抗癲癇藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用演示文稿

抗癲癇藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)優(yōu)選抗癲癇藥物的合理聯(lián)合應(yīng)用當(dāng)前第2頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)早期的多藥合用理論基礎(chǔ)：直覺(jué)性的理念—小量的兩種藥物會(huì)比大劑量的一種藥物更有效且毒性更低實(shí)際情況：當(dāng)時(shí)的所有AEDs都有相當(dāng)大的CNS毒性作用；沒(méi)有針對(duì)不同發(fā)作類型的選藥標(biāo)準(zhǔn)；沒(méi)有個(gè)體化的最佳劑量方法：多藥合用或多種藥物特定劑量的組合

：當(dāng)前第3頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)多藥合用的問(wèn)題長(zhǎng)期毒性作用的疊加不良的藥物相互作用難以評(píng)估單藥的藥效沒(méi)有證據(jù)表明多藥效果優(yōu)于單藥當(dāng)前第4頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)單藥治療的優(yōu)點(diǎn)血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用大部分新診斷患者可通過(guò)單藥完全控制發(fā)作藥物不良反應(yīng)減少?zèng)]有藥物間不良的相互作用病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕在血藥濃度監(jiān)測(cè)下部分慢性癲癇患者的多藥治療轉(zhuǎn)為單藥后發(fā)作控制，智能改善當(dāng)前第5頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)所有癲癇病人均單藥治療？40%--60%新診斷患者第一種AEDs有效13%的患者用第二種藥物后不再發(fā)作2%--3%的患者用第三種單藥后不再發(fā)作20%--40%的患者經(jīng)三種單藥治療仍不能控制當(dāng)前第6頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)聯(lián)合治療實(shí)踐的可行性A藥治療A+B藥治療新診斷患者發(fā)作不能控制B+A治療重新發(fā)作不再發(fā)作（A+B治療）減去A藥發(fā)作控制不再發(fā)作（繼續(xù)B藥治療）

當(dāng)前第7頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)DPH與CBZ治療新診斷伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性癲癇的觀察

DPH(100)

CBZ(100)↙↘↙↘第一年

無(wú)發(fā)作46仍發(fā)作34仍發(fā)作33無(wú)發(fā)作4733

34↙↘↙↘第二年無(wú)發(fā)作15仍發(fā)作18仍發(fā)作18無(wú)發(fā)作16

↘↙

DPH+CBZ36

↙↘第三年無(wú)發(fā)作8仍發(fā)作28當(dāng)前第8頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)新型AEDs的優(yōu)勢(shì)新型AEDs添加治療使部分難治性癲癇發(fā)作控制較傳統(tǒng)AEDs不良反應(yīng)少，耐受性更好較少的藥物相互作用抗癇譜廣新的作用機(jī)制為合理的聯(lián)合應(yīng)用提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)和實(shí)踐的可行性當(dāng)前第9頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)聯(lián)合治療需要思考的問(wèn)題理想的結(jié)果——療效>單藥，毒性≤單藥協(xié)同作用的可能性：不同作用機(jī)制的聯(lián)合作用避免不良藥代動(dòng)力學(xué)相互作用避免劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)避免特異質(zhì)反應(yīng)及長(zhǎng)期不良反應(yīng)當(dāng)前第10頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)劑量相關(guān)不良反應(yīng)與藥物負(fù)荷相關(guān)Derkers等人認(rèn)為多藥治療的療效和毒性總是與藥物的負(fù)荷更相關(guān)，而與藥物的數(shù)目無(wú)關(guān)藥物負(fù)荷——處方用量和固定用量的比率固定用量由WHO藥物小組規(guī)定，指對(duì)成人適應(yīng)癥的每天平均用量：CBZ---1000mg/dVPA---1500mg/d某患者每日服用CBZ600mg,其CBZ藥物負(fù)荷為0.6

當(dāng)前第11頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)聯(lián)合用藥時(shí)的藥物負(fù)荷成人CBZ單藥治療（400mg/d）藥物負(fù)荷=0.4成人口服CBZ200mg/d（藥物負(fù)荷=0.2）+VPA300mg/d(藥物負(fù)荷=0.2)藥物總負(fù)荷=0.4AEDs藥物負(fù)荷相等時(shí)單藥治療與聯(lián)合用藥的毒性作用無(wú)差異當(dāng)前第12頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)聯(lián)合用藥時(shí)AEDs的特異質(zhì)反應(yīng)及長(zhǎng)期不良反應(yīng)

AEDs的特異質(zhì)反應(yīng)及長(zhǎng)期不良反應(yīng)與藥物負(fù)荷無(wú)關(guān)

LTG+VPA→皮疹發(fā)生率↑

VPA+LTG→胎兒畸形率＞單用LTG當(dāng)前第13頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)AEDs之間不良相互作用傳統(tǒng)的AEDs之間以及與其它藥物合用時(shí)通過(guò)肝臟P450酶發(fā)生相互作用PBPBMDPHCBZ誘導(dǎo)P450加速藥物的代謝VPA肝酶抑制作用，減慢其它AEDs的清除（PBLTG）新型AEDs很少影響肝酶活性GBPPGB在尿中原形排出，沒(méi)有藥物相互作用LEV可被酶誘導(dǎo)藥物輕度降低血濃度OXC可降低LTGTPMLEV血濃度，提高DPH的血濃度TPM輕度抑制DPH代謝，使DPH血濃度升高當(dāng)前第14頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)什么時(shí)候開始聯(lián)合治療治療開始一種單藥失敗后一種以上單藥失敗后當(dāng)前第15頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)開始治療即聯(lián)合用藥Decker等人隨機(jī)選取130例未治療的成人部分性發(fā)作患者，采用雙盲方式分成兩組一組CBZ單藥治療400mg/d，藥物負(fù)荷=0.4另一組CBZ200mg/d（藥物負(fù)荷=0.2）+VPA300mg/d(藥物負(fù)荷=0.2)總藥物負(fù)荷=0.4觀察12個(gè)月當(dāng)前第16頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)結(jié)果療效方面無(wú)明顯差異神經(jīng)毒性、神經(jīng)心理評(píng)價(jià)、全身毒性無(wú)差異因不良反應(yīng)退出者聯(lián)合治療組更少（14%VS22%）該結(jié)果似乎提示以藥物負(fù)荷為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可降低AEDs劑量相關(guān)的副作用當(dāng)前第17頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)一種單藥治療失敗后的聯(lián)合治療約50%左右的新診斷癲癇患者單藥治療后發(fā)作不能控制單藥治療失敗后23%--67%的醫(yī)生轉(zhuǎn)為多藥治療在美國(guó)對(duì)43位癲癇專家的調(diào)查結(jié)果，在第一種單藥治療失敗后

對(duì)特發(fā)性全面性癲癇100%的醫(yī)生選擇第二種單藥治療對(duì)癥狀性部分性癲癇98%的醫(yī)生選擇第二種單藥治療當(dāng)前第18頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)一種藥物失敗后聯(lián)合治療為了解決單藥治療失敗后是聯(lián)合治療還是單藥治療的問(wèn)題，Beghi等人對(duì)157例部分性發(fā)作伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作的病人進(jìn)行了一項(xiàng)12個(gè)月、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果兩組12月的保留率：添加31%VS替換38%無(wú)發(fā)作率：添加16%VS替換14%不良反應(yīng)發(fā)生率及因此而退出率:添加37%和6%替換51%和11%當(dāng)前第19頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)一種藥治療失敗后聯(lián)合用藥在Glasgow數(shù)據(jù)庫(kù)里有一種沒(méi)有顯著意義的趨勢(shì)，即第一種AED治療失敗后，添加治療比換用另一種單藥更好無(wú)發(fā)作比率：添加26%替換17%嚴(yán)重不良反應(yīng)：添加12%替換26%

當(dāng)前第20頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)兩種單藥治療失敗后聯(lián)合用藥兩種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療成功率在1%--3%﹤50%的英國(guó)癲癇專家在第二種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療。當(dāng)前第21頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)哪些藥物聯(lián)合更好?目前可用于部分性發(fā)作的AEDs至少15種，理論上有105個(gè)兩種AEDs聯(lián)合的可能性目前已有大量的兩種藥物聯(lián)合治療的動(dòng)物試驗(yàn)病人身上的兩種藥物聯(lián)合的對(duì)照試驗(yàn)資料缺乏當(dāng)前第22頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)LTG與VPA聯(lián)合是較好的選擇有隨機(jī)的對(duì)照研究資料表明VPA與LTG在治療部分繼發(fā)全面性發(fā)作方面有協(xié)同作用Brodie和Yuen觀察345名服用單藥（VPADPHCBZ）治療無(wú)效加服LTG的病人盡管LTG的血藥濃度相同，但原服用VPA組的病人添加治療的療效明顯高于DPH及CBZ組Pisani等對(duì)20例先后添加VPA及LTG療效不佳的13人，給予VPALTG聯(lián)合治療，盡管藥物劑量和血藥濃度較單藥治療時(shí)低，但仍有4人發(fā)作減少60%當(dāng)前第23頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)根據(jù)AEDs作用機(jī)理的聯(lián)合不同作用機(jī)制的互補(bǔ)—

作用于離子通道的藥物+作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物

LTG+VPADPH+PB

LEV與所有AEDs聯(lián)合當(dāng)前第24頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)對(duì)于一種以上發(fā)作類型時(shí)選擇廣譜AEDs（VPALTGLEVTPM）聯(lián)合較窄譜AEDs（OXCPGB等）合適當(dāng)已服用一種酶誘導(dǎo)作用的AEDs(CBZDPHPB)時(shí)，添加受其影響小的藥物（TPMLEVPGB等）當(dāng)前第25頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)避免藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的藥物聯(lián)合PB+VPACBZ+LTG避免作用機(jī)理相同的藥物聯(lián)合CBZ/OXC+LTG可增加中樞神經(jīng)毒性，因同作用于電壓依賴性Na+通道當(dāng)前第26頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)兩種藥物聯(lián)合治療無(wú)效時(shí)可嘗試添加小劑量具有不同藥理作用的第三種藥或適量減少前兩種AEDs的負(fù)荷再加第三種AEDs。三線藥物（硫加賓氯巴占乙酰唑胺）可試用吡拉西坦用于添加治療難治性肌陣攣癲癇。當(dāng)前第27頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)根據(jù)AEDs作用機(jī)理聯(lián)合用藥存在的問(wèn)題雖然目前的研究資料表明根據(jù)AEDs作用機(jī)理選擇兩種AEDs的聯(lián)合是有益的，且根據(jù)AEDs的作用機(jī)制將AEDs分類也很容易，但仍有許多問(wèn)題有待解決。目前對(duì)癲癇發(fā)生和傳播的機(jī)制還有待進(jìn)一步了解AEDs在人體如何調(diào)整上述病理生理過(guò)程也不十分清楚某些AEDs還存在某些未被人們認(rèn)識(shí)的作用機(jī)制當(dāng)前第28頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)AEDs應(yīng)用的總體策略㈠藥物治療的總體目標(biāo)是既要控制發(fā)作，又沒(méi)有不能忍受的不良反應(yīng)及長(zhǎng)期用藥的后遺癥理想的AEDs既要符合發(fā)作類型，又要符合癲癇綜合癥以及患者的年齡、性別、體重、精神病史、并存疾病、相伴的藥物治療和生活習(xí)慣如果藥物有很好的耐受性，為了完全控制發(fā)作，可以增加到最大耐受劑量如果發(fā)作不能控制，有效范圍內(nèi)最低劑量即產(chǎn)生明顯的副作用或發(fā)生特異質(zhì)反應(yīng)，可考慮換藥當(dāng)前第29頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)AEDs應(yīng)用的總體策略㈡如果發(fā)作不能達(dá)到完全控制，可以添加另一種藥物治療添加治療后發(fā)作完全控制，沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，可以聯(lián)合治療兩種AEDs單藥治療失敗后，可以考慮聯(lián)合用藥，因?yàn)榈谌N單藥治療的成功率很小當(dāng)前第30頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)AEDs應(yīng)用的總體策略㈢在開始治療前有頻繁的發(fā)作，可能提示腦內(nèi)存在病理灶，如皮質(zhì)發(fā)育不良或海馬萎縮在兩種AEDs

單藥治療或單藥治療后聯(lián)合用藥發(fā)作仍不能控制時(shí)，應(yīng)及早考慮外科手術(shù)治療，尤其是有大腦結(jié)構(gòu)異常的患者（如顳葉內(nèi)側(cè)硬化）手術(shù)是有效的當(dāng)前第31頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)早期開展聯(lián)合治療

有一些因素可能提示這些病人很可能預(yù)后很差成為難治性癲癇，因此早期即可開始聯(lián)合治療提示預(yù)后很差的因素包括：特殊的癲癇綜合癥、有病理改變、發(fā)作頻繁、同時(shí)存在精神疾病、以前有FC史、有癲癇家族史等當(dāng)前第32頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)利必通?

(拉莫三嗪）與皮疹當(dāng)前第33頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)目錄拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述皮疹的發(fā)生率引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素皮疹的處理當(dāng)前第34頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)拉莫三嗪相關(guān)皮疹皮疹是拉莫三嗪停藥的最常見原因之一，也是最需要關(guān)注的不良事件拉莫三嗪引發(fā)的皮疹沒(méi)有獨(dú)特的形態(tài)，皮疹通常表現(xiàn)為斑丘疹皮疹通常在開始拉莫三嗪治療8周內(nèi)發(fā)生，停藥后緩解。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴(yán)重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Jonhson綜合癥（SJS）和毒性上皮壞死溶解（TEN）的報(bào)道。盡管停藥后大部分病人可以恢復(fù)，但一些患者經(jīng)歷了不可逆性瘢痕拉莫三嗪相關(guān)皮疹機(jī)制目前尚不明確皮疹亦可是高敏綜合征（HSS）的臨床癥狀之一利必通產(chǎn)品說(shuō)明書當(dāng)前第35頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)SJS與TENStevensJohnson綜合征（SJS）死亡率<5%皮損總面積占體表面積≤10%皮損較少融合性或脫離性中毒性表皮壞死松解癥（TEN）死亡率估計(jì)為30%典型癥狀：總脫離率占體表面積≥30%大面積的壞死表皮RoujeauJC,etal.NewEnglJMed1995;333:1600-1607當(dāng)前第36頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)絕大多數(shù)拉莫三嗪相關(guān)皮疹發(fā)生在開始用藥后2-8周德國(guó)不良反應(yīng)注冊(cè)機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，在新服用抗癲癇藥物患者中，90%以上SJS和TEN病例發(fā)生在初始用藥后63天內(nèi)個(gè)別皮疹病例報(bào)道發(fā)生在延長(zhǎng)時(shí)期（如6個(gè)月）治療時(shí)間長(zhǎng)短不能預(yù)測(cè)初次皮疹發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間利必通產(chǎn)品說(shuō)明書MockenhauptM,etal.Neurology.2005;64:1134-1138.當(dāng)前第37頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間基于拉莫三嗪II期與III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，拉莫三嗪相關(guān)皮疹及因皮疹停藥的風(fēng)險(xiǎn)率。風(fēng)險(xiǎn)率HazardRate皮疹因皮疹停藥MessenheimerJ,etal.DrugSafety1998;18(4):281-96皮疹發(fā)生時(shí)間（天數(shù)）當(dāng)前第38頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)目錄拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述皮疹的發(fā)生率引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素皮疹的處理當(dāng)前第39頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)GSK嚴(yán)重皮疹的定義GSK使用一個(gè)更寬廣的定義來(lái)收集臨床試驗(yàn)中發(fā)生的嚴(yán)重皮疹任何皮膚反應(yīng)導(dǎo)致住院治療和拉莫三嗪的停藥任何可疑StevensJohnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）病例該定義有可能導(dǎo)致將臨床上一些非嚴(yán)重皮疹歸類為嚴(yán)重皮疹MessenheimerJA.CanJNeurolSci.1998;25(suppl4):S14-S18.當(dāng)前第40頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)拉莫三嗪癲癇臨床試驗(yàn)中兒童與成人皮疹發(fā)生率利必通產(chǎn)品說(shuō)明書(N=3378)(N=1081)當(dāng)前第41頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（1/2）基于3項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示，拉莫三嗪皮疹及因皮疹停藥率與苯妥英、卡馬西平相似。3項(xiàng)研究均無(wú)SJS/TEN及因皮疹住院病例出現(xiàn)。Safetyreviewofadultclinicaltrialexperiencewithlamotrigine.DrugSaf1998;18:281-296當(dāng)前第42頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（2/2）SANAD是英國(guó)一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)對(duì)照研究。1721例部分性癲癇患者，分別給予卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、或托吡酯治療。結(jié)果顯示，拉莫三嗪組皮疹發(fā)生率為3%，低于卡馬西平組（7%）與奧卡西平組（6%）。MarsonAG,etal.TheLancet,2007;369(9566):1000-1015.當(dāng)前第43頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)抗癲癇藥物相關(guān)SJS/TEN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)值*MockenhauptM,etal.Neurology.2005;64:1134-1138.*實(shí)際的發(fā)生與每年抗癲癇藥物的市場(chǎng)增長(zhǎng)有關(guān)德國(guó)皮疹登記處1998-2001數(shù)據(jù)分析顯示，90%StevensJohnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）發(fā)生在開始服藥后63天。新服抗癲癇藥患者SJS/TEN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為拉莫三嗪2.5/10000，苯妥英鈉8.3/10000，苯巴比妥8.1/10000，卡馬西平1.4/10000，丙戊酸鈉0.4/10000。當(dāng)前第44頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)嚴(yán)重皮疹發(fā)生報(bào)告與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較* 嚴(yán)重皮疹指因皮疹導(dǎo)致住院和拉莫三嗪停藥或SJS或TEN。嚴(yán)重皮疹(癲癇)0.8%SJS/TEN.03％兒童發(fā)生率嚴(yán)重皮疹(聯(lián)合治療癲癇):0.3%SJS/TEN.02%成人發(fā)生率臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)處方數(shù)據(jù)評(píng)估人群風(fēng)險(xiǎn)定義LowVeryhigh診斷準(zhǔn)確性NoYes確診Seriousrash*SJSandTEN診斷目標(biāo)GSK拉莫三嗪臨床試驗(yàn)

德國(guó)皮疹登記處1，2

參數(shù)1DataonFile.GermanRashRegistry1993-2005.2MockenhauptM,etal.Neurology.2005;64:1134-1138.當(dāng)前第45頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)目錄拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述皮疹的發(fā)生率引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素皮疹的處理當(dāng)前第46頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)拉莫三嗪相關(guān)皮疹的危險(xiǎn)因素年齡<16歲女性可能的危險(xiǎn)因素拉莫三嗪與丙戊酸聯(lián)用拉莫三嗪初始劑量超過(guò)推薦劑量拉莫三嗪遞增劑量超過(guò)推薦劑量有對(duì)其他抗癲癇藥物過(guò)敏或皮疹史患者，發(fā)生拉莫三嗪相關(guān)非嚴(yán)重皮疹風(fēng)險(xiǎn)增高（約3倍于無(wú)抗癲癇藥物過(guò)敏或皮疹史患者）缺乏上述危險(xiǎn)因素的患者也有皮疹的報(bào)道Factorsinfluencingtheincidenceoflamotrigine-relatedskinrash.AnnPharmacother1999;33:1037-1042當(dāng)前第47頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)拉莫三嗪起始劑量對(duì)癲癇患者*皮疹發(fā)生率的影響

*>16yearsofageMessenheimerJA,etal.DrugSaf.1998;18:281-296.所有皮疹(%patients)皮疹導(dǎo)致的停藥(%patients)推薦起始劑量的拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?n=213)6.11.9較高起始劑量的拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?n=213)20.50-25.49.0-12.0當(dāng)前第48頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)一項(xiàng)英國(guó)多中心回顧分析，旨在評(píng)估按照廠方推薦減少拉莫三嗪起始劑量，對(duì)皮疹發(fā)生率的影響。1050例癲癇患者分為2組并給予拉莫三嗪治療，1組給予較大起始劑量，另一組給予廠方推薦起始劑量（較?。?。LTG起始劑量對(duì)皮疹影響研究（1/2）LTGLTG+VPA±EIAED*LTG+EIAED*1994-1前常用起始劑量未頒布50mg/天100mg/天1994-1后廠方推薦起始劑量25mg/天12.5mg/天50mg/天*EIAED：肝酶誘導(dǎo)抗癲癇藥，如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、及撲米酮等。WongIC,etal.AnnPharmacother1999;33:1037-42.當(dāng)前第49頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率從1.5%降至0%起始劑量是皮疹發(fā)生的重要影響因素按照推薦起始劑量給藥能夠顯著降低嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率WongIC,etal.AnnPharmacother1999;33:1037-42.LTG起始劑量對(duì)皮疹影響研究（2/2）嚴(yán)重皮疹發(fā)生率當(dāng)前第50頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)LTG加量速度對(duì)皮疹影響研究拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委熥畛?周內(nèi)的平均劑量與因皮疹導(dǎo)致停藥的患者比例按照說(shuō)明書的推薦加量速度能夠降低因皮疹而導(dǎo)致停藥的患者比例按照目前推薦的單藥治療劑量，前五周平均劑量應(yīng)該為50mg/天因皮疹而導(dǎo)致停藥的患者（％）平均劑量（mg/天）62.587.5150162.5375Drugsafety1998Apr;18(4)當(dāng)前第51頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)與丙戊酸鈉聯(lián)用時(shí)，低起始劑量拉莫三嗪

顯著降低皮疹導(dǎo)致停藥率一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)，117例丙戊酸鈉控制癲癇療效不佳患者，添加拉莫三嗪并逐漸增加劑量替代丙戊酸鈉。組1：LTG起始劑量100mgqn組2：LTG起始劑量25mgqn組3：LTG起始劑量25mgqod研究表明，與丙戊酸鈉聯(lián)用時(shí)，拉莫三嗪較低起始劑量并緩慢遞增劑量能夠有效降低皮疹發(fā)生率。BrodieM.J.,YuenA.W.C.,105StudyGroup,EpilepsyResearch26(1997)423–432.當(dāng)前第52頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)拉莫三嗪相關(guān)皮疹的交叉過(guò)敏性一項(xiàng)回顧性分析，共入選988例接受拉莫三嗪治療的癲癇患者。結(jié)果顯示，有其他抗癲癇藥物皮疹史患者發(fā)生皮疹風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無(wú)其他抗癲癇藥物皮疹史患者（13.9%vs4.6，P<0.001）。卡馬西平和奧卡西平相關(guān)皮疹史患者，發(fā)生LTG相關(guān)皮疹風(fēng)險(xiǎn)分別為18.8%和27.3%。HirschLJetal.Epilepsia2006;47(2):318-322.當(dāng)前第53頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)目錄拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述皮疹的發(fā)生率引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素皮疹的處理當(dāng)前第54頁(yè)\共有59頁(yè)\編于星期五\9點(diǎn)皮疹的處理提前與患者充分溝通皮疹發(fā)