抗腫瘤藥物肝損傷機理及防治楊彩霞

肝臟毒性反應肝細胞功能障礙靜脈阻塞性肝病慢性肝纖維化藥物或代謝產(chǎn)直接引起,多為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高,隨病情進展可產(chǎn)生脂肪浸潤和膽汁淤積肝靜脈內(nèi)皮細胞受損,表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶顯著升高、腹水、肝腫大抗腫瘤藥長期應用可導致肝纖維化當前第1頁\共有35頁\編于星期五\9點2總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點常用抗腫瘤藥物診斷標準抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機制當前第2頁\共有35頁\編于星期五\9點CompanyLogo發(fā)生機制免疫介導代謝異常線粒體損傷(三步模型)肝損害當前第3頁\共有35頁\編于星期五\9點免疫介導的肝損害藥物細胞毒及免疫復合物細胞和體液免疫系統(tǒng)激活介導當前第4頁\共有35頁\編于星期五\9點代謝異常引起的肝損害藥物代謝酶的活性↓藥物原形和中間代謝產(chǎn)物↑破壞肝細胞的基本結(jié)構(gòu)直接毒性作用損傷肝細胞導致細胞外漏干擾肝細胞內(nèi)的代謝過程導致肝內(nèi)膽汁淤積脂肪變性壞死遺傳多態(tài)性肝損傷當前第5頁\共有35頁\編于星期五\9點初始損傷活性代謝產(chǎn)物通過廣泛的機制引起細胞應激谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭.與酶、脂類、核酸和其他細胞結(jié)構(gòu)結(jié)合細胞內(nèi)底物的積累造成繼發(fā)毒性致肝細胞損傷結(jié)果線粒體損傷當前第6頁\共有35頁\編于星期五\9點激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白嚴重細胞應激激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路

死亡受體放大通路間接引起特定的免疫反應激活MPT溶酶體通透性增加輕度細胞應激線粒體通透性轉(zhuǎn)換(MPT)當前第7頁\共有35頁\編于星期五\9點MPT允許大量涌入的質(zhì)子通過線粒體內(nèi)膜，終止線粒體ATP的合成內(nèi)膜中釋放細胞色素C和其他促凋亡線粒體蛋白質(zhì)進人細胞質(zhì)線粒體ATP耗竭引起線粒體基質(zhì)擴張和外膜通透性增加細胞壞死或凋亡損害線粒體功能和能源生產(chǎn)會導致細胞凋亡或細胞壞死當前第8頁\共有35頁\編于星期五\9點9總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點常用抗腫瘤藥物診斷標準抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機制當前第9頁\共有35頁\編于星期五\9點肝細胞壞死臨床表現(xiàn)輕者表現(xiàn)重者癥狀類似于病毒性肝炎類似于急性肝炎中間毒性產(chǎn)物肝細胞壞死與蛋白質(zhì)結(jié)合自身免疫性肝細胞損傷轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、乳酸脫氫酶↑惡心、嘔吐、上腹疼痛、黃疸當前第10頁\共有35頁\編于星期五\9點肝細胞腫大,胞漿疏松呈網(wǎng)狀、半透明（稱胞漿疏松化）當前第11頁\共有35頁\編于星期五\9點進一步發(fā)展,肝細胞腫大呈球形,胞漿幾乎透明,稱氣球樣變當前第12頁\共有35頁\編于星期五\9點肝細胞壞死高度氣球樣變的肝細胞最終可發(fā)生溶解壞死當前第13頁\共有35頁\編于星期五\9點實驗研究

葉明霞[1]等報道環(huán)磷酰胺可致小鼠肝組織廣泛性的中重度水變性、肝竇受擠壓、結(jié)構(gòu)不清、灶狀壞死,炎性細胞浸潤。[1]葉明霞,陶迎紅,周順長.環(huán)磷酰胺致BALB/c小鼠肝損傷的組織學研究[J].實驗動物科學,2008,25(2):7-9.當前第14頁\共有35頁\編于星期五\9點新型鉑類化合物LLC-0601與順鉑對SD大鼠的肝毒性

新型鉑類化合物LLC-060170mg/kg、順鉑2mg/kg對大鼠尾靜脈注射(連續(xù)2天間隔5天,6次)大鼠肝病理組織學均出現(xiàn)不同程度肝細胞點灶狀壞死，肝竇內(nèi)淋巴細胞浸潤。[2]王振宇等.新型鉑類化合物LLC-0601與順鉑對SD大鼠的肝毒性[J].中國藥理學與毒理學雜志2011年8月第25卷第4期新研究發(fā)現(xiàn)當前第15頁\共有35頁\編于星期五\9點肝細胞脂肪變性

對于病因明確的膽汁淤積,因肝細胞內(nèi)充滿脂肪小泡血清轉(zhuǎn)氨酶升高肝區(qū)脹痛或伴有惡心、嘔吐、疲勞等肝細胞脂肪變性是肝細胞內(nèi)脂肪的堆積而引起肝細胞的壞死病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)當前第16頁\共有35頁\編于星期五\9點肝細胞充滿脂質(zhì)，呈空泡狀當前第17頁\共有35頁\編于星期五\9點肝小葉中央靜脈周圍大部分肝

細胞排列不規(guī)律，呈空泡狀，胞核被擠至一側(cè)。當前第18頁\共有35頁\編于星期五\9點紫杉醇和環(huán)磷酰胺致肝損傷程度的對比實驗對荷瘤小鼠腹腔注射藥物紫杉醇4mg/(kg·d)和環(huán)磷酰胺30mg/(kg·d)肝組織病理學檢查表現(xiàn)為脂肪變性連續(xù)5d,停藥后7d,取病理觀察[3]

潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和環(huán)磷酰胺致肝損傷程度的對比實驗研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學,2004,27(3):17-18.20當前第19頁\共有35頁\編于星期五\9點損傷引起毛細膽管小葉間膽管膽汁淤積膽汁淤積

堿性磷酸酶臨床表現(xiàn)化療藥物可引起肝細胞與膽汁排泌有關的細胞器的損傷,損害毛細膽管、小葉間膽管,引起膽管結(jié)構(gòu)的破壞、硬化,引起膽汁淤積。當前第20頁\共有35頁\編于星期五\9點當前第21頁\共有35頁\編于星期五\9點Robinson等報道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他濱引起的膽汁阻塞導致當前第22頁\共有35頁\編于星期五\9點肝血管損害血管損害臨床表現(xiàn)病變部位發(fā)病機制肝靜脈的末梢血管或小葉中央靜脈右上腹痛、門靜脈高壓和腹水化療藥物引起的肝靜脈內(nèi)皮細胞損害導致靜脈硬化和血栓形成不少化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病,特別是大劑量聯(lián)合化療或肝動脈灌注化療時更易引起當前第23頁\共有35頁\編于星期五\9點肝中央靜脈及肝竇明顯擴張,肝細胞萎縮,肝細胞索變窄甚至離斷當前第24頁\共有35頁\編于星期五\9點淤血以中央靜脈為中心。中央靜脈及其周圍的肝竇明顯擴張，充滿紅細胞。有的淤血區(qū)連成淤血帶。小葉中央?yún)^(qū)的肝細胞萎縮、消失，致使肝細胞索稀疏、離散、紊亂。當前第25頁\共有35頁\編于星期五\9點26總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點常用抗腫瘤藥物診斷標準抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機制當前第26頁\共有35頁\編于星期五\9點CompanyLogo常用抗腫瘤藥物烷化劑抗代謝藥抗腫瘤抗生素植物來源其他分5類肝臟功能損害當前第27頁\共有35頁\編于星期五\9點CompanyLogo主要藥物其他抗腫瘤藥植物來源的抗腫瘤藥抗腫瘤抗生素類抗代謝藥烷化劑環(huán)磷酰胺可致轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復吡柔比星有時會引起肝功能異常，但不嚴重放線菌素D可產(chǎn)生肝腫大及肝功能異常。少數(shù)患者接受大劑量絲裂霉素C治療后，出現(xiàn)肝靜脈阻塞綜合征，表現(xiàn)為黃疸、肝腫大及腹水等。當前第28頁\共有35頁\編于星期五\9點29總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點常用抗腫瘤藥物診斷標準抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機制當前第29頁\共有35頁\編于星期五\9點臨床分型ALT＞2～3倍ULN或結(jié)合膽紅素＞2倍ULN或AST、ALP、總膽紅素升高(其中一項必須＞2倍ULN)特征肝損傷型肝細胞型膽汁淤積型混合型ALT＞2～3倍ULN，ALP正常或ALT/ALP≥5(ALT和ALP值以ULN的倍數(shù)表示)ALP＞2倍ULN或ALT/ALP≤2ALT＞2～3倍ULN且ALP＞2倍ULN或ALT/ALP介于2～5之間當前第30頁\共有35頁\編于星期五\9點凡具備上述①加上②～⑦條中任意兩項即可考慮診斷為抗腫瘤藥物引起的肝損害診斷淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗或巨噬細胞移動試驗陽性初發(fā)癥狀可能有發(fā)熱、皮疹和瘙癢等過敏現(xiàn)象肝損害大多出現(xiàn)在用藥1～4周內(nèi)肝炎標志物陰性周圍血液中嗜酸粒細胞＞6%肝內(nèi)膽汁淤積或?qū)嵸|(zhì)細胞損害等臨床和病理征象再次給藥后又發(fā)生肝損害符合以下條件時，認為化療藥性肝損害的可能性較大：化療前無基礎疾病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化指標異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴重。當前第31頁\共有35頁\編于星期五\9點32總綱中西醫(yī)藥物防治病理特點常用抗腫瘤藥物診斷標準抗腫瘤藥物的肝損傷發(fā)生機制當前第32頁\共有35頁\編于星期五\9點肝損害的藥物防治

一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，應停藥或減量，并根據(jù)肝損害程度決定下一步治療策略。對抗腫瘤藥物引起的肝損害目前尚缺乏特異性藥物，可考慮應用保肝藥物當前第33頁\共有35頁\編于星期五\9點常規(guī)西藥治療ATP、輔酶A、阿卡明、維生素Bl和C、維生素B、葉酸、人血白蛋白,磷脂類活性物質(zhì):多烯磷脂酰膽堿,能使受損的肝功能和酶活力恢復正常藥物能與多種化學物質(zhì)及其代謝物結(jié)合，通過其巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，清除體內(nèi)氧離子及自由基，增加抗氧化功能,升高細胞內(nèi)ATP的含量，保護肝細胞膜、促進肝臟酶活性、增加肝臟解毒功能。促進內(nèi)源性膽汁酸的排泌，并抑制其重吸收；拮抗疏水性膽酸的細胞毒性作用，保護肝細胞能量類活性藥解毒保肝類利膽保肝類促進肝細胞功能的恢復，促進肝細胞的代謝和再生，防止其壞死、促進肝蛋白質(zhì)的合成谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛酯、青霉胺等。腺苷蛋氨酸(思美泰)、熊去氧膽酸當前第34頁\共有35頁