiàn)場(chǎng)檢查審核批準(zhǔn)（1）申請(qǐng)認(rèn)證的企業(yè)填報(bào)《申請(qǐng)書(shū)》并報(bào)送有關(guān)資料（2）認(rèn)證中心組織專家進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查（3）將檢查合格的企業(yè)上報(bào)SFDA，檢查不合格的企業(yè)欲再申請(qǐng)認(rèn)證，須間隔1年以上。（4）對(duì)認(rèn)證合格的企業(yè)，由SFDA頒發(fā)“藥品GMP證書(shū)”，并予以公告?！八幤稧MP證書(shū)”的有效期為5年，對(duì)新開(kāi)辦的企業(yè)，有效期1年。（認(rèn)證公告見(jiàn)word文檔）第四十三頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一4.我國(guó)GMP認(rèn)證的監(jiān)督檢查省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)本轄區(qū)取得《藥品GMP證書(shū)》企業(yè)（車間）的監(jiān)督檢查工作。在證書(shū)有效期內(nèi)，每?jī)赡隀z查一次。對(duì)違SFDA有關(guān)規(guī)定或經(jīng)檢查不符合要求的取證企業(yè)，將撤銷其《藥品GMP證書(shū)》。SFDA在必要時(shí)對(duì)取得《藥品GMP證書(shū)》的企業(yè)（車間）抽查。第四十四頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)重復(fù)性事務(wù)或概念所做的統(tǒng)一規(guī)定。它以科學(xué)、技術(shù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的綜合成果為基礎(chǔ)，經(jīng)有關(guān)方面協(xié)商一致，由主管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，以特定形式發(fā)布，作為共同遵守的準(zhǔn)則和依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化：在經(jīng)濟(jì)、技術(shù)、科學(xué)及管理等社會(huì)實(shí)踐中，對(duì)重復(fù)性事物和概念通過(guò)制定、發(fā)布和實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到統(tǒng)一，以獲得最佳秩序和社會(huì)效益。ISO9000族標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)今世界各國(guó)廣泛采用和認(rèn)同的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（InternationalOrganizationforStandardization,ISO）

ISO成立于1947年，是由110多個(gè)國(guó)家級(jí)標(biāo)準(zhǔn)化團(tuán)體組成的世界性的聯(lián)合會(huì)，是世界上最大的具有民間性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)化機(jī)構(gòu)，是聯(lián)合國(guó)經(jīng)社理事會(huì)和貿(mào)發(fā)理事會(huì)的最高一級(jí)咨詢組織。

第四十五頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)是指ISO、國(guó)際電工委員會(huì)（InternationalElectrotechnical

Commission,IEC）所制定的標(biāo)準(zhǔn)，以及ISO出版的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)題內(nèi)關(guān)鍵詞索引中收錄的其他國(guó)際組織所制定的標(biāo)準(zhǔn)。目前世界上國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中約有60%是ISO制定的，20%是IEC制定的，20%是其他國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織制定的．第四十六頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）GMP中所規(guī)定的用語(yǔ)含義：1.物料：原料、輔料、包裝材料等。2.批號(hào)：用于識(shí)別“批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字。用于追溯和審查該批藥品的生產(chǎn)歷史。3.物料平衡：產(chǎn)品或物料的理論產(chǎn)量或理論用量與實(shí)際產(chǎn)量或用量之間的比較，并適當(dāng)考慮可允許的正常偏差。4.生產(chǎn)工藝規(guī)程：生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說(shuō)明、注意事項(xiàng)，包括生產(chǎn)過(guò)程中控制的一個(gè)或一套文件。第四十七頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一塵粒最大允許數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)潔凈度級(jí)別≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100級(jí)3,50005110,000級(jí)350,000

2,000100

3100,000級(jí)3,500,00020,00050010300,000級(jí)10,500,000

60,0001,00015藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別：

潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別表

第四十八頁(yè)，共五十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用

1.生產(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件生產(chǎn)的計(jì)劃、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工