第三章液體制劑

第三章液體制劑第一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)、低分子溶液型液體制劑定義：低分子溶液劑系指小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，其溶質(zhì)一般為低相對分子質(zhì)量的藥物?？梢钥诜屯庥?。常用的溶劑為水、乙醇、甘油和植物油等。特點：藥物分散度大，化學活性高，對于化學不穩(wěn)定的藥物不宜配成溶液型液體制劑長期貯存；與機體的接觸面大，其吸收速率快，作用迅速第二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一必須是澄明液體，不得有沉淀、混濁、異物等；應分散均勻，濃度準確；外觀良好，口感適宜；生產(chǎn)和貯存期間不得有發(fā)霉、酸敗、變色、異臭、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象；符合微生物限度標準要求：細菌<100cfu/ml，真菌<100cfu/ml，不得檢出大腸埃希菌。質(zhì)量要求第三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一溶液劑糖漿劑芳香水劑酊劑、醑劑與酏劑甘油劑分類第四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一一、溶液劑

溶液劑系指藥物溶解于適宜溶劑中形成的澄明液體制劑。根據(jù)需要可加入助溶劑、緩沖鹽、抗氧劑、防腐劑、矯味劑等附加劑。低相對分子質(zhì)量的不揮發(fā)性化學藥物第五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一溶解法稀釋法化學反應法（較少用）溶液劑的制備方法先將藥物制成高濃度溶液或易溶性藥物制成貯備液，使用時再用溶劑稀釋至需要濃度。適用于高濃度溶液或易溶性藥物的濃貯備液等原料。如復方硼砂溶液的制備第六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一稱量配液濾過質(zhì)量檢查灌裝加蓋貼標簽包裝成品主藥與附加劑干燥滅菌洗滌容器含量、澄明度、微生物限度制備工藝流程第七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一制備溶液劑時應注意的問題：易溶、但溶解緩慢的：粉碎、攪拌、加熱等措施；溶解度小，難溶的藥物：助溶、增溶；易氧化：宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥物、同時應加適量抗氧劑易揮發(fā)藥物：最后加，以免在制備過程中損失；小量藥物或附加劑或溶解度小的藥物應先溶解第八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一二、糖漿劑

糖漿劑

(syrups)系指含有藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液，供口服應用。單純蔗糖的飽和水溶液稱單糖漿，簡稱糖漿。單糖漿含糖量為85％（g/ml）或64.7%(g/g）。第九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

特點可掩蓋藥物不良臭味，兒童尤宜高濃度糖漿劑自身具有抑菌作用低濃度糖漿劑易染菌，需添加抑菌劑第十頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

按用途可分為三類：①單糖漿是蔗糖的近飽和水溶液，濃度為85%(g/ml)或64.7%(g/g)，供制備含藥糖漿及作矯味劑和助懸劑使用。②藥用糖漿，如驅(qū)蛔靈糖漿、咳嗽糖漿、硫酸亞鐵糖漿等，有治療作用。③芳香糖漿，含芳香揮發(fā)性物質(zhì)，用作矯味劑， 如橙皮糖漿、姜糖漿。分類第十一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一糖漿劑質(zhì)量要求

1）糖漿劑含蔗糖應不低于45％（g/ml）。

2）糖漿劑應在避菌的環(huán)境中配制，及時灌裝于干燥滅菌的潔凈容器中，25℃以下的恒定溫度中避光保存。

3）糖漿劑應澄明。

4）糖漿劑中可加入適宜的附加劑。第十二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

糖漿劑的制備

溶解法

1）熱溶法

2）冷溶法混合法將藥用蔗糖置沸水中，繼續(xù)加熱至全溶，趁熱過濾，或降溫后加入藥物，攪拌、溶解、過濾，并通過濾器加純化水至全量，分裝即得。適用于對熱穩(wěn)定的藥物和有色糖漿的制備是在室溫下將蔗糖溶于蒸餾水或含藥物的溶液中，待完全溶解后，過濾即得。適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物糖漿劑，可制得色澤較淺或無色的糖漿，生產(chǎn)周期長，制備過程中容易污染微生物。系將含藥溶液與單糖漿均勻混合制備糖漿劑的方法。優(yōu)點是方法簡便，靈活，可大量配制也可小量配制。所制備的含藥糖漿含糖量較低，要特別注意防腐。第十三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

藥物的加入方法

（1）一般水溶性藥物或藥材提取物，可先用少量蒸餾水制成濃溶液；水中溶解度較小的藥物可酌加少量其它適宜的溶劑使之溶解，然后與單糖漿混勻。（2）液體制劑可直接加入單糖漿中，混勻，必要時過濾。（3）藥物如為含醇制劑，與單糖漿混合時常發(fā)生混濁，可先與適量甘油助溶，再與單糖漿混勻。（4）藥物如為水性浸出制劑，因含蛋白質(zhì)等多種雜質(zhì)，易變質(zhì)，應先純化，加入單糖漿中，混勻第十四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

制備糖漿的蔗糖，應為無色、無異臭的藥用白砂糖應在避菌環(huán)境中制備，各種用具、容器應進行潔凈或滅菌處理，并及時灌裝；熱溶法應嚴格控制加熱的溫度、時間，不能直火加熱（可采用蒸汽夾層鍋），應注意調(diào)整pH值等。糖漿劑應在30℃以下密閉儲存。注意事項第十五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一三、芳香水劑芳香水劑(aromaticwaters)系指芳香揮發(fā)性藥物（多半為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。藥物多數(shù)為揮發(fā)油。芳香水劑要求澄明，并具有與原料藥物相同的氣味，不得有其它異嗅，沉淀或雜質(zhì)?？沙C味、矯臭和作分散劑使用第十六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

(1)溶解法

(2)稀釋法

(3)蒸餾法揮發(fā)油、化學藥物作原料適用于含揮發(fā)性成分的藥材取純凈的揮發(fā)油或揮發(fā)性藥物細粉，加微溫蒸餾水適量，用力振搖（約15分鐘），冷至室溫后，濾過，自濾器上添加蒸餾水至全量，搖勻即得。由濃芳香水劑加蒸餾水稀釋制得。稱取一定重量的生藥，裝入蒸餾器中，加蒸餾水適量，加熱蒸餾，或采用水蒸汽蒸餾，使餾液達一定量后，停止蒸餾，除去餾液中過多的油分，濾過得澄明溶液制備方法第十七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一四、酊劑酊劑：指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成酊劑的濃度除另有規(guī)定外，含有毒劇藥品（藥材）的酊劑，每100毫升相當于原藥10克，其他酊劑每100毫升相當于原藥物20克。制備方法：溶解法或稀釋法、浸漬法、滲漉法第十八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一酏劑系指藥物溶解于稀醇中形成澄明香甜的口服溶液劑。酏劑中含有芳香劑（香精、揮發(fā)油等）、甜味劑（單糖漿或甘油）和乙醇。酏劑中乙醇的含量一般在5%~40%（V/V）酏劑穩(wěn)定，味道適口，本身具有一定防腐性，但成本高。酏劑第十九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一醑劑(spirits)系指揮發(fā)性藥物的乙醇溶液。供外用或內(nèi)服。凡用于制備芳香水劑的藥物一般都可以制成醑劑。由于揮發(fā)性藥物在乙醇中的溶解度一般均比在水中大，所以醑劑的濃度比芳香水劑大得多，為5％～20％。醑劑中乙醇的濃度一般為60％一90％。醑劑可作為芳香矯味劑應用。醑劑應貯存于密閉容器中，但不宜長期儲存。醑劑可用溶解法和蒸餾法制備醑劑第二十頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一五、甘油劑甘油劑：藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。甘油具有粘稠性、防腐性和吸濕性，對皮膚粘膜有滋潤作用，能使藥物滯留于患處而起延長藥物局部療效的作用。常用于耳、鼻、喉科疾患甘油吸濕性較大，應密閉保存。制備方法溶解法，如碘甘油化學反應法，如硼酸甘油第二十一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一高分子溶液劑溶膠劑第二節(jié)、膠體溶液型液體制劑第二十二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一一、概述高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。分類：親水性、非水性溶液應用：與各種劑型有關(guān)高分子溶液劑第二十三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一1、荷電性很多高分子化合物在溶液中帶有電荷，由于種類不同，高分子溶液所帶的電荷也不一樣。帶負電荷：海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃耆膠、淀粉、磷脂、酸性染料（伊紅、靛藍等）、鞣酸等帶正電荷：瓊脂、血紅蛋白、明膠、堿性染料（亞甲藍、甲紫等）、血漿蛋白等。高分子溶液的性質(zhì)第二十四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

高分子溶液的性質(zhì)2.膠凝性分散顆粒相聯(lián)成網(wǎng)絡(luò)而形成凝膠影響膠凝的因素主要有濃度、溫度和電解質(zhì)干凝膠吸收溶劑形成凝膠

3、滲透壓較高

4、粘稠性第二十五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一5、穩(wěn)定性高分子溶液的穩(wěn)定性主要取決于水化作用，即在水中高分子周圍可形成一層較堅固的水化膜，水化膜能阻礙高分子化合物分子之間的相互凝集，而使之穩(wěn)定。高分子溶液的性質(zhì)H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-++++++++++----阿拉伯膠-----

第二十六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一6、高分子溶液的聚結(jié)特性6.1鹽析向溶液中加入大量的電解質(zhì)，由于電解質(zhì)的強烈水化作用破壞高分子的水化膜，使高分子凝結(jié)而沉淀。6.2向溶液中加入脫水劑，如乙醇、丙酮等。6.3絮凝，如鹽類、pH值、絮凝劑、射線等的影響使高分子化合物凝結(jié)沉淀。6.4帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時，由于相反電荷中和而產(chǎn)生凝結(jié)沉淀。第二十七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一通常采用溶解法制備。第一階段：顆粒的體積慢慢地膨脹，稱為有限溶脹過程；第二階段：溶脹的顆粒表面的水化高分子開始互相拆開，解脫分子間的纏繞，高分子分散在溶劑中，形成均勻的溶液，稱為無限溶脹過程。三、高分子溶液的制備靜置即可需攪拌或加熱第二十八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一固體藥物以膠粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體藥劑。溶膠劑固體微粒（1-100nm）非均相分散體系熱力學不穩(wěn)定第二十九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)動力學不穩(wěn)定體系帶電性（雙電層）水化膜

-------H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-++++++++++-------

破壞水化膜電解質(zhì)（鹽析、絮凝）脫水劑相反電荷高分子溶液

第三十頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一性質(zhì)

（1）

光學性質(zhì)：有丁鐸爾效應（從側(cè)面可見到光束），是由于膠粒大小小于光波波長引起光散射產(chǎn)生。（2）電學性質(zhì)：溶膠劑可帶電，產(chǎn)生電泳。（3）動力學性質(zhì)：膠粒在介質(zhì)中有布朗運動。（4）穩(wěn)定性：水化膜\布朗運動Fe(OH)3溶膠＋－NaCl溶液第三十一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一第三十二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一第三十三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一第三十四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一第三十五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一制備溶膠劑的制備分散法：機械分散法膠體磨超聲分散法凝聚法：物理、化學凝聚第三十六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一小結(jié):高分子溶液與溶膠的特性比較特性溶膠高分子溶液分散相大小1100nm1100nm分散質(zhì)存在形式若干分子形成的膠粒單個分子能否透過半透膜不能不能擴散速度慢慢體系性質(zhì)多相、不平衡體系，不遵守相律，熱力學不穩(wěn)定體系均相、平衡體系，遵守相律，熱力學穩(wěn)定體系與溶劑親和力小大粘度大小小(與純?nèi)軇┱扯认嗨?大對電解質(zhì)的敏感性敏感(加入少量電解質(zhì)就會聚沉）不敏感(加入大量電解質(zhì)會發(fā)生鹽析）滲透壓小大第三十七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)混懸劑第三十八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一混懸劑概念指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在液體分散介質(zhì)中形成的非均相分散體系。第三十九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一混懸劑的特點粒度0.5-10m

分散介質(zhì)多為水，也可用植物油等。非均相分散體系熱力學不穩(wěn)定第四十頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一混懸劑作為藥物制劑的原因1）難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應用

2）藥物的劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應用時；3）為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用等，4）溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固體藥物時；5）可消除不是味道，提高適口性。為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑。第四十一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一混懸劑的質(zhì)量要求藥物本身的化學性質(zhì)應穩(wěn)定，在使用或貯存期間含量應符合要求；混懸劑中藥物微粒大小均勻，在貯存過程中不變化；粒子的沉降速度應緩慢，沉降后不應有結(jié)塊現(xiàn)象，震蕩后應均勻分散；粘度適宜、便于傾倒，內(nèi)服應適口，外用易涂布。第四十二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一2000版中國藥典收載有干混懸劑，是按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，使用時加水即迅速分散成混懸劑。這有利于解決混懸劑在保存過程中的穩(wěn)定性問題。

第四十三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一二、混懸劑的物理穩(wěn)定性（一）粒子沉降Stocks定律：V=2r2(

1-

2)g/9為增加混懸劑的穩(wěn)定性：減小微粒半徑增大分散介質(zhì)的粘度，降低微粒與分散介質(zhì)之間的密度差助懸劑：，(

1-

2)

親水性，甘油、阿拉伯膠、MC、CMCNa第四十四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（二）微粒的荷電、水化混懸劑微粒因解離或吸附離子而帶電；具有雙電層結(jié)構(gòu)與ζ電位；向混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，可改變雙電層的構(gòu)造和厚度，使混懸劑的聚結(jié)并產(chǎn)生絮凝。第四十五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一三

絮凝與反絮凝

混懸劑中的微粒由于分散度大而具有很大的總表面積，因而具有很高的表面自由能，這種高能狀態(tài)的微粒有降低表面自由能的趨勢，表面自由能的改變可用下式表示：

ΔF=δS·L·ΔA

ΔF----表面自由能的改變值；

ΔA----微?？偙砻娣e的改變值；

δS·L----固液界面張力。第四十六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一絮凝若通過降低ΔA來降低微粒的表面自由能ΔF，就意味著微粒間要有一定的聚集。但由于微粒荷電，電荷的排斥力阻礙了微粒產(chǎn)生聚集。因此只有加入適當?shù)碾娊赓|(zhì)，使ζ-電勢降低，以減小微粒間的電荷的排斥力。ζ-電勢降低到一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。第四十七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一在混懸劑中加入一定量的電解質(zhì)后，可降低混懸劑的ζ電位。微粒會形成疏松的絮狀聚集體的過程稱為絮凝(flocculation)，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。一般控制ζ電位的絕對值在20~25mV范圍內(nèi)，恰好能產(chǎn)生凝絮作用。第四十八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一反絮凝向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)這一過程稱為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質(zhì)與絮凝劑相同。第四十九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一圖1混懸劑中粒子間吸引與排斥位能曲線第五十頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（四）混懸微粒的增長與轉(zhuǎn)型混懸劑在放置過程中，微粒的大小與數(shù)量在不斷變化，小的微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。藥物溶解度與微粒大小有關(guān)，當藥物微粒小于0.1μm時，藥物小粒子的溶解度就會大于大粒子的溶解度。這一規(guī)律可以用OstwaldFreundlich方程式表示：第五十一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一OstwaldFreundlich方程式lgS2S1=2σＭρRT（1/r2-1/r1）式中，S1----半徑為r1的藥物粒子的溶解度；

S2----半徑為r2的藥物粒子的溶解度；

σ----固體溶質(zhì)與溶劑間的表面張力；

ρ----固體藥物的密度；

M----分子量；

R----氣體常數(shù)；

T----絕對溫度。第五十二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一當藥物處于微粉狀態(tài)時，若r1＜r2，則?；鞈覄┤芤涸诳傮w是飽和溶液，但小微粒的溶解度大，會不斷溶解，因此大微粒不斷地增長變大。這時必須加入抑制劑以阻止結(jié)晶的溶解和生長，以保持混懸劑的物理穩(wěn)定性。由OstwaldFreundlich方程式可知轉(zhuǎn)型對于多晶型藥物的混懸劑，在放置過程中，藥物的亞穩(wěn)定晶型與穩(wěn)定晶型發(fā)生相互轉(zhuǎn)變，即轉(zhuǎn)型第五十三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一三、混懸劑的穩(wěn)定劑潤濕劑助懸劑絮凝劑與反絮凝劑第五十四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（一）潤濕劑作用概念潤濕劑系指能增加疏水性藥物微粒與分散介質(zhì)間的潤濕性，以產(chǎn)生較好的分散效果的添加劑。降低藥物微粒與液體分散介質(zhì)之間的界面張力，使其易被潤濕與分散第五十五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一常用的潤濕劑多為表面活性劑；表面活性劑類：HLB值在7～11之間。如聚山梨酯類、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油類等

溶劑類：常用的有乙醇、甘油等能與水混溶的溶劑。第五十六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（二）助懸劑概念指能增加混懸劑中分散介質(zhì)的粘度，從而降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的添加劑。作用增加分散介質(zhì)的粘度降低微粒的沉降速度，同時增加微粒的親水性。第五十七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一常用的助懸劑低分子助懸劑高分子助懸劑天然的高分子合成或半合成高分子觸變膠硅皂土樹膠類：阿拉伯膠、西黃蓍膠等。植物多糖類：海藻酸鈉、瓊膠、淀粉等纖維素類：甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙甲基纖維素。其他：卡波姆、聚維酮等天然的含水硅酸鋁利用觸變膠的觸變性。如：單硬脂酸鋁溶解于植物油第五十八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（三）絮凝劑、反絮凝劑絮凝劑概念使混懸劑產(chǎn)生絮凝作用的附加劑反絮凝劑概念作用：適當降低混懸微粒的ζ電位絕對值，使微粒發(fā)生絮凝，形成疏松的聚集體產(chǎn)生反絮凝作用的附加劑作用：升高混懸微粒的ζ電位絕對值，使粒子間的排斥力增強，維持粒子的分散狀態(tài)，防止發(fā)生聚集絮凝。第五十九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一四、混懸劑的制備分散法納米混懸劑的制備干混懸劑的制備凝聚法第六十頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（一）分散法1、制備流程如下：藥物粉碎→加液研磨適宜粒度→加入穩(wěn)定劑→加分散介質(zhì)混勻親水性藥物：先干研磨到一定程度，再加液研磨，至適宜的分散度，然后加液至全量。如氧化鋅、爐甘石、碳酸鈣、碳酸鎂、磺胺類等。加液研磨:粉碎時，加液研磨，使藥物更易粉碎，微粒可達到0.1～0.5μm。第六十一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一疏水性藥物：加入一定量潤濕劑研磨，再加其它液體研磨，最后加水性液體稀釋得均勻的混懸劑。質(zhì)硬或貴重藥物：采用水飛法。即將藥物加適量的水研磨至細，再加入大量水攪拌，靜置，傾出上層液體，殘留的粗粒再加水研磨，如此反復，直至符合混懸劑的分散度為止。將上清液靜置，收集其沉淀物，混懸于分散介質(zhì)中即得?！八w法”可使藥物粉碎到極細的程度。制備器械：乳缽、乳勻機、膠體磨第六十二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（二）凝聚法1物理凝聚法：將藥物制成熱飽和溶液，在急速攪拌下加到另一不同性質(zhì)的冷溶劑中，通過溶劑的轉(zhuǎn)換作用，使之快速結(jié)晶,可制成10um以下微粒，再將微粒分散于分散介質(zhì)中制成混懸劑。

2化學凝聚法：系由兩種或兩種藥物經(jīng)化學方法生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制成混懸劑。第六十三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（三）干混懸劑對的制備干混懸制劑是在固體狀態(tài)下制備的。可將主藥與篩選好的直接混合后分裝，也可制成顆粒后分裝。如：頭孢克肟干混懸劑第六十四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（四）納米混懸劑的制備即：將藥物通過粉碎或制成析晶及時制成納米晶體，不借助任何載體，僅依靠表面活性劑的穩(wěn)定作用分散在水中形成粒徑在100—1000nm的混懸劑優(yōu)點具有良好的穩(wěn)定性和安全性，生物利用度高，易實現(xiàn)靜脈注射給藥。第六十五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一常見的納米混懸劑的制備方法溶劑擴散法球磨法高壓均質(zhì)法優(yōu)點：此法簡單、成本低、不需昂貴設(shè)備，缺點：有機溶劑的殘留可限制其應用。缺點：球磨易帶來重金屬的污染優(yōu)點1、適用與大多數(shù)難溶性藥物2、所得產(chǎn)品粒徑小，分布均勻3、不使用有機溶劑4、幾乎不存在金屬污染5、工藝簡單，條件易控制容易形成大規(guī)模工藝生產(chǎn)。第六十六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一五、混懸劑的質(zhì)量評定一、微粒大小的測定質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效、生物利用度。間隔一定時間測定粒子大小以分析粒徑及粒度分布的變化，可大概預測混懸液的穩(wěn)定性。是評定混懸劑質(zhì)量的重要指標《中國藥典》2010年版規(guī)定的測定藥物制劑粒子大小或粒度分布的方法:第一法：顯微鏡法第二法：篩分法第三法：光散射法第六十七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一混懸劑的質(zhì)量評定（研究中常用方法）（一）光學顯微鏡法用光學顯微鏡測定混懸劑中微粒的直徑，同時可觀察粒子的形態(tài)（二）電子顯微鏡法包括透鏡電射（TEM）和掃描電射(SEM)第六十八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（三）庫爾特計數(shù)法根據(jù)庫爾特原理測定粒徑和粒子數(shù)的方法，其基本原理是將粒子體積轉(zhuǎn)變?yōu)殡妷好}沖信號的過程（四）Stokes沉降法混懸劑粒子的沉降速率服從Stokes定律，測定t時間內(nèi)粒子的沉降高度h.代入公式求d..公式：第六十九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（五）激光散射光潽法運用單色光束照射到顆粒供試品后發(fā)生折射現(xiàn)象，且散射光的能量發(fā)布與粒子大小有關(guān)從而測定粒徑與粒度分布，采用激光散射粒度分布儀測定。沉降容積比評價混懸劑的穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑的效果。定義：沉降物的容積與沉降前混懸劑的容積之比。

F=V/VO=H/HO第七十頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一將混懸劑置于刻度量筒中，搖勻。測定混懸劑的起始高度Ho，靜置一定時間后，記下沉降物的高度為H，其沉降體積比為：

F=(H／Ho)×100％，F(xiàn)值在0～1之間F值越大，表示沉降物的高度越接近混懸劑的原始高度，混懸劑就越穩(wěn)定。

沉降容積比測定方法：第七十一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一絮凝度測定β===FF∞V/V0V∞/V0VV∞式中，F(xiàn)----絮凝混懸劑的沉降容積比；

F∞----無絮凝混懸劑沉降容積比。β表示由絮凝引起的沉降物容積增加的倍數(shù)，β值愈大，說明混懸劑絮凝效果好，混懸劑愈穩(wěn)定。第七十二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一再分散性的測定優(yōu)良的混懸劑經(jīng)過貯存后再振搖，沉降物應能很快重新分散，即具有良好的再分散性，這樣才能保證服用時的均勻性和分劑量的準確性。測定方法將混懸劑置于100ml量筒中，以20r/min的速度轉(zhuǎn)動，經(jīng)過一定時間的旋轉(zhuǎn)，量筒底部的沉降物應重新均勻分布，說明混懸劑分散性良好。第七十三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一ζ電位測定ζ電位的大小可表明混懸劑的存在狀態(tài)。一般ζ電位絕對值在25mV以下，混懸劑呈絮凝狀態(tài)；ζ電位絕對值為50～60mV時，混懸劑呈反絮凝狀態(tài)。測定方法常用電泳法測定混懸劑的ζ電位，ζ電位與微粒電泳速度的關(guān)系如下：ζ=4πη

Vε

E

ε—介電常數(shù)；

E—外加電場強度（V/cm）；

η—混懸劑的粘度(p)；

V—微粒電泳速度(cm/s)。第七十四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一流變學性質(zhì)測定主要是用旋轉(zhuǎn)粘度計測定混懸液的流動曲線，由流動曲線的形狀，確定混懸液的流動類型，以評價混懸液的流變性質(zhì)。第七十五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)乳劑(emulsions)一、概述（乳劑的概念、類型、特點）二、乳化劑形成理論三、乳化劑四、乳劑的制備五、乳劑的不穩(wěn)定性六、乳劑的質(zhì)量評價第七十六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一一概述1定義：乳劑系指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。又稱乳濁液。分散相、內(nèi)相或非連續(xù)相（dispersedphase)分散介質(zhì)、外相、連續(xù)相(externalphase)分散一種液體另一種液體乳劑非均相第七十七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一水相（W）—

水或水溶液油相（O）—

與水不相混溶的有機液體乳化劑—

乳劑形成與穩(wěn)定的必要條件基本組成（一）類型1.按組成分類基本型O/WW/O復合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油第七十八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋性可用水稀釋可用油稀釋導電性導電不導電或幾乎不導電水溶性顏料外相染色（紅色）內(nèi)相染色（紅色）油溶性顏料內(nèi)相染色（藍色）外相染色（藍色）O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別第七十九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一液滴直徑乳劑外觀用途普通乳劑1～100μm

乳白色不透明液體口服或外用亞微乳0.1～1μm乳白色半透明液體非胃腸道給藥納米乳0.01～0.1μm

透明液體熱力學溫度體系2.按乳滴的大小第八十頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（二）特點①制成乳劑后分散度大，藥物吸收和藥效發(fā)揮快，生物利用度提高；②油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，而且使用方便；③水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，并可加入矯味劑，易于服用；④外用乳劑可改善藥物對皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；⑤靜脈注射乳劑注射后分布較快，藥效高，有靶向性。第八十一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一二.乳劑形成理論（一）降低表面張力理論乳劑屬于熱力學不穩(wěn)定分散系統(tǒng)。形成乳劑的水相與油相之間存在界面張力油水兩相混合時，兩液相界面↑、界面自由能↑乳化劑：界面張力↓，界面自由能↓→→穩(wěn)定適宜的乳化劑，是形成穩(wěn)定乳劑的必要條件。

（二）吸附乳化膜理論乳化劑能被吸附于液滴的周圍，在降低油、水兩相表面張力和表面自由能同時，有規(guī)律地排列在液滴表面形成乳化劑膜稱為乳化膜，阻止液滴合并。單分子乳化膜：表面活性劑類（強）多分子乳化膜：天然乳化劑類固體微粒乳化膜：固體粉末類復合乳化膜：界面乳化類（第八十二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（三）形成電屏障對于O/W型，乳化劑親水基向外，通過解離或吸附離子使油相液滴形成雙電層結(jié)構(gòu)，具靜電斥力，起到電屏障的穩(wěn)定作用。對于W/O型，乳化劑疏水基向外，因分散相液滴與分散介質(zhì)摩擦而產(chǎn)生電荷。分散相攜帶的電荷產(chǎn)生的靜電斥力有利于乳劑的穩(wěn)定。（四）乳劑類型的影響因素乳化劑的性質(zhì)和乳化劑的HLB值；（最主要）形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。1.乳化劑的類型及其HLB值Bancroft規(guī)則：HLB值>7時，水滴合并的速度大于油滴的，形成O/W型HLB值<7時，形成W/O型。第八十三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一相體積比：指內(nèi)相占乳劑總體積的百分比。簡稱相比(四)適當?shù)南囿w積比分散相濃度一般在10%～50%之間，超過50%相容積比在25％～50％時乳劑穩(wěn)定性好。合并、轉(zhuǎn)相制備乳劑時，應考慮油、水兩相的相比，以利于乳劑的形成和穩(wěn)定！第八十四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一三.乳化劑作用：乳化劑被吸附于乳滴的界面，有效降低了表面張力或表面自由能，有利于形成和擴大新的界面，使乳滴在形成過程中不必消耗更大的能量，同時保持了乳滴的分散度和穩(wěn)定性。應具備的條件：較強的乳化能力，并能在乳滴周圍形成穩(wěn)定的乳化膜；一定的生物相容性，不應對機體產(chǎn)生近期和遠期的毒副作用，也沒有局部的刺激性；本身化學性質(zhì)應穩(wěn)定，不與處方中的藥物和其它成分發(fā)生作用，受各種因素影響小。第八十五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（一）乳化劑的種類

表面活性劑類親水高分子乳化劑固體粉末乳化劑輔助乳化劑

第八十六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一1.表面活性劑類⑴陰離子型乳化劑O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。W/O型：硬脂酸鈣常用于外用乳劑！具有較強的親水性親油性，乳化能力強，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，性質(zhì)較穩(wěn)定。

第八十七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一⑵非離子型乳化劑脂肪酸山梨坦——（W/O型）span類，如20，40，60，80等；聚山梨酯——（O/W型）tween類，如20，40，60，80等，聚氧乙烯脂肪酸酯類（Myrij）——（O/W型）Myrij45，49，52等，聚氧乙烯脂肪醇醚類（Brij）——（O/W型）Brij30，35，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類——（O/W型）

（Poloxamer、PluronicF68）（3）兩性離子型乳化劑第八十八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一2.親水高分子乳化劑

⑴阿拉伯膠(acacia)⑵西黃蓍膠(tragacanth)⑶明膠(gelatin)⑷磷脂(lecithin)⑸杏樹膠(almond)⑹膽固醇（cholesterol)⑺其它(others)

多為高分子化合物，具有較強親水性，能形成O/W型乳劑。乳劑形成時被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。宜新鮮配制或加入適宜防腐劑第八十九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一微細不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。3.固體微粒乳化劑固體粉末與水相的接觸角θ決定乳劑類型！θ<90°時形成O/W型乳劑：氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等；θ>90°則形成W/O型乳劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、

第九十頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一4．輔助乳化劑

乳化能力很弱或無，但能提高乳劑黏度，并能使乳化膜強度增大，防止液滴合并，提高穩(wěn)定性。

二種類型：⑴增加水相粘度的：HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等⑵增加油相粘度的：

鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等第九十一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

（三）．乳化劑選擇原則1、根據(jù)乳劑的類型選擇2、根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇①口服乳劑：②外用乳劑：③注射用乳劑3、根據(jù)乳化性能選擇4、混合乳化劑的選擇無毒，無刺激性，能形成O/W型乳劑，常用高分子化合物或聚山梨酯類為乳化劑。無刺激性的表面活性劑類及固體粉末類乳化劑，O/W型或W/O型均可。常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯類等非離子表面活性劑；肥皂、有機胺皂等陰離子表面活性劑亦有應用，肥皂堿性強，不能用于破損皮膚。磷脂、泊洛沙姆應選擇乳化性能強、性質(zhì)穩(wěn)定、無毒無刺激性O(shè)/W或W/O第九十二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一混合物的HLBA·B計算公式式中，WA——乳化劑A的重量（或百分重量）；

WB——乳化劑B的重量（或百分重量）；

HLBA——乳化劑A的HLB值；HLBB——乳化劑B的HLB值。第九十三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

混合乳化劑的選擇

乳化劑混合使用有很多特點：調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值使其有更好的適應性；增加乳化膜的牢固性，并增加乳劑的粘度，提高乳劑的穩(wěn)定性。非離子型乳化劑可以混合使用，如聚山梨酯類和脂肪酸山梨坦類，非離子型乳化劑可與離子型乳化劑混合使用，但陰離子型乳化劑和陽離子型乳化劑不能混合使用（反應?。?。乳化劑混合使用必須符合油相對HLB值得需要。(表2-4）如果不知道油相所要求的HLB值，應進行實驗測定。先取可混合使用的兩種乳化劑按不同比例配成具有不同HLB值的混合乳化劑，用一系列這類混合乳化劑制成一系列乳劑，選出最穩(wěn)定的乳劑，即可得知該油相最適宜的HLB值。第九十四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一表2-４乳化油相所需的HLB值油相O/W型W/O型油相O/W型W/O型月桂酸16-凡士林94蜂蠟10-165無水羊毛脂108鯨蠟醇15-硬脂酸15-硬脂醇14

棉子油105液體石蠟（輕）10.54蓖麻油14-液體石蠟（重）10~124亞油酸16-油酸17-

第九十五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一四、乳劑的制備（一）干膠法用于小量制備制備要點：先制備初乳。初乳中油、水、膠三者的比例應分別為植物油、水、膠為4:2:1，液狀石蠟、水、膠為3:2:1，揮發(fā)油、水、膠為2:2:1。一般選用阿拉伯膠或阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合膠作乳化劑。第九十六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一用于小量制備（二）濕膠法制備要點：先制備初乳。初乳中油、水、膠三者的比例同干膠法。第九十七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（三）新生皂法硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等新生皂（鈉皂、有機胺皂為O/W乳化劑，鈣皂則為W/O型乳化劑）多用于乳膏劑制備第九十八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（五）機械法硬脂酸、油酸等可不考慮混合順序乳化機械：乳化攪拌機、膠體磨、乳勻機等表面活性劑（除肥皂外）（四）兩相交替加入法向乳化劑中每次少量交替加入油或水，邊加邊攪拌當乳化劑用量較多時，應采用本法（六）復合乳劑的制備采用兩步乳化法，先將水，油，乳化劑制成一級乳，再以一級乳為分散相與含有乳化劑的水和油再次乳化成二級乳。第九十九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（六）舉例魚肝油乳【處方】魚肝油250ml阿拉伯膠（細粉）62g西黃蓍膠（細粉）3.4g揮發(fā)杏仁油1ml5%羥苯乙脂乙醇溶液20ml

純化水

加至1000ml。主藥乳化劑輔助乳化劑芳香矯味劑甜味劑防腐劑第一百頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一【處方】將阿拉伯膠與西黃蓍膠研勻，加入全量魚肝油，稍加研磨均勻，按油：水：膠=4：2：1的比例，一次加入水126ml，迅速向一個方向研磨，直至出現(xiàn)“噼啪”聲，即得初乳；然后在攪拌下滴加、揮發(fā)杏仁油、甜味劑，最后加純化水至全量，攪勻，即得?！居猛尽砍Ｓ糜诰S生素A、D缺乏癥【注】①本品系用干膠法制成的O/W型乳劑，制備初乳時油、水、膠的比例為4：2：1；②本品在工廠大量生產(chǎn)時可采用濕膠法，即油相加到含乳化劑的水相中，在高壓乳勻機中生產(chǎn)，所得產(chǎn)品潔白細膩，粒子直徑在1～5μm之間。

第一百零一頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（二）乳劑中藥物加入方法油溶性藥物——先溶解于油相；水溶性藥物——先溶解于水相；藥物既不溶于油相也不溶于水相——用親和性大的液相研磨藥物，再制成乳劑；——大量生產(chǎn)時，藥物能溶于油的先溶于油，可溶于水的先溶于水，然后將乳化劑以及油水兩相混合進行乳化。第一百零二頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一（三）常用乳化設(shè)備1.攪拌乳化裝置2.高壓均質(zhì)機3.膠體磨4.超聲波乳化器

攪拌乳化裝置攪拌乳化裝置第一百零三頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一五、乳劑的不穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗乳劑屬于熱力學不穩(wěn)定的非均相分散體系不穩(wěn)定性化學不穩(wěn)定性物理不穩(wěn)定性第一百零四頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一1．分層（乳析）乳劑放置過程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差造成。特點：可逆過程，經(jīng)振搖后仍能恢復成均勻狀態(tài)外觀較粗糙，容易引起絮凝甚至破裂

第一百零五頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

2．絮凝指分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象，形成疏松聚集體的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：乳滴的電荷減少時，電位降低，乳滴間靜電斥力減少發(fā)生聚集而絮凝。乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在是主要原因，同時絮凝與乳劑的黏度、相比等因素有關(guān)。特點：可逆過程，經(jīng)振搖后仍能恢復成均勻狀態(tài)液滴及乳化膜完整，但穩(wěn)定性降低，表示趨于合并破裂第一百零六頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一

3．轉(zhuǎn)相某些條件的變化而引起乳劑類型的改變。

O/W型乳劑W/O型乳劑產(chǎn)生原因：乳化劑的性質(zhì)改變：油酸鈉是O/W型乳劑中加入氯化鈣→

W/O型（油酸鈣生成）添加反類型的乳化劑也可使乳劑轉(zhuǎn)相，特別是兩種乳化劑的量接近時，更容易轉(zhuǎn)相。轉(zhuǎn)相時兩種乳化劑的量比稱為轉(zhuǎn)相臨界點，此時乳劑不屬于任何類型，處于不穩(wěn)定狀態(tài)，可隨時向某種類型乳劑轉(zhuǎn)變。第一百零七頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一4．合并與破壞乳劑中液滴周圍的乳化膜被破壞導致液滴變大稱合并。合并的液滴進一步分成油水兩層稱為破壞。特點：不可逆過程雖經(jīng)振搖也不能恢復成均勻狀態(tài)第一百零八頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一5.酸敗乳劑受外界因素（光、熱、空氣等）及微生物的影響，使油和乳化劑等發(fā)生變質(zhì)引起變質(zhì)的現(xiàn)象稱為酸敗?？赏ㄟ^添加抗氧劑和防腐劑，采用適宜的包裝及儲存方法等防止或延緩酸敗第一百零九頁，共一百二十二頁，編輯于2023年，星期一六、乳劑的質(zhì)量評價1.乳劑的粒徑大