氯吡格雷抵抗演示文稿

氯吡格雷抵抗演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)氯吡格雷的重要性血小板聚集形成血栓

血小板的粘附和激活在整個(gè)血栓形成中起

最主要的啟動(dòng)作用血流中的正常血小板

血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活

血小板內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下腔血小板粘附到內(nèi)皮下腔血小板血栓當(dāng)前第2頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)CAPRIE急性心梗非ST段抬高ACSCREDOPCIMI后COMMIT

(CCS-2)高危因素氯吡格雷的重要性當(dāng)前第3頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)LeopoldJA,etal.Circulation.2005;111:1097-1099.SerebruanyVL,etal.JAmCollCardiol.2005;45:246-251.LabartheB,etal.JAmCollCardiol.2005;46:638-645.WiviottSD,etal.Circulation.2004;109:3064-3067.LauWC,etal.Circulation.2004;109:166-171.MobleyJE,etal.AmJCardiol.2004;93:456-458.LepantaloA,etal.EurHeartJ.2004;25:476-483.……氯吡格雷抵抗當(dāng)前第4頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)70％的冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架為DES（drugelutingstent）inrealworldDES內(nèi)血栓形成發(fā)生率明顯高于臨床試驗(yàn)結(jié)果1阿司匹林＋氯吡格雷是目前冠脈內(nèi)支架尤其是DES置入術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)抗血小板方案2提前終止上述藥物是DES內(nèi)血栓形成的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素1,3氯吡格雷抵抗1.IakovouI,etal.JAMA.2005;293:2126-2130.2.GuidelinesforPercutaneousCoronaryInterventions.ESCGuidelines.EurHeartJ.2005.

3.LeopoldJA,etal.Circulation.2005;111:1097-1099.當(dāng)前第5頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)Failureoftherapy：在氯吡格雷治療中仍有臨床事件發(fā)生Resistance：指氯吡格雷不能達(dá)到預(yù)期的藥效學(xué)作用定義WiviottSD,etal.Circulation.2004;109:3064-3067.NguyenTA,etal.JAmCollCardiol.2005;45:1157-1164.當(dāng)前第6頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)多數(shù)文獻(xiàn)以氯吡格雷治療后血小板聚集度下降＜10％判定為氯吡格雷抵抗(resistance)或無(wú)效(nor-responder)，10-30%為低效(semi-responder),＞30%則認(rèn)為有效(responder)現(xiàn)有資料提示，約10％-63%的患者接受常規(guī)氯吡格雷治療（300mg負(fù)荷劑量繼以75mg/d維持）時(shí)不能達(dá)到足夠的抗血小板作用發(fā)生率GurbelPA,etal.Circulation.2003;107:2908-2913.AngiolilloDJ,etal.JInvasiveCardiol.2004;16:169-174.LauWC,etal.Circulation.2004;109:166-171.MobleyJE,etal.AmJCardiol.2004;93:456-458.LepantaloA,etal.EurHeartJ.2004;25:476-483.MatetzkyS,etal.Circulation.2004;109:3171-3175.當(dāng)前第7頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)Matetzky等1的研究顯示，40％的氯吡格雷抵抗患者發(fā)生了缺血性心血管事件，包括：STEMI、ST、ACS等，而其他患者中僅6.7%Muller等2的報(bào)道中2例（105例患者中）支架內(nèi)亞急性血栓形成均為氯吡格雷抵抗患者臨床意義1.MatetzkyS,etal.Circulation.2004;109:3171-3175.2.MullerI,etal.ThrombHaemost.2003;89:783-787.當(dāng)前第8頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)發(fā)生機(jī)制氯吡格雷作用機(jī)理血小板激活途徑當(dāng)前第9頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)氯吡格雷抵抗或無(wú)效的可能機(jī)制

表1氯吡格雷抵抗或無(wú)效的可能機(jī)制外源性機(jī)制患者依從性差氯吡格雷劑量不足與CYP3A4有關(guān)的藥物間相互作用內(nèi)源性機(jī)制遺傳變異性P2Y12受體多態(tài)性

CYP3As多態(tài)性

ADP釋放增加其它血小板激活通路兒茶酚胺P2Y1依賴性通路P2Y12非依賴性通路的上調(diào)（血栓素、TXA2、膠原）NguyenTA,etal.JAmCollCardiol.2005;45:1157-1164.當(dāng)前第10頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)盡管口服后氯吡格雷的生物利用度與年齡和飲食無(wú)關(guān)但Taubert等發(fā)現(xiàn)：10位健康受試者，600mg負(fù)荷劑量，抗血小板作用和藥代動(dòng)力學(xué)最大抗血小板作用與血漿中氯吡格雷原形、羧基化代謝物、巰醇式代謝物的血漿峰濃度以及氯吡格雷與各種代謝物血漿峰濃度之間均存在線性關(guān)系但不同個(gè)體間血小板抑制程度以及氯吡格雷各種代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)差異卻非常顯著因此作者分析后認(rèn)為這種個(gè)體間的變異性與藥物吸收有關(guān)

發(fā)生機(jī)制：吸收差異TaubertD,etal.ThrombHaemost.2004;92:311-316.

當(dāng)前第11頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)Lau等研究了CYP3A4活性與氯吡格雷抵抗間的關(guān)系32例擇期行支架置入術(shù)的患者口服常規(guī)劑量氯吡格雷，25位健康受試者口服450mg負(fù)荷劑量：1.CYP3A4活性與氯吡格雷抗血小板作用間存在明顯的正相關(guān)2.增加CYP3A4活性的藥物利福平可以明顯改善氯吡格雷抵抗

發(fā)生機(jī)制：肝臟內(nèi)代謝

LauWC,

etal.Circulation.2004;109:166-171.

（10位健康受試者，同時(shí)服用利福平300mg、2/d和氯吡格雷75mg/d維持6d后，3例氯吡格雷抵抗和1例反應(yīng)低下的患者變?yōu)閷?duì)氯吡格雷敏感）

提示氯吡格雷抵抗可能與CYP3A4活性低下有關(guān)

當(dāng)前第12頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)Fontana等1對(duì)健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，H2單倍型者對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)性較高，推測(cè)其發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的危險(xiǎn)性可能會(huì)增加且對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)不佳但是最近vonBeckerath等2的研究卻未能證實(shí)上述假設(shè)，416例擬行支架置入術(shù)的患者接受600mg氯吡格雷負(fù)荷劑量2h后，血小板聚集度的變化在H2和H1單倍型患者之間并無(wú)顯著差異發(fā)生機(jī)制：P2Y12受體基因型

1.FontanaP,

etal.Circulation.2003;108:989-995.

2.vonBeckerathN,etal.BloodCoagulFibrinolysis.2005;16:199-204.

當(dāng)前第13頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)吡格類抗真菌藥如伊曲康唑，選擇性免疫抑制劑如環(huán)孢菌素，蛋白酶抑制劑，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素，葡萄汁都是潛在的CYP3A4抑制劑，可能會(huì)抑制氯吡格雷的代謝活性肝素、地高辛、硝苯地平、茶堿、西咪替丁、苯巴比妥，均未見(jiàn)氯吡格雷藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響同時(shí)食物和制酸劑亦不顯著改變氯吡格雷的生物利用度ACEI、他汀類藥物、β受體阻滯劑等不影響氯吡格雷的抗血小板作用；且在近期發(fā)表的ARMYDA-2試驗(yàn)中，氯吡格雷與他汀類藥物同時(shí)使用，圍手術(shù)期事件進(jìn)一步減少（危險(xiǎn)性由80%降至50%）發(fā)生機(jī)制：藥物間相互作用LauWC,etal.Circulation,2003,107(1):32-37.HavranekEP,etal.JHypertens.1999,17:S57.PattiG,etal.BloodCirculation.2005;111:2099-2106.當(dāng)前第14頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)有研究提示基礎(chǔ)血小板活性、超重、胰島素抵抗以及GPIIIa和GPIa基因型等亦可能與氯吡格雷抵抗有關(guān)

發(fā)生機(jī)制：其它AngiolilloDJ,etal.JInvasiveCardiol.2004;16:169-174.

LepantaloA,etal.EurHeartJ.2004;25:476-483.

GurbelPA,etal.BloodJAmCollCardiol.2005;45:1392-1396.

當(dāng)前第15頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)臨床對(duì)策血小板激活途徑及抗血小板藥物當(dāng)前第16頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)增加氯吡格雷的負(fù)荷劑量可能會(huì)獲得更快、更強(qiáng)的抗血小板作用，減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率在Gurbel等1研究中600mg負(fù)荷劑量可以使氯吡格雷抵抗的發(fā)生率從32%降至8%最近Longstreth和Wertz建議2：PCI術(shù)前給予600mg負(fù)荷劑量比300mg更能降低圍手術(shù)期事件發(fā)生率且安全性相似2005年法國(guó)PCR會(huì)議，ALBION試驗(yàn)：900mg負(fù)荷劑量能更快、更有效的抑制血小板聚集，不良臨床事件也相對(duì)較少，出血并發(fā)癥相似臨床對(duì)策：氯吡格雷GurbelPA,etal.JAmCollCardiol.2005;45:1392-1396.

LongstrethKL,WertzJR..AnnPharmacother.2005;39:918-922.

當(dāng)前第17頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)靜脈制劑：阿昔單抗(abciximab)，替羅非班(tirofiban)和依替巴肽(eptifibatide)ISAR-REACT：2159例擇期行PCI的低、中危患者，600mg＋阿昔單抗，阿昔單抗無(wú)助于降低30d內(nèi)MACE，且重度血小板減少發(fā)生率明顯增加1

ISAR-SWEET：擇期行PCI的糖尿病冠心病患者，用藥方案同ISAR-REACT，聯(lián)合應(yīng)用阿昔單抗對(duì)1年內(nèi)死亡率和MI發(fā)生率也無(wú)明顯影響2

CLEAR-PLATELETS：PCI術(shù)后即刻給予氯吡格雷（300mg或600mg負(fù)荷劑量）的基礎(chǔ)上，聯(lián)合依替巴肽可以進(jìn)一步降低血小板聚集以及支架術(shù)后的心肌標(biāo)記物3臨床對(duì)策：GPIIb/IIIa受體拮抗劑1.KastratiA,etal.NEnglJMed.2004;350:232-238.

2.MehilliJ,etal.Circulation.2004;110:3627-3635.3.GurbelPA,etal.Circulation.2005;111:1153-1159.當(dāng)前第18頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)Prasugrel(CS-747，Lilly公司):I期臨床試驗(yàn)顯示，該藥對(duì)血小板活性的抑制是氯吡格雷的2倍，且個(gè)體間變異小，發(fā)生無(wú)反應(yīng)或低反應(yīng)的幾率較低，該藥正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（TRITONTIMI-38試驗(yàn)）AstraZeneca、Pfizer等公司的新型ADP拮抗劑也即將面世臨床對(duì)策：新型ADP拮抗劑當(dāng)前第19頁(yè)\共有23頁(yè)\編于星期五\10點(diǎn)2004年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)學(xué)術(shù)會(huì)議

Serebruany醫(yī)生指出，關(guān)于患者對(duì)于氯吡格雷的個(gè)體差異的報(bào)道是由經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使進(jìn)行的，而不具備任何學(xué)術(shù)基礎(chǔ)他說(shuō)：“氯吡格雷目前受到了攻擊。氯吡格雷由于在整個(gè)市場(chǎng)占據(jù)主導(dǎo)地位而收到攻擊，他們不再需要對(duì)氯吡格雷進(jìn)行太多的研究了。因此Sanofi減少了在它的研究上的花費(fèi)，而研究人員對(duì)此感到不滿，因?yàn)樗麄兊难芯拷?jīng)費(fèi)被削減了。因此這件是純粹是歸因于錢。”

Kaul：我同意他關(guān)于氯吡格雷耐藥性不是科學(xué)范疇的說(shuō)法，更多原因是在商業(yè)的壓力下進(jìn)行的。

K