第三十章性激素類藥與避孕藥

第三十章性激素類藥與避孕藥第一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一性激素（sexhormones）

雌激素孕激素雄激素臨床多用人工合成品及其結(jié)構(gòu)改造物。目前常用的避孕藥（contraceptives）大多為雌激素和孕激素的復(fù)合制劑。第二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)性激素類藥

下丘腦GnRH垂體前葉FSHLH刺激卵泡發(fā)育分泌雌激素促進睪丸間質(zhì)細胞分泌雄激素第三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一一、雌激素類藥雌激素（estrogens）

雌二醇（estradiol）卵巢分泌，主要，強

雌酮（estrone）和雌三醇（estriol）天然雌激素口服效價很低，需注射給藥。臨床常用雌二醇衍生物，具有可口服或長效的優(yōu)點，炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等。尼爾雌醇是雌三醇的衍生物，是一種長效的雌激素非甾體化合物：己烯雌酚、己烷雌酚。氯烯雌醚結(jié)構(gòu)簡單，與雌二醇立體結(jié)構(gòu)相似，有很強的生物活性。第四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一

與靶細胞核內(nèi)雌激素受體特異結(jié)合，形成復(fù)合物，然后與核內(nèi)靶基因中特異性核苷酸序列——雌激素反應(yīng)元件（hormoneresponseelements）相互作用，產(chǎn)生基因組效應(yīng)：基因轉(zhuǎn)錄或抑制特定基因轉(zhuǎn)錄?！咀饔脵C制】第五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一

1．促進和保持第二性征維持性器官的正常功能促進子宮內(nèi)膜和肌層的代謝，使內(nèi)膜增生加厚，陰道上皮增生，表層細胞發(fā)生角化，增強子宮活動，提高子宮平滑肌對催產(chǎn)素的敏感性。2．小劑量雌激素，有促進性腺激素釋放，促進乳腺導(dǎo)管和腺泡生長發(fā)育的作用；大劑量雌激素則有抑制促性腺激素作用、抑制催乳素作用、抑制排卵以及對抗雄激素的作用?！咀饔谩康诹?，共二十六頁，編輯于2023年，星期一3．代謝促進水鈉潴留、骨鈣沉積、弱的同化代謝、提高血清TG和HDL和降低LDL水平、降低糖耐量等作用。4．增加血凝度在應(yīng)用較高含量的雌激素避孕藥丸時有增加血栓發(fā)生的可能性，低含量雌激素避孕丸則不會發(fā)生。第七頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1．補充女性激素分泌不足

卵巢發(fā)育不全或功能低下,人工月經(jīng)周期。功能性子宮出血(雌激素分泌不足者）2．絕經(jīng)期綜合征面頰紅熱、出汗、惡心、失眠、肥胖和情緒不安等。適量補充雌激素，可反饋抑制GnRH、FSH和LH分泌，減輕癥狀。3．避孕大劑量雌激素可抑制FSH分泌。4．乳腺癌大劑量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使內(nèi)源性雌酮減少，用于絕經(jīng)后5年以上晚期乳腺癌患者。【用途】第八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一5．前列腺癌大劑量雌激素抑制促性腺激素分泌，拮抗雄激素的作用。6．預(yù)防心血管疾病通過對脂蛋白代謝的影響和直接對血管的作用。絕經(jīng)期后應(yīng)用雌激素心血管疾病的發(fā)生可減少35％～50％。也有報告認為可增加血栓發(fā)生率。7．其他

老年性骨質(zhì)疏松、痤瘡（粉刺）：增加骨骼鈣沉積可與雄激素合用

白細胞降低癥（放射線）升高白細胞延緩阿爾茨海默病對老年人有學(xué)習(xí)記憶增強作用第九頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一二、孕激素類藥

孕激素類（progestins）黃體酮（孕酮，progesterone），體內(nèi)含量極少，臨床多用其人工合成品。1．17α-羥孕酮類由黃體酮衍生而來，活性譜與黃體酮相似，如甲羥孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮和己酸羥孕酮等。2．19-去甲睪丸酮類由炔孕酮衍生而來，如炔諾酮、炔諾孕酮、醋炔諾酮、雙醋炔諾醇等。這類藥除有孕激素作用外，都還具有輕微雄激素樣作用。第十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一

作用機制同雌激素。1．生殖系統(tǒng)主要為助孕、安胎作用。

月經(jīng)周期的后期，在雌激素使子宮內(nèi)膜增生的基礎(chǔ)上，孕激素則進一步使子宮內(nèi)膜腺體生長與分支，內(nèi)膜充血、增厚，由增殖期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?，為受精卵著床和胚胎發(fā)育做好準備，有利于著床后胚泡繼續(xù)發(fā)育。

經(jīng)期，可使子宮內(nèi)膜全部脫落，避免因脫落不全造成的出血。

妊娠期，能降低子宮肌對垂體后葉縮宮素的敏感性，抑制子宮活動，使胎兒安全生長。2．乳腺促進腺泡生長，為哺乳做準備?！咀饔谩康谑豁?，共二十六頁，編輯于2023年，星期一3．神經(jīng)內(nèi)分泌

生理量降低GnRH分泌神經(jīng)元的脈沖活動頻率，增加LH每次釋放量。

大劑量使LH分泌減少，抑制排卵。4．升溫作用

影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，月經(jīng)周期中期排卵時體溫較平時約高0.56℃，持續(xù)到月經(jīng)來臨，此作用與孕激素密切相關(guān)。5．對代謝的影響為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可促進藥物代謝；對抗醛固酮，促進鈉氯排泄；促進蛋白分解代謝，增加尿素氮的排泄。6．呼吸

增加分鐘通氣量，降低肺泡CO2分壓。第十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一主要用于避孕、絕經(jīng)期后替代治療。1．先兆性及習(xí)慣性流產(chǎn)安胎2．功能性子宮出血治療因孕激素不足，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良而致的不規(guī)則剝脫，或者因雌激素持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜，增生過甚所引起的子宮出血。3．閉經(jīng)的診斷與治療孕激素被用于診斷雌激素分泌和了解子宮內(nèi)膜對激素的反應(yīng)性。給閉經(jīng)婦女應(yīng)用孕激素5～7天后，如果子宮內(nèi)膜對內(nèi)源性雌激素有反應(yīng)，則發(fā)生撤退性出血。雌激素和孕激素合用也用于診斷和治療閉經(jīng)?！緫?yīng)用】第十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一4．原發(fā)性痛經(jīng)痛經(jīng)是因為黃體酮促使子宮內(nèi)膜合成PGF2α，后者刺激子宮肌發(fā)生痙攣性收縮所致。19-去甲基睪丸酮類孕激素可抑制黃體相黃體酮分泌，從而減輕痛經(jīng)。5．子宮內(nèi)膜異位癥大劑量可使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，以治療子宮內(nèi)膜異位及子宮內(nèi)膜腺癌。6．良性前列腺肥大和前列腺癌反饋性抑制垂體前葉分泌促性腺激素，從而減少睪丸素分泌第十四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一三、抗雌激素類藥他莫昔芬（tamoxifen，三苯氧胺）為雌二醇競爭性拮抗劑，多用于絕經(jīng)期后呈進行性發(fā)展的乳癌的治療。雷洛昔芬（raloxifene）為選擇性雌激素受體調(diào)制劑，主要用于抗骨質(zhì)疏松。氯米芬（clomifene，克羅米酚）在垂體前葉水平競爭雌激素與受體的結(jié)合，阻止正常的負反饋調(diào)制，促進GnRH和垂體前葉促性腺激素分泌，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，誘發(fā)排卵?？捎糜诓辉?、閉經(jīng)和功能性子宮出血等第十五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一四、雄激素類藥雄激素（androgens）

睪酮（testosterone），主要由睪丸間質(zhì)細胞合成和分泌，腎上腺皮質(zhì)、卵巢和胎盤也有少量分泌。天然雄激素以睪酮的活性最強，已能人工合成。臨床應(yīng)用的系人工合成的睪酮及其衍生物如甲睪酮、丙酸睪酮及苯乙酸睪酮等。第十六頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一

經(jīng)甾體5α-還原酶作用，轉(zhuǎn)變成活性更強的二氫睪酮。1．促進和維持性征，維持男性生殖器官的功能，促進精子的生成。能緩緩增加身高。提高性欲。青春期前給予男性，不能達到預(yù)期身高，致長骨骺過早閉合。給青春期女性可引起男性化。2．促進蛋白質(zhì)合成代謝（同化作用），增加肌肉力量，同時減少蛋白質(zhì)的分解，減少尿素的生成，造成正氮平衡。伴有水、鹽潴留。皮膚變厚、變黑?！咀饔谩康谑唔?，共二十六頁，編輯于2023年，星期一5．大劑量雄激素有對抗雌激素的作用，且抑制垂體分泌促性腺激素的作用。6．促進免疫球蛋白合成，增強機體免疫功能和抗感染能力。3．鈣、磷潴留，促進骨質(zhì)形成的作用。4．刺激骨髓造血功能刺激腎分泌紅細胞生成酶，促進EPO生成，刺激紅細胞生成直接興奮骨髓合成正鐵血紅素第十八頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1．補充不足睪丸功能不全，如無睪癥或類無睪癥。2．功能性子宮出血主要通過抗雌激素作用，使子宮纖維及血管收縮和內(nèi)膜萎縮而起止血作用，用于更年期尤為合適。臨床應(yīng)用三合激素（己烯雌酚、黃體酮和丙酸睪酮的混合物）注射，一般可以止血，停藥后可出現(xiàn)撤退性出血。3．絕經(jīng)期綜合征及子宮肌瘤抗雌激素作用。4．遷移性乳腺癌和卵巢癌可暫時緩解癥狀。①可能與其抗雌激素作用有關(guān)；②也可能通過反饋性抑制垂體前葉促性腺激素分泌，從而使卵巢分泌雌激素減少。5．用于貧血、再生障礙性貧血、手術(shù)后或各種長期消耗性慢性疾病以及老年性骨質(zhì)疏松等?！居猛尽康谑彭?，共二十六頁，編輯于2023年，星期一1．女性病人久用可致痤瘡、多毛、聲音變粗、乳腺退化、性欲改變等男性化現(xiàn)象?？墒鼓行孕杂哼M，但久用可致睪丸萎縮，精子生成受抑。2．17α位有烷基取代者易引起黃疸，應(yīng)用中若發(fā)現(xiàn)黃疸或肝功能異常，則應(yīng)停藥。3．孕婦及前列腺癌患者禁用。因有水鈉潴留作用，故對腎炎、腎病綜合征、高血壓及心力衰竭者慎用。【不良反應(yīng)】第二十頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一五、同化激素將睪酮進行結(jié)構(gòu)改造，使其雄性激素活性大大減弱而蛋白質(zhì)同化作用保留或增強，即為同化激素（anabolicsteroids），主要有苯丙酸諾龍、癸酸諾龍、美雄酮、司坦唑醇和羥甲烯龍等

第二十一頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一作用：增加蛋白合成，促進肌肉發(fā)育，增加食欲，帶來舒適感。用于：蛋白質(zhì)吸收和合成不足，或分解亢進、損失過多的慢性衰弱和消耗性疾病病人，如營養(yǎng)不良、貧血、再生障礙性貧血、嚴重燒傷、腫瘤化療期、手術(shù)后恢復(fù)期、骨折不易愈合、老年性骨質(zhì)疏松等。注意事項服用時應(yīng)增加食用蛋白質(zhì)。長期使用，也能產(chǎn)生雄激素樣的不良反應(yīng)，女性病人可出現(xiàn)輕微男性化現(xiàn)象，并可引起水鈉潴留。有時可引起肝內(nèi)毛細膽管膽汁淤積而致黃疸。

禁忌腎炎、心力衰竭和肝功能不良者慎用，孕婦及前列腺癌患者禁用。第二十二頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一

此類藥物屬體育競賽禁用品。配合加強訓(xùn)練，短時間應(yīng)用睪酮（每周600mg，6倍于常規(guī)治療量）可增加無脂肪肌肉重量和體積。由于實際應(yīng)用時往往高出治療量20倍以上，會發(fā)生一系列不良反應(yīng)：男性睪丸萎縮、不育、男子女性型乳房；女性排卵抑制、多毛、聲音變粗、脫發(fā)、痤瘡。還有好斗行為和精神的改變。兩性都增加冠心病發(fā)生的危險，可能會發(fā)生猝死。第二十三頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)避孕藥計劃生育是我國的一項基本國策。藥物避孕是控制生育的主要方法之一。生殖過程包括卵子和精子的形成和成熟排卵、受精著床胚胎發(fā)育阻斷其任何一個階段都可以達到避孕和終止妊娠的目的。但到目前為止，仍以女用避孕藥為安全、有效。第二十四頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一一、女用避孕藥1．抑制排卵主要利用負反饋作用，抑制下丘腦分泌GnRH，使FSH和LH減少。

FSH的缺乏可使卵泡不能發(fā)育和成熟，LH的減少又使排卵前必需的LH的突發(fā)性分泌不能形成，從而抑制排卵。一些雌激素加孕激素的復(fù)方制劑，主要靠此機制。代表制劑有口服避孕片0號、1號、2號、復(fù)方己酸孕酮注射液等。此類制劑避孕效果可達99%以上。2．改變宮頸粘液性質(zhì)孕激素可使宮頸的粘液成分改變，使之變粘，量亦減少，從而起到阻止精子進入宮腔，不利于精子存活的作用。單用低劑量孕激素避孕，主要發(fā)揮此作用機制，但避孕效果較差?！颈茉袡C制】第二十五頁，共二十六頁，編輯于2023年，星期一3．改變子宮內(nèi)膜