激素及相關(guān)藥物(制藥工程專業(yè))

SteroidHormonesSection21當(dāng)前第1頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

甾體激素的結(jié)構(gòu)和立體結(jié)構(gòu)

甾烷環(huán)戊烷駢多氫菲

2當(dāng)前第2頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)雌甾烷雄甾烷孕甾烷（雌激素）（雄激素）（孕激素、腎上腺皮質(zhì)激素）3當(dāng)前第3頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)甾環(huán)中有六個手性碳原子，理論上講A、B、C、D四個環(huán)的稠合方式共有64種，但事實(shí)上所有的甾體激素均以熱力學(xué)最穩(wěn)定的椅式全反式駢聯(lián)成結(jié)構(gòu)平展的剛性骨架：

處于甾環(huán)上方的鍵稱β鍵，以實(shí)線表示，處于甾環(huán)下方的鍵稱α鍵，以虛線表示。4當(dāng)前第4頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)二、雌激素及抗雌激素EstrogenHormonesandAntiestrogen5當(dāng)前第5頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)治療雌激素缺乏癥（例如更年期綜合癥、骨質(zhì)疏松、閉經(jīng)、痛經(jīng)、卵巢發(fā)育不良等）用于抗腫瘤（例如晚期乳腺癌、前列腺癌等）生育控制，是避孕藥的成分。臨床用途6當(dāng)前第6頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)活性最強(qiáng)的內(nèi)源性雌激素；體內(nèi)迅速代謝失活，作用時間相當(dāng)短暫；口服給藥活性很低；尋找口服有效及長效的藥物。

雌二醇Estradiol

1、甾體雌激素7當(dāng)前第7頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)酯類衍生物

將雌二醇的3位和17β位的OH做成酯，藥物的穩(wěn)定性和脂溶性增加，在體內(nèi)慢慢水解釋放出雌二醇，作用時間長，為長效藥物，但仍不能口服。8當(dāng)前第8頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)炔雌醇及其衍生物

炔雌醇Ethinylestradiol乙炔基的引入，避免了17β-羥基被氧化代謝，且17β-羥基的硫酸酯化也受阻，失活變慢；口服有效，強(qiáng)度是雌二醇的15～20倍。9當(dāng)前第9頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

炔雌醚Quinestrol尼爾雌醇Nilestriol

均為口服有效而且長效的藥物；炔雌醇及衍生物都是口服避孕藥中雌激素的主要品種。

10當(dāng)前第10頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)2、非甾體雌激素

己烯雌酚Diethylstilbestrol最早用于臨床的非甾體雌激素，其活性和雌二醇近似；口服有效，制備方便，可代替天然雌二醇而廣泛應(yīng)用于臨床;反式有效，順式無效。11當(dāng)前第11頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)反式己烯雌酚雌二醇12當(dāng)前第12頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)都具有一個大體積的剛性而惰性的母環(huán)；母環(huán)的兩端都有兩個能形成氫鍵的基團(tuán)，和受體結(jié)合；兩個形成氫鍵的基團(tuán)間的距離為14.5?；空間長度和寬度均為8.55?和3.88?。反式已烯雌酚等非甾體雌激素之所以有雌激素樣作用是因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)構(gòu)和天然甾體雌激素的結(jié)構(gòu)（尤其是立體結(jié)構(gòu)）非常相似：13當(dāng)前第13頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)己烯雌酚的合成14當(dāng)前第14頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)3、抗雌激素僅有很弱的雌激素活性，卻有明顯的抗雌激素活性。氯米芬對卵巢的雌激素受體親和力較大，主要用于不孕癥的治療；而他莫昔芬對乳腺雌激素受體親和力較大，主要用于治療乳腺癌。氯米芬

Clomifene他莫昔芬

Tamoxifen15當(dāng)前第15頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)三、雄性激素、同化激素和抗雄性激素

Androgenic,AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists16當(dāng)前第16頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

雄性活性：維持雄性生殖器的發(fā)育，促進(jìn)第二副性征的發(fā)育。同化活性：促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，減少蛋白質(zhì)的分解，使肌肉發(fā)達(dá)，體重增加，還能促使Ca、P在骨組織中沉積，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)的形成，加速骨鈣化，促進(jìn)組織新生和肉芽的形成，促使創(chuàng)傷和潰瘍愈合等。17當(dāng)前第17頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

雄激素的臨床用途作為替補(bǔ)治療藥物，以保持男性性功能及副性征；治療女性功能性子宮出血、子宮肌瘤、遷移性乳腺癌等。同化激素的臨床用途用于治療病后虛弱、早產(chǎn)兒先天不足、體弱老年人的營養(yǎng)不良、消耗性疾病、骨質(zhì)疏松、胃及十二指腸潰瘍等疾病。18當(dāng)前第18頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)1、雄性激素

睪酮的活性比雄甾酮大7~10倍，后經(jīng)證明睪酮是睪丸分泌的原始激素，而雄素酮是其在體內(nèi)的代謝物。

睪酮Testosterone

雄甾酮Androsterone19當(dāng)前第19頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)雄激素衍生物

R=-COC2H5

丙酸睪酮R=-COC4H7

戊酸睪酮17位OH做成酯后，脂溶性增強(qiáng)，油注射液不易進(jìn)入水相體液，吸收緩慢，成為長效制劑。20當(dāng)前第20頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

甲睪酮Methyltestosterone17β位的OH由仲醇變?yōu)槭宕?，位阻增加，羥基難以代謝，可以口服。為常用的口服雄激素，作用強(qiáng)度同丙酸睪酮。

21當(dāng)前第21頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)2、同化激素在睪酮的4位及9α位引入鹵素，或除去19-甲基，均可使蛋白同化作用增強(qiáng)，雄性作用降低。

苯丙酸諾龍NandrolonePhenylpropionate22當(dāng)前第22頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)對甲睪酮的A環(huán)進(jìn)行改造，引入SP2雜化原子，使A環(huán)的結(jié)構(gòu)趨于平面化，可使同化作用增加、雄性活性大大降低而獲得很好的同化激素。

羥甲烯龍司坦唑醇

StanozololOxymetholone23當(dāng)前第23頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)非那雄胺Finasteride為5α-還原酶抑制劑，降低血漿和前列腺組織中二氫睪酮的濃度，減少雄性激素的作用。臨床上用于治療良性的前列腺增生。3、抗雄性激素24當(dāng)前第24頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)四、孕激素和抗孕激素GestageneHormonesandAntigestageneHormones25當(dāng)前第25頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)治療婦科疾?。ㄈ缱訉m內(nèi)膜位移、月經(jīng)不調(diào)、腫瘤等）；口服避孕藥中的主要成分；預(yù)防先兆流產(chǎn)（緩和子宮肌的緊張）。26當(dāng)前第26頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)1、天然孕激素

黃體酮Progestetone

具有維持妊娠和正常月經(jīng)的功能，用于糾正與此有關(guān)的疾患。此外，還具有妊娠期間抑制排卵的作用，因而是天然的避孕藥；在胃腸道中容易發(fā)生代謝而失活，口服活性很低，臨床只能進(jìn)行以油劑肌肉注射。

27當(dāng)前第27頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)2、半合成孕激素1）孕酮類孕激素在17α位引入OH，則活性降低。但是再將OH酯化則活性強(qiáng)而持久。由于6位羥基化，16位和17位氧化是黃體酮失活的主要途徑，因此C6位引入雙鍵、Cl原子或CH3，均可阻止其代謝，提高孕激素活性，而且可以口服。－－以黃體酮為先導(dǎo)化合物28當(dāng)前第28頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

甲羥孕酮Medroxyprogesterone甲地孕酮Megestrol都是強(qiáng)效口服孕激素，其活性分別是炔諾酮的20、12及50倍，是目前最常用的口服避孕藥。29當(dāng)前第29頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)2）19-去甲睪酮類孕激素

－－以睪酮為先導(dǎo)化合物

在睪酮的17α位引入乙炔基，所得的化合物并不呈現(xiàn)雄激素活性，而具有孕激素樣活性，后稱之為妊娠素。將妊娠素結(jié)構(gòu)中的19-甲基去掉，得到炔諾酮，孕激素活性為妊娠素的5倍，雄性活性下降，可口服；主要與炔雌醇合用作為短效口服避孕藥。30當(dāng)前第30頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)睪丸素妊娠素炔諾酮31當(dāng)前第31頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

左炔諾孕酮Levonorgestrel活性是炔諾酮的20倍，作用時間更長。是最先實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的全合成甾體激素。32當(dāng)前第32頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)3、抗孕激素藥物米非司酮Mifepristone米非司酮可和黃體酮競爭受體，阻斷受體與黃體酮的結(jié)合，使維持妊娠所必需的黃體酮難以發(fā)揮作用，由于子宮壁排斥胚胎而引起流產(chǎn)，有效地終止早孕。33當(dāng)前第33頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

五、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物AdrenocorticoidHormones34當(dāng)前第34頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)鹽皮質(zhì)激素：調(diào)節(jié)機(jī)體水鹽代謝和維持電解質(zhì)平衡；其代謝拮抗物用于利尿。以鈉潴留活力作為鹽皮質(zhì)激素活力大小的指標(biāo)。糖皮質(zhì)激素：主要與糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝和生長發(fā)育等有密切關(guān)系，是一類重要藥物。35當(dāng)前第35頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)治療腎上腺皮質(zhì)功能紊亂；治療自身免疫性疾?。恢委熥儜B(tài)反應(yīng)性疾??；治療感染性疾病；治療器官移植的排異反應(yīng)；治療皮膚病；治療白血病及其它造血器官腫瘤。糖皮質(zhì)激素的臨床用途36當(dāng)前第36頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)1、天然的腎上腺皮質(zhì)激素屬于孕甾烷類藥物，具有孕甾烷基本母核，C-10、C-13位上都有角CH3，C-17位上有側(cè)鏈，為還原性的α-醇酮基；A環(huán)：3-酮-4-烯；糖皮質(zhì)激素同時具有C17α的OH和C11位上的OH或=O；鹽皮質(zhì)激素不同時具有C17α的OH和C11位上的OH或=O。37當(dāng)前第37頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

可的松Cortisone氫化可的松Cortisol可的松和氫化可的松為天然的糖皮質(zhì)激素。

可作為抗炎激素藥物使用，但長期使用有較嚴(yán)重的副作用。38當(dāng)前第38頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)2、糖皮質(zhì)激素衍生物20世紀(jì)60~70年代，對糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)修飾是當(dāng)時最熱門的研究課題之一。糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的主要目的集中在如何將糖、鹽兩種活性分開以減少副作用。39當(dāng)前第39頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)1）△1、2衍生物

氫化潑尼松Hydroprednisone

抗炎活性比氫化可的松增強(qiáng)3~4倍，鈉潴留作用不增加。臨床上用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、變態(tài)反應(yīng)性疾病、過敏性疾病和白血病等。40當(dāng)前第40頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)2）6α-氟及9α-氟衍生物6α-氟代氫化潑尼松9α-氟代氫化潑尼松6α-氟代氫化潑尼松的抗炎活性增強(qiáng)3~4倍，但無鈉潴留副作用，適宜長期服用；9α-氟氫化潑尼松的抗炎活性增加10倍，但其鈉潴留活性增加300~600倍，無實(shí)用意義。41當(dāng)前第41頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)曲安西龍Triamcinolone

曲安奈德TriamcinoloneAcetonide曲安西龍的抗炎活性增強(qiáng)，鈉潴留作用下降，但有其它副作用（如厭食、惡心、眩暈等）。曲安奈德抗炎作用較氫化可的松增加20~40倍，幾乎沒有鈉潴留作用，適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等癥。42當(dāng)前第42頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

氟輕松FluocinoloneAcetonide抗炎作用強(qiáng)，比氫化可的松大100倍，因有鈉潴留副作用，僅供外用，是治療各種類型皮炎和牛皮癬的優(yōu)良藥物。43當(dāng)前第43頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)3．16-甲基衍生物

地塞米松Dexamethasone其抗炎作用是氫化可的松的28~40倍，副作用?。豢诜屯庥镁??？诜糜谥委燂L(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、白血病等疾病，外用的適應(yīng)癥與氟輕松相同，用于各種類型皮炎和牛皮癬等。44當(dāng)前第44頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)4．21位酯化衍生物為了增加藥物的穩(wěn)定性及口服吸收，一般將C21位OH轉(zhuǎn)變?yōu)榇姿狨?；將它們制成二元酸單酯的鈉鹽或磷酸酯的鈉鹽，在水中極易溶解，可做成注射液供靜注和肌注，用于急救。45當(dāng)前第45頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)

地塞米松磷酸鈉DexamethasoneSodiumPhosphate為水溶性衍生物，作用與地塞米松相同。靜注或肌注后作用迅速，適用于危急病人的搶救，也可作為滴眼藥液。46當(dāng)前第46頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)1、原料的來源長期以來，薯芋皂素（從薯芋屬植物中分離得到）曾是最重要的半合成其始原料，其資源豐富，立體構(gòu)型與天然的甾體激素一致，A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)變?yōu)?-酮-4-烯的結(jié)構(gòu)。類似的植物甾醇還有劍麻皂素、蕃麻皂素等。六、甾類藥物的合成47當(dāng)前第47頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)蕃麻皂素劍麻皂素薯芋皂素48當(dāng)前第48頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)近年來，由于C17側(cè)鏈微生物氧化降解的成功，以豆甾醇、β-谷甾醇、膽甾醇作為原料的比例上升，豆甾醇膽甾醇β-谷甾醇49當(dāng)前第49頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)2、重要中間體1）以薯芋皂素為原料，經(jīng)若干步反應(yīng)制得兩種重要中間體：醋酸孕甾雙烯醇酮和醋酸去氫表雄酮。

醋酸孕甾雙烯醇酮是合成各種孕激素及腎上腺皮質(zhì)激素的原料；醋酸去氫表雄酮是合成雄激素和雌激素的原料。50當(dāng)前第50頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)2）以蕃麻皂素為原料制得醋酸表雄酮，也是一種重要中間體，可以合成羥甲烯龍、康力龍等同化激素（A環(huán)無4，5位雙鍵）。醋酸表雄酮51當(dāng)前第51頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)3、結(jié)構(gòu)改造方法

52當(dāng)前第52頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)1）16、17位的改造（雌二醇、睪酮等）（炔雌醇、炔諾酮等）（甲睪酮等）53當(dāng)前第53頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)（黃體酮等）（甲孕酮、甲地孕酮、可的松、潑尼松等）54當(dāng)前第54頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)（地塞米松）55當(dāng)前第55頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)2）21位的結(jié)構(gòu)改造

（腎上腺糖皮質(zhì)激素）56當(dāng)前第56頁\共有65頁\編于星期五\10點(diǎn)3）A環(huán)、B環(huán)的結(jié)構(gòu)改造（3-酮-4-烯，3-酮-1,4-二烯，A環(huán)芳香化）雄激素，孕激素，可的松等潑尼松及衍生物57當(dāng)前