醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-仿制藥相關(guān)問(wèn)題

如何根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

做好仿制藥質(zhì)量(zhìliàng)研究余立第一頁(yè)，共六十八頁(yè)。.仿制(fǎngzhì)藥品在國(guó)際上，仿制藥從廣義上講是指專(zhuān)利到期的已上市藥，因此又被稱(chēng)為非專(zhuān)利藥。在我國(guó)，仿制藥申請(qǐng)是指對(duì)國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥與制劑的注冊(cè)申請(qǐng)。

（化藥6類(lèi)、中藥、天然藥物9類(lèi)、生物制品15類(lèi)）《藥品注冊(cè)管理辦法》第七十四條：仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療(zhìliáo)作用第二頁(yè)，共六十八頁(yè)。.仿制藥品(yàopǐn)研究研發(fā)基調(diào)

比較(bǐjiào)研究研發(fā)目標(biāo)

不次于被仿制藥研發(fā)基礎(chǔ)

被仿藥的專(zhuān)利、文獻(xiàn)及標(biāo)準(zhǔn)

《中國(guó)藥典》國(guó)外藥典（EP/USP/BP/JP）包括局頒標(biāo)準(zhǔn)（轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、地標(biāo)升國(guó)標(biāo)）進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

第三頁(yè)，共六十八頁(yè)。.其他(qítā)參考資料研發(fā)(yánfā)要求-《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》第四頁(yè)，共六十八頁(yè)。.《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》在選擇參比制劑時(shí)一般遵循以下原則：如原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑已在我國(guó)上市，一般首選原研廠產(chǎn)品作為參比制劑；如不能獲得，次選研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的首仿廠產(chǎn)品作為參比制劑；也可以對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同品種進(jìn)行(jìnxíng)質(zhì)量對(duì)比，優(yōu)選質(zhì)量較好、占市場(chǎng)份額較高的產(chǎn)品作為參比制劑。

比較研究的標(biāo)尺(biāochǐ)

-被仿制藥品的選擇原則第五頁(yè)，共六十八頁(yè)。.原研品認(rèn)可度高首仿品被仿品注意：可比性

-

貯存時(shí)間大致相同！包裝條件相同！真實(shí)性–

保存好發(fā)票、標(biāo)簽、批號(hào)(pīhào)或照片

比較(bǐjiào)研究的標(biāo)尺問(wèn)題

-被仿制藥品的選擇原則第六頁(yè)，共六十八頁(yè)。.研發(fā)者困難-有些原研藥品不易得到審評(píng)者困難-如無(wú)對(duì)照藥品，無(wú)法比較(bǐjiào)雜質(zhì)譜，無(wú)法評(píng)價(jià)質(zhì)量是否等同、穩(wěn)定性是否等同

例外-主成分純度99%以上，單個(gè)雜質(zhì)0.1%以下，穩(wěn)定性非常好，6個(gè)月加速無(wú)降解趨勢(shì)

比較研究的標(biāo)尺

-使用(shǐyòng)對(duì)照藥品的矛與盾第七頁(yè)，共六十八頁(yè)。.藥學(xué)比較(bǐjiào)重點(diǎn)：質(zhì)量與穩(wěn)定性對(duì)比研究≠對(duì)比檢驗(yàn)研究項(xiàng)目≠原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)考察方法≠原法定標(biāo)準(zhǔn)

比較(bǐjiào)研究的范圍與方法

-考察項(xiàng)目與方法的選擇第八頁(yè)，共六十八頁(yè)。.

物料不同－原料、輔料分析對(duì)象｛工藝不同－試劑、中間體、副產(chǎn)物設(shè)備不同－質(zhì)材、參數(shù)精度不全面－沒(méi)的學(xué)（復(fù)方無(wú)有關(guān)物質(zhì)）已有標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)｛不完善－不應(yīng)學(xué)（地標(biāo)升國(guó)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)）不適用－不能學(xué)（廠送設(shè)備,特定雜質(zhì)）

為什么呢？第九頁(yè)，共六十八頁(yè)。.結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)個(gè)性(gèxìng)應(yīng)關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)隱性變化借鑒同類(lèi)最新動(dòng)態(tài)進(jìn)行縱橫向比較

如何在已有文獻(xiàn)(wénxiàn)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上變化拓展第十頁(yè)，共六十八頁(yè)。.

分析(fēnxī)工藝、處方異同點(diǎn)重點(diǎn)落在差異處

為什么要不同不同點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品的影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)隨之改變

結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)(shēngchǎn)個(gè)性第十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。.項(xiàng)目原研標(biāo)準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)EP7.0USP34JP15含量限度按干燥品計(jì)算≥150IU/mg按干燥品計(jì)算≥150IU/mg按干燥品計(jì)算≥150IU/mg（非口服制劑）≥120IU/mg（口服制劑）按干燥品計(jì)算≥180USP單位/mg≥110IU/mg性狀白色或類(lèi)白色的粉末，有引濕性白色或類(lèi)白色的粉末，極具引濕性白色或幾乎白色的粉末，有適度的引濕性白色至灰棕色的粉末或顆粒溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度≥+35°(40mg/ml,水)≥+50°(40mg/ml,水)鑒別1、電泳法2、鈉鹽1、電泳法2、鈉鹽A、具有抗凝血作用B、比旋度C、電泳法：D.鈉鹽A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、鈉鹽酸堿度5.0～7.50.10g/10ml水5.0～7.50.10g/10ml水5.5～8.00.10g/10ml水5.0～7.50.10g/10ml水6.0～8.0第十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。.單體(dāntǐ)混合物分子量分布(fēnbù)組分(zǔfèn)比例晶型異構(gòu)體結(jié)晶水主成分

多組分生化藥的特點(diǎn)

活性成分的比較第十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。.第一次飛躍(fēiyuè)第二次飛躍(fēiyuè)純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)質(zhì)控理念(lǐniàn)的變遷第十四頁(yè)，共六十八頁(yè)。.雜質(zhì)(zázhì)譜的定義ImpurityProfile

（雜質(zhì)譜）:Adescriptionoftheidentifiedandunidentifiedimpuritiespresentinadrugsubstance.對(duì)存在于藥品中所有(suǒyǒu)已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的總的描述。

第十五頁(yè)，共六十八頁(yè)。.Clicktoedittitlestyle選擇(xuǎnzé)最優(yōu)物質(zhì)(wùzhì)守恒雜質(zhì)(zázhì)歸屬比較雜質(zhì)的數(shù)與量，一致或基本一致，物質(zhì)基礎(chǔ)相同與否決定仿制藥可否橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果雜質(zhì)譜分析的意義雜質(zhì)譜分析第十六頁(yè)，共六十八頁(yè)。.已鑒定(jiàndìng)雜質(zhì)IdentifiedImpurity特定(tèdìng)雜質(zhì)SpecifiedImpurity潛在(qiánzài)雜質(zhì)PotentialImpurity毒性雜質(zhì)ToxicImpurity已確證了結(jié)構(gòu)特征的雜質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定檢查并有自己限度標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。已鑒定或未鑒定理論推測(cè)在生產(chǎn)或貯藏過(guò)程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)實(shí)際產(chǎn)品中不一定存在具強(qiáng)烈不良生物作用的雜質(zhì)第十七頁(yè)，共六十八頁(yè)。.新方法(fāngfǎ)分析方法的有效性（氨芐西林鈉/舒巴坦鈉）原方法(fāngfǎ)中國(guó)(zhōnɡɡuó)抗生素雜志，2009，34：734在對(duì)各國(guó)藥典方法比較的基礎(chǔ)上確定分析方法第十八頁(yè)，共六十八頁(yè)。.強(qiáng)制降解試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法分離(fēnlí)能力粗品強(qiáng)制降解（工藝雜質(zhì)+降解雜質(zhì)）強(qiáng)制降解條件的摸索控制以雜質(zhì)增長(zhǎng)10%~20%為最佳(zuìjiā)各峰分離程度的考察比較色譜系統(tǒng)的評(píng)價(jià)以圖譜和數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，針對(duì)實(shí)驗(yàn)?zāi)康模鞒鱿鄳?yīng)的結(jié)論！

第十九頁(yè)，共六十八頁(yè)。.雜質(zhì)譜的比較－方法(fāngfǎ)選擇最優(yōu)柱串聯(lián)技術(shù)適用于溶解度無(wú)明顯差異但電荷上有明顯差異的難分離物質(zhì)，通過(guò)將一根SCX（陽(yáng)離子交換）短柱與一根MGⅡC18長(zhǎng)柱串聯(lián)就可以簡(jiǎn)單達(dá)到將其分離的目的。原理：有電荷差異的被分離物質(zhì)進(jìn)入色譜柱串聯(lián)系統(tǒng)后，帶正電荷的物質(zhì)（通常是堿性物質(zhì)）會(huì)由于SCX短柱的離子交換作用而被保留在短柱中，而帶負(fù)電荷的物質(zhì)（通常為酸性物質(zhì)）與中性物質(zhì)則會(huì)毫無(wú)阻礙的通過(guò)短柱進(jìn)入C18長(zhǎng)柱中，從而成功分離；然后由于MGⅡC18長(zhǎng)柱中疏水性基團(tuán)間的相互作用而對(duì)中性物質(zhì)有強(qiáng)保留作用，但對(duì)帶負(fù)電荷物質(zhì)無(wú)強(qiáng)保留作用，這樣帶負(fù)電荷物質(zhì)與中性物質(zhì)也簡(jiǎn)單被分開(kāi)(fēnkāi)了如果為了讓峰形更好，各峰間分離更開(kāi)，還可在陽(yáng)離子交換短柱與C18長(zhǎng)柱前接一根NH2短柱（它可與陰離子發(fā)生交換作用），進(jìn)行三根串聯(lián)，也可以使帶負(fù)電荷的酸性物質(zhì)與中性物質(zhì)達(dá)到更好的分離效果。

第二十頁(yè)，共六十八頁(yè)。.雜質(zhì)譜的比較(bǐjiào)－多種互補(bǔ)不同色譜系統(tǒng)（流動(dòng)相、色譜柱、波長(zhǎng)）不同檢測(cè)器（uv、DAD）不同原理(yuánlǐ)的方法-分離或檢測(cè)

第二十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。.雜質(zhì)(zázhì)譜的比較平行列表、圖譜疊加、逐峰比較報(bào)告新雜質(zhì)（個(gè)數(shù)、單個(gè)最大、總量）單一新雜質(zhì)量(zhìliàng)（0.1%？、0.2%？）新雜質(zhì)總量所占比例

第二十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。.峰序號(hào)溶劑峰對(duì)照藥峰/量自制品峰/量峰性質(zhì)新增雜質(zhì)總量10.20.20.2溶劑峰22.2/0.2%34.2/0.2%新增雜質(zhì)48.2/0.5%8.2/0.3%原有雜質(zhì)511.8/0.5%苯乙胺618.2/0.5%新增雜質(zhì)（苯乙醇）雜質(zhì)總量1.2%1.0%0.7%第二十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。.雜質(zhì)(zázhì)峰的歸屬平行列表、圖譜疊加、逐峰比較雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)是什么(shénme)物料平衡（計(jì)算與歸一）

第二十四頁(yè)，共六十八頁(yè)。.新雜質(zhì)的研究－藥物(yàowù)雜質(zhì)的可能來(lái)源第二十五頁(yè)，共六十八頁(yè)。.1.原料：紅霉素A、紅霉素B、紅霉素C、紅霉素D、紅霉素E、紅霉素F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中間體：紅霉素A肟（Z）、6，9-亞胺醚、氮紅霉素A、紅霉素A肟（E）、紅霉素C肟（E）、9，11-亞胺醚、紅霉素C6，9-亞胺醚、紅霉素A內(nèi)酰胺3.副產(chǎn)物：紅霉素-N-氧化物、N-去甲基紅霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲?；?N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺?；⑵婷顾亍⑵婷顾豊-氧化物、3’-去（二甲(èrjiǎ)氨基）-3’,4’-去氫阿奇霉素、O-甲苯磺?；t霉素肟、紅霉素Z肟重排物、氮紅霉素11，12-硼酸酯、N，N-去二甲基N-甲?；⑵婷顾谹、丙基阿奇霉素、3’-N，N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解產(chǎn)物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素8，

9-脫水-6，9-半縮酮、紅霉素6，9：9，12-螺縮酮阿奇霉素中可能存在(cúnzài)的雜質(zhì)：37種第二十六頁(yè)，共六十八頁(yè)。.模擬(mónǐ)色譜圖實(shí)際(shíjì)色譜圖第二十七頁(yè)，共六十八頁(yè)。.結(jié)構(gòu)(jiégòu)確證常用的方法熱分析Ｘ－粉末衍射核磁元素分析質(zhì)譜紫外紅外第二十八頁(yè)，共六十八頁(yè)。.特定(tèdìng)雜質(zhì)

非特定雜質(zhì)有效(yǒuxiào)雜質(zhì)寬管毒性(dúxìnɡ)雜質(zhì)嚴(yán)控雜質(zhì)限度的制訂未知單個(gè)≤0.10%根據(jù)生產(chǎn)現(xiàn)狀校正因子新增雜質(zhì)限度的考慮第二十九頁(yè)，共六十八頁(yè)。.新增雜質(zhì)(zázhì)限度的考慮毒性雜質(zhì)嚴(yán)控：-遵守公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)-不超越前期標(biāo)準(zhǔn)

-以相關(guān)安全實(shí)驗(yàn)(shíyàn)數(shù)據(jù)為科學(xué)依據(jù)

-日服藥劑量推算安全限度第三十頁(yè)，共六十八頁(yè)。.新增雜質(zhì)(zázhì)限度的考慮有效雜質(zhì)(zázhì)寬管：-不能不管-不超越前期標(biāo)準(zhǔn)

-以投入產(chǎn)出比等利弊平衡為科學(xué)依據(jù)第三十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。.新增雜質(zhì)(zázhì)限度的考慮普通雜質(zhì)：-不超越(chāoyuè)前期標(biāo)準(zhǔn)-未知單個(gè)一般不得過(guò)0.10%、0.2%（日服劑量）

-以安全實(shí)驗(yàn)和投入產(chǎn)出比等利弊平衡為科學(xué)依據(jù)第三十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。.雜質(zhì)毒性(dúxìnɡ)快速評(píng)價(jià)斑馬魚(yú)毒性快速評(píng)價(jià)法，對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性，心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià)。優(yōu)點(diǎn)：雜質(zhì)用量少無(wú)需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)周期短（3－4天一個(gè)(yīɡè)周期）第三十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。.第三十四頁(yè)，共六十八頁(yè)。.藥物耳毒性檢測(cè)利用一種特殊染料對(duì)斑馬魚(yú)幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細(xì)胞的染色，檢測(cè)毛細(xì)胞的存活狀態(tài)，來(lái)判斷檢測(cè)物的耳毒性。下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細(xì)胞減少(jiǎnshǎo)，黃色圈示給藥后1神經(jīng)丘消失。給藥后系統(tǒng)(xìtǒng)對(duì)照組（正常幼體）第三十五頁(yè)，共六十八頁(yè)。.隱性變化舉例(jǔlì)

－鈉鹽的鑒別反應(yīng)重金屬檢查法：pH測(cè)定法：不溶性微粒檢查法：可見(jiàn)(kějiàn)異物檢查法：滲透壓摩爾濃度：

2010年版2005年版

鈉

鹽（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤(rùn)后，蘸取供試品，在無(wú)色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品約100mg，置10ml試管中，加水2ml溶解，加15%碳酸鉀溶液2ml，加熱至沸，應(yīng)不得有沉淀生成；加焦銻酸鉀試液4ml，加熱至沸；置冰水中冷卻，必要時(shí)，用玻棒摩擦試管內(nèi)壁，應(yīng)有致密的沉淀生成。（替換使用醋酸氧鈾鋅試液的方法）（1）取鉑絲，用鹽酸濕潤(rùn)后，蘸取供試品，在無(wú)色火焰中燃燒，火焰即顯鮮黃色。（2）取供試品的中性溶液，加醋酸氧鈾鋅試液，即生成黃色沉淀。標(biāo)準(zhǔn)字面(zìmiàn)未改，實(shí)質(zhì)內(nèi)容已變第三十六頁(yè)，共六十八頁(yè)。.隱性變化(biànhuà)舉例

－鋅鹽的鑒別反應(yīng)重金屬檢查法：pH測(cè)定法：不溶性微粒檢查法：可見(jiàn)異物檢查法：滲透壓摩爾(móěr)濃度：

2010年版2005年版鋅鹽（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，制成中性或堿性溶液，加硫化鈉試液，即產(chǎn)生白色沉淀。（替換使用硫氰酸汞銨試液的檢查方法）（1）取供試品溶液，加亞鐵氰化鉀試液，即生成白色沉淀；分離，沉淀在稀鹽酸中不溶解。（2）取供試品溶液，以稀硫酸酸化，加0.1％硫酸銅溶液1滴及硫氰酸汞銨試液數(shù)滴，即生成紫色沉淀。新方法做考察:取樣(qǔyàng)量,輔料干擾,延伸-環(huán)境友好第三十七頁(yè)，共六十八頁(yè)。.Page

38引濕性試驗(yàn)(shìyàn)

不溶性微粒(wēilì)高分子聚合物HPLC重金屬溶出度殘留(cánliú)溶劑含量均勻度制劑通則

現(xiàn)行版藥典附錄修訂重點(diǎn)項(xiàng)目提示

第三十八頁(yè)，共六十八頁(yè)。.有關(guān)(yǒuguān)溶出度的變化

小杯法正在被淘汰！

體外模擬，靈敏度高的測(cè)定方法，比色池調(diào)整

沉降籃使用與否要求標(biāo)準(zhǔn)寫(xiě)明！

檢驗(yàn)者判斷不一，使用與否差異(chāyì)大，研發(fā)決定

“可”

“應(yīng)”

“照”

第三十九頁(yè)，共六十八頁(yè)。.有關(guān)含量(hánliàng)均勻度的變化

10mg25mg(小劑量規(guī)格)5%25%(主藥占總量比例)

復(fù)方(fùfāng)制劑重（裝）量差異含量均勻度第四十頁(yè)，共六十八頁(yè)。.參考(cānkǎo)同類(lèi)最新動(dòng)態(tài)舉例

由于某些藥物組成的復(fù)雜性，特別是一些生物大分子藥物，使用傳統(tǒng)(chuántǒng)的分析方法已經(jīng)不能滿(mǎn)足當(dāng)前的質(zhì)控需要，2010年版藥典逐漸改用現(xiàn)代分析技術(shù)。

首次運(yùn)用毛細(xì)管電泳法注射用抑肽酶：檢查兩個(gè)特定雜質(zhì)

注射用鹽酸頭孢吡肟：方法1-毛細(xì)管電泳法

N-甲基吡咯烷方法2-HPLC法（羧基柱，電導(dǎo)檢測(cè)）第四十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。.抑肽酶SDS凝膠電泳圖

本品系自牛胰或肺中提取、純化制得的肽酶抑制劑。采用SDS凝膠電泳的方法抑肽酶的有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如圖所示，都只有一個(gè)條帶?？赡?kěnéng)是抑肽酶和有關(guān)物質(zhì)的分子量相差不大，使用凝膠電泳不能將其分離第四十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。.2010版：品種增加,方法多元化

自填柱和商品玻璃(bōlí)柱：填料常用葡聚糖凝膠G-10（SephadexG10）；短柱子的使用，減少分離時(shí)間

商品凝膠柱TSK-GELG2000SWXL：

頭孢地嗪與注射用頭孢地嗪

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的高聚物第四十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。.

鹽酸(yánsuān)頭孢替安分析方法的比較SephadexG-10系統(tǒng)(xìtǒng)TSK-GelG2000swxl系統(tǒng)(xìtǒng)

0.8ml/min第四十四頁(yè)，共六十八頁(yè)。.頭孢羥氨芐高分子雜質(zhì)分析(fēnxī)圖譜SephadexG-10系統(tǒng)(xìtǒng)TSK-GelG2000swxl系統(tǒng)(xìtǒng)

0.8ml/min1-頭孢羥氨芐；2-高分子雜質(zhì)第四十五頁(yè)，共六十八頁(yè)。.純化(chúnhuà)水、注射用水和滅菌注射用水的增修訂純化水、注射(zhùshè)用水的修訂增訂：

電導(dǎo)率

氯化物硫酸鹽鈣鹽二氧化碳(èryǎnghuàtàn)替代總有機(jī)碳測(cè)定

易氧化物可任選一項(xiàng)藥典中新檢驗(yàn)技術(shù)的應(yīng)用第四十六頁(yè)，共六十八頁(yè)。.甲氧基苯胺(běnàn)值

含有不飽和脂肪酸的藥物在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程(guòchéng)中易被氧化，初級(jí)氧化產(chǎn)物一般不穩(wěn)定，又可進(jìn)一步生成醛類(lèi)等化合物，而甲氧基苯胺值（也稱(chēng)p-茴香胺值）就是ISO推薦的一種對(duì)此類(lèi)降解產(chǎn)物進(jìn)行評(píng)價(jià)的手段，歐洲藥典附錄收載了此測(cè)定方法。藥物的甲氧基苯胺值越高，說(shuō)明其劣變程度越嚴(yán)重測(cè)定原理：甲氧基苯胺與醛反應(yīng)生成醇胺，醇胺脫水生成的醛亞胺可采用紫外-可見(jiàn)分光光度法在350nm波長(zhǎng)處測(cè)定。第四十七頁(yè)，共六十八頁(yè)。.2-乙基己酸β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用2-乙基己酸的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定(cèdìng)；方法增訂為附錄－2010年版藥典二部（附錄ⅦL）；如:頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等。第四十八頁(yè)，共六十八頁(yè)。.2-乙基己酸勘誤：β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)生產(chǎn)工藝過(guò)程中使用2-乙基己酸的原料，增加此項(xiàng)檢查，采用氣相色譜法測(cè)定(cèdìng)；方法增訂為附錄－2010年版藥典二部（附錄ⅦL）；如:頭孢地嗪鈉、頭孢呋辛鈉、頭孢孟多酯鈉、氨芐西林鈉等?？闭`：第四十九頁(yè)，共六十八頁(yè)。.系統(tǒng)適用性試驗(yàn)(shìyàn)方法和指標(biāo)的優(yōu)化重復(fù)性理論(lǐlùn)板數(shù)分離(fēnlí)度保留時(shí)間拖尾因子系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求第五十頁(yè)，共六十八頁(yè)。.如何借鑒(jièjiàn)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)讀懂取長(zhǎng)補(bǔ)短(qǔchángbǔduǎn)更上一層樓學(xué)到位(dàowèi)第五十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。.

+先進(jìn)性完成(wánchéng)時(shí)應(yīng)該是當(dāng)時(shí)最為嚴(yán)格的同品種標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)屬性?xún)H屬于(shǔyú)某個(gè)企業(yè)專(zhuān)有個(gè)性化某些(mǒuxiē)項(xiàng)目的適用性及推廣性較差保密性非公開(kāi)的，僅在CDE，中檢所和口岸所等部門(mén)存檔進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)第五十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。.前體片劑溶出度設(shè)兩個(gè)指標(biāo)15分鐘60％和45分鐘75％棄去5ml初濾液，用xx膜過(guò)濾，柱溫25℃，加預(yù)柱，用聚四氟酰胺小瓶，機(jī)械(jīxiè)振搖xx分鐘等等借鑒(jièjiàn)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

－讀懂、學(xué)到位

第五十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。.研究(yánjiū)與標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)緊密結(jié)合溶劑的優(yōu)化：溶液穩(wěn)定性考察(kǎochá)-溶解度高且穩(wěn)定＞8小時(shí)不需提示＜4小時(shí)提示臨用現(xiàn)配或立即進(jìn)樣＜2小時(shí)改換溶劑

-無(wú)背景干擾或小

溶劑峰、倒峰

-低毒價(jià)廉第五十四頁(yè)，共六十八頁(yè)。.柱溫的確定(quèdìng)-不規(guī)定（不需加溫且對(duì)溫度不敏感(mǐngǎn)）

-25℃或30℃

（不需加溫但對(duì)溫度敏感，需保持恒溫）

-35℃～70℃（需加溫且對(duì)溫度敏感，需保持恒溫）

50℃以上要加預(yù)熱管第五十五頁(yè)，共六十八頁(yè)。.檢出雜質(zhì)的數(shù)與量干擾(gānrǎo)因素操作的便捷性利用DAD檢測(cè)器

檢測(cè)(jiǎncè)波長(zhǎng)的選擇-薄弱點(diǎn)第五十六頁(yè)，共六十八頁(yè)。.對(duì)于不該學(xué)的、不方便學(xué)的、學(xué)不了的、需轉(zhuǎn)換的要盡量不降低質(zhì)控水平替換例如:某季銨鹽片可能具有食道刺激性，所以選用了在酸性條件下可溶、但在堿性條件下僅膨脹而不溶解的材料進(jìn)行包衣，以保證服用后在食道中不破裂(pòl(fā)iè)但在胃液中仍可快速崩解，包衣的質(zhì)量與服用后的刺激性相關(guān)借鑒進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)

－取長(zhǎng)補(bǔ)短、更上一層樓借鑒(jièjiàn)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

－取長(zhǎng)補(bǔ)短、更上一層樓

第五十七頁(yè)，共六十八頁(yè)。.耐水時(shí)間：取本品20片，分別置2只裝有200ml水的燒杯中，每只燒杯中放置10片，在37±0.5℃水浴中保溫，觀察各片破裂，崩解(bēnɡjiě)時(shí)間，20片的耐水時(shí)間平均值應(yīng)超過(guò)45分鐘，小于20分鐘的不得多于2片，小于10分鐘的不得多于1片

借鑒進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)

－取長(zhǎng)補(bǔ)短、更上一層樓

第五十八頁(yè)，共六十八頁(yè)。.該檢查項(xiàng)立意雖好，但實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和限度制訂還不夠科學(xué)合理。比如，根據(jù)破裂還是完全崩解記錄時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有明確，而通常從破裂到完全崩解是需要一段時(shí)間的，現(xiàn)在靜態(tài)檢驗(yàn)間距就會(huì)更大；如果耐水時(shí)間平均值規(guī)定應(yīng)超過(guò)45分鐘，還允許(yǔnxǔ)有小于10分鐘的樣品出現(xiàn)，那么樣品間存在的質(zhì)量差異就過(guò)大。

借鑒進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)

－取長(zhǎng)補(bǔ)短、更上一層樓

第五十九頁(yè)，共六十八頁(yè)。.耐水時(shí)間取本品20片，分別置2個(gè)裝有200ml水的燒杯中，每個(gè)燒杯放入10片，在37℃±0.5℃水浴中保溫，觀察各片的破裂情況，45分鐘內(nèi)各片均應(yīng)完整不破裂，如有破裂，20片的耐水時(shí)間平均值應(yīng)不低于45分鐘，在20分鐘內(nèi)破裂的片子不得多于(duōyú)2片，且在10分鐘內(nèi)不得有片破裂。改為溶出度，規(guī)定兩點(diǎn)限度

借鑒(jièjiàn)進(jìn)口藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

－取長(zhǎng)補(bǔ)短、更上一層樓

第六十頁(yè)，共六十八頁(yè)。.應(yīng)用色差計(jì)轉(zhuǎn)換(zhuǎnhuàn)顏色限度舉例國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定為“與B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（歐洲藥典第5版溶液的顏色）比較不得更深”則因歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)比色液的配制從三原色開(kāi)始就與中國(guó)藥典不同(bùtónɡ)，按此制訂標(biāo)準(zhǔn)則在國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)較困難、麻煩可采用色差計(jì)進(jìn)行對(duì)比測(cè)定，歐洲藥典的B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值（△E*=3.58）與中國(guó)藥典BR3號(hào)（△E*=3.19）和BR4號(hào)（△E*=4.46）的中值（3.82）較為接近，約相當(dāng)于BR3.5號(hào)。因BR3號(hào)是取棕紅色貯備液1.5ml加8.5ml水，BR4號(hào)是取棕紅色貯備液2.0ml加8.0ml水配制而成，所以可將棕紅色貯備液1.8ml加8.2ml水配制了專(zhuān)用比色液，該比色液的△E*為3.64，與歐洲藥典B5號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液的色差值幾乎一致，按此轉(zhuǎn)換限度既不改變企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)原有水平，又方便了國(guó)內(nèi)檢驗(yàn)

第六十一頁(yè)，共六十八頁(yè)。.

質(zhì)量研究的標(biāo)尺問(wèn)題(wèntí)

-對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品購(gòu)買(mǎi)的對(duì)照(duìzhào)品/標(biāo)準(zhǔn)品

權(quán)威性

真實(shí)性

準(zhǔn)確性原始記錄核查需要檢查的問(wèn)題：-質(zhì)量研究所用的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有(jùyǒu)合法來(lái)源？-如果質(zhì)量研究所用對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品為自制品，有否精制和標(biāo)化記錄與標(biāo)化結(jié)果？第六十二頁(yè)，共六十八頁(yè)。.

比較研究的標(biāo)尺問(wèn)題

-購(gòu)買(mǎi)(gòumǎi)的對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照(duìzhào)品/標(biāo)準(zhǔn)品

權(quán)威性

真實(shí)性

準(zhǔn)確性-發(fā)票(fāpiào)、標(biāo)簽、批號(hào)、分析報(bào)告單、鹽基/堿基、水分第六十三頁(yè)，共六十八頁(yè)。.詳細(xì)精制方法(fāngfǎ)、質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告標(biāo)定方法與結(jié)果

詳細(xì)(xiángxì)提取精制方法、質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)定方法與結(jié)果