生血寧片腫瘤貧血放射治療的應用演示文稿

生血寧片腫瘤貧血放射治療的應用演示文稿當前第1頁\共有40頁\編于星期四\19點（優(yōu)選）生血寧片腫瘤貧血放射治療的應用當前第2頁\共有40頁\編于星期四\19點腫瘤相關性貧血1腫瘤相關性白細胞減少2葉綠素衍生物的基礎藥理學研究3生血寧片基礎藥理學研究4目錄5生血寧片臨床研究當前第3頁\共有40頁\編于星期四\19點腫瘤相關性慢性病貧血，又稱癌癥慢性貧血，是多種惡性腫瘤（乳腺癌、淋巴瘤等）致紅細胞壽命輕到中度縮短，鐵代謝異常，紅細胞生成素（EPO)減少和細胞因子所致的骨髓對貧血代償不足引發(fā)的一種貧血。腫瘤相關性貧血

(cancer-relatedanemia)癌性貧血特點骨髓貯存鐵增加，鐵利用減少血清鐵低，總鐵結合力正?；蚪档?，鐵蛋白增高。正常細胞性或小細胞低色素性貧血當前第4頁\共有40頁\編于星期四\19點腫瘤細胞免疫系統(tǒng)被激活貧血細胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)

減少減少抑制 EPO生成鐵利用BFU-E（紅系爆式集落形成單位）CFU-E（紅系集落形成單位）TNF巨噬細胞吞噬紅細胞作用異常紅細胞生成腫瘤放化療引起骨髓抑制及腎毒性造成紅細胞系損傷紅細胞壽命縮短

腫瘤相關性貧血

(cancer-relatedanemia)當前第5頁\共有40頁\編于星期四\19點貧血分級腫瘤相關性貧血

(cancer-relatedanemia)NCI0（正常）1（輕度）2（中度）3（重度）4（危及生命）≥11.09.5-10.98.0-9.46.5-7.9<6.5*WNL＝withinnormallimits

14.0-18.0g/dL

（男）12.0-16.0g/dL（女）WHOWNL*10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5ECOG中國CALGBGOGWNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5WNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5WNL9.1-WNL6.1-9.13.1-6.0<3.0WNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5NCL：美國國立癌癥研究院ECOG：美國東部腫瘤研究和開發(fā)組織CALGB：美國腫瘤白血病研究組GOG:美國婦科腫瘤研究組當前第6頁\共有40頁\編于星期四\19點腫瘤相關性貧血

(cancer-relatedanemia)對生存和死亡的關注工作的能力身體健康享受生活情緒良好與家人關系親密照顧家庭與家人和朋友保持聯絡NegativeImpactofFatigueonDailyActivitiesofCancerPatientsPercentageofpatientsreportingaspectsofdailyroutineaffectedby(n=419)ParceningeofPatients當前第7頁\共有40頁\編于星期四\19點預后差貧血作為強烈的選擇壓力新的變異體凋亡潛力下降，血管增生潛力上升

對治療抵抗化療/放療促進基因組不穩(wěn)定性（通過點突變、基因擴增、和染色體重排）增加基因變異的數目（被配對基因抑制的隱含基因變異）腫瘤乏氧加速腫瘤進展增加遠距離轉移癌性貧血影響預后腫瘤相關性貧血

(cancer-relatedanemia)當前第8頁\共有40頁\編于星期四\19點國內腫瘤相關性貧血的治療現狀EPO治療腫瘤相關性貧血共識CSCO（2010-2011版）腫瘤性相關性貧血專家委員會腫瘤伴發(fā)輕中度貧血未引起足夠重視??！當前第9頁\共有40頁\編于星期四\19點腫瘤相關性貧血1腫瘤相關性白細胞減少2葉綠素衍生物的基礎藥理學研究3生血寧片基礎藥理學研究4目錄5生血寧片臨床研究當前第10頁\共有40頁\編于星期四\19點腫瘤相關性白細胞減少

Correlationbetweentumorleukopenia概述腫瘤相關性白細胞減少是指因腫瘤及放化療引起的周圍白細胞計數持續(xù)下降，長期低于4000/mm3（4×109/L）以下。當前第11頁\共有40頁\編于星期四\19點腫瘤相關性白細胞減少

Correlationbetweentumorleukopenia腫瘤相關性白細胞減少病因●某些腫瘤骨髓轉移

●腫瘤相關性脾功能亢進

●放化療后骨髓抑制致白細胞減少

骨髓抑制是放化療的主要毒副反應之一，其中以白細胞減少最為常見，甚至發(fā)生粒細胞缺乏癥，引起嚴重感染、貧血、免疫功能進一步下降。不僅導致原有的治療方案無法完成，甚至造成腫瘤細胞增殖、擴散、轉移。因此在放化療過程中預防和治療白細胞下降非常必要。當前第12頁\共有40頁\編于星期四\19點腫瘤相關性貧血1腫瘤相關性白細胞減少2葉綠素衍生物的基礎藥理學研究3生血寧片基礎藥理學研究4目錄5生血寧片臨床研究當前第13頁\共有40頁\編于星期四\19點葉綠素及其衍生物在醫(yī)藥上的應用●葉綠素在光、熱、酸及堿的作用下易降解生成一系列二氫卟吩化合物。除光合作用外，葉綠素衍生物還具有促進造血功能、抗腫瘤、殺菌、抗病毒、抗誘變、保肝及抗?jié)兊榷喾矫娴纳锘钚??！褡?0世紀30年代以來，葉綠素及其衍生物因其具有理論研究和藥用價值，成為醫(yī)學研究的重要課題，對其進行深入的開發(fā)研究具有十分重要的現實意義。當前第14頁\共有40頁\編于星期四\19點生血寧片治療腫瘤相關性貧血及白細胞減少的藥理學基礎葉綠素鐵絡合物抗貧血及白細胞減少的早期研究1、瑞士伯爾尼大學藥理學研究所主任Burgi博士最早用葉綠素鐵絡合物治療了126例貧血病人，所有病例血象方面療效顯著，且病人食欲增強，同時病人的一般狀況均表明效果顯著。資料來源《藥學實踐雜志》2001.19（5）《葉綠素衍生物的生物活性研究展》

2、Borisenko等在不同動物模型上證明葉綠酸鈉確有促進造血作用。BorisenkoANetal:vrachebnoeDelo1965,(9):44;CA1966,64:7249f

3、Aoki等在20世紀30年代已證實，葉綠素能被機體用來促進血紅蛋白的再生。BreanoJC:Econbot1955,9:34、Fukuta報道：試驗證明，靜脈注射（2mg/kg）鐵葉綠酸可使中性粒細胞增加2倍，鐵葉綠酸引起的粒細胞增多是動員中性粒細胞（受神經調節(jié)抑制）的結果。臨床試驗證明較大劑量的鐵葉綠酸與靜脈注射0.5mg/kg鈷葉綠酸升高粒細胞效果相似。

FukutaHetal:ProcIntCongrHematol,8th,Tokyo,19601,291

5、日本學者春日井升報道：葉綠酸的鐵絡合物對化學物質及輻射引起的白細胞減少有預防和治療作用。春日井升：藥學雜志1964，84（12）：1152當前第15頁\共有40頁\編于星期四\19點生血寧片治療腫瘤相關性貧血及白細胞減少的藥理學基礎葉綠素鐵絡合物抗貧血及白細胞減少的早期研究6、Seelich研究證實：鐵葉綠酸對由苯二磷酸乙基乙酸亞胺引起的白細胞減少有預防作用，而紅細胞、血紅蛋白、血小板、網織紅細胞也不會下降。皮下注射0.5ml0.4%葉綠酸的小鼠能耐受致死劑量的X-射線輻射。SeelichFetal:ActaUnioIntContraCancrum1960,16:1214

7、Novoselova研究證明，雄性大鼠受Y-射線照射后皮下注射脫鎂葉綠酸有助于成熟細胞自骨髓中排除。NovoselovaGSetal:NauchTr,LeningradLesotekhAkad1969,119:93;CA1970

8、足遲輝夫研究證實，腫瘤病人放療時靜注鐵葉綠酸鈉、鈷葉綠酸鈉和口服鐵葉綠酸鈉，銅葉綠酸鈉及鈷葉綠酸鈉混合物可減輕放療的副作用，如外周血細胞減少，血漿蛋白變化，放射毒血癥等，同時可防止肝功能的損害。足遲輝夫：新藥セ臨床1969，18（9）：1271

9、福田肇研究證實，葉綠素鐵鹽能有效促進白細胞的釋放。福田肇：《日本血液學會雜志》21：517，1958

10、《日本藥品集》（1979版和1982版）載，鐵葉綠酸鈉是良好的血細胞賦活劑，有刺激骨髓、促進生血、參與血紅蛋白合成的作用，對血液三系均有升高作用?！度毡舅幤芳罚ǖ诹妫?85-186當前第16頁\共有40頁\編于星期四\19點研究方向葉綠酸具有拮抗骨髓抑制，恢復造血功能作用。研究人發(fā)表期刊HuangY,etal.ComplementfactorBgeneregulation:synergisticeffectsofTNF-alphaandIFN-gammainmacrophages.JImmunol,2002,5:2267-2635試驗結果實驗動物AA模型，小鼠脾H2-Bf的mRNA基因表達上調，口服葉綠酸鈉鹽可下調AA模型小鼠H2-Bf的mRNA基因表達以及降低AA模型小鼠IFN-г、TNF-a含量。H2-Bf與二選一的補體通路激活有關，能被IFN-г、TNF-a上調，葉綠酸鈉鹽下調小鼠H2-Bf的mRNA基因表達，可降低AA模型小鼠IFN-г、TNF-a含量，有效降低對造血干、祖細胞的抑制作用。結論AA患者骨髓及外周血中IFN-г、TNF-a水平明顯提高是造成造血功能衰減的原因之一。針對再生障礙性貧血動物，葉綠酸鈉鹽可以下調IFN-г、TNF-a細胞因子的水平，從而拮抗骨髓抑制作用，恢復造血能力。葉綠酸鈉抗貧血作用的國外研究當前第17頁\共有40頁\編于星期四\19點研究方向葉綠酸鈉具有促進骨髓間充質干細胞增殖分化，調節(jié)免疫力，回復造血功能的作用研究人發(fā)表期刊Li-mingetal.Effectsofsodiumcopperchlorophyllinonmesen-chymalstemcellfunctioninaplasticanemiamice.ChinJInterMed,2013,5:360-366試驗方法及結果實驗動物AA模型，再障BALB/c小鼠隨機分為六祖:治療組三組，分別用25，50，100mg/kg/day葉綠酸鈉；陽性對照組兩組，一組用環(huán)孢霉素A(CsA)，另外一組不用任何藥物；正常組，無輻射的健康小鼠。在輻射4天后，開始灌胃葉綠酸鈉和CsA20天，檢測計量外周血細胞數和化驗CFE-F；在治療過程中，觀察骨髓間充質干細胞在骨誘導性媒介中形成鈣質節(jié)點的能力；通過酶聯免疫吸附試驗和流式細胞術分析骨髓間充質干細胞在T淋巴細胞中的免疫抑制效應。與未經處理正常組相比，灌胃中、高劑量葉綠酸鈉的小鼠，外周血白細胞和血小板計數都增加，CFU-Fs數增加。葉綠酸鈉治療組，其骨髓間充質干細胞在骨誘導性媒介中形成鈣質節(jié)點能力升高。在Tcell–MSC共培養(yǎng)中，FOXP3+T細胞增加。葉綠酸鈉治療組，細胞轉化生長因子β1升高。結論這項研究結果表明，葉綠酸鈉不僅可以促進間充質干細胞的增殖和分化，而且可以提高再生障礙性貧血小鼠的免疫調節(jié)能力。葉綠酸鈉抗貧血作用的國外研究當前第18頁\共有40頁\編于星期四\19點鐵葉綠酸鈉清除自由基保護細胞韓國首爾延世大學生物技術系、韓國龍仁市明知大學生物信息與生物科學系、韓國水原市亞洲大學醫(yī)學院醫(yī)藥科學專業(yè)的知名學者JEWOOKYU等對銅葉綠酸（CHL）和鐵葉綠酸鈉（FeCe6）這兩種葉綠素衍生物的抗氧化能力，以及它們針對人體T-淋巴細胞中ROS細胞毒性的不同細胞保護作用進行了系統(tǒng)的研究，其成果發(fā)表在國際雜志《自由基研究》2010年44期第6卷。鐵葉綠酸鈉是一種有效地ROS（活性氧）清除劑鐵葉綠酸鈉直接分解H2O2阻止H2O2誘導的細胞死亡鐵葉綠酸鈉能影響ROS存在時的胞內信號梯級遞減鐵葉綠酸鈉是一種人類與氧壓相關的多種疾病起治療作用的抗氧化劑

Differentialcytoprotectiveeffectofcopper-andiron-containingchlorophyllinsagainstoxidativestress-mediatedcelldeathFreeRadicalResearch,June2010;44(6):655–667葉綠酸鈉抗氧化的國內外研究當前第19頁\共有40頁\編于星期四\19點葉綠酸對氧化損傷的防護作用及其機制中華內科雜志2012年第51卷第6期466-470葉綠酸H2O2處理后，細胞存活率下降50%，經過2.92mg/dl葉綠酸預處理12小時再暴露于H2O2環(huán)境中，細胞存活率提高至85%細胞存活率H2O2損傷后自由基清除作用通過人臍靜脈血管內皮細胞內自由基檢測，通過電子自旋共振波譜共振強度高低表示自由基相對濃度。當H2O2損傷1小時之后，自由基信號強度明顯增強（115GS），較正常高出5倍以上。而經葉綠酸處理后，自由基信號明顯減弱(50GS)。0.58mg/dl~11.69mg/dl葉綠酸可使人臍靜脈血管內皮細胞中HO-1（血紅素加氧酶）mRNA水平持續(xù)升高，在2.92mg/dl最為顯著，而HO-1表達增強，可促進膽紅素生成增多，從而可明顯增強自由基清除功能。對HO-1表達影響葉綠酸鈉抗氧化的國內外研究當前第20頁\共有40頁\編于星期四\19點腫瘤相關性貧血1腫瘤相關性白細胞減少2葉綠素衍生物的基礎藥理學研究3生血寧片基礎藥理學研究4目錄5生血寧片臨床研究當前第21頁\共有40頁\編于星期四\19點瑞克生血寧片—科技領先的新一代抗貧血藥國家中藥二類新藥（批準文號：國藥準字Z20030088）國家醫(yī)保獨家品種（全國醫(yī)保乙類225號）國家科技進步二等獎（證書號2004-J-234-2-05）國家火炬計劃（項目編號2002EB021007）國家新藥基金資助項目（合同號92-26-N）國家科技創(chuàng)新基金項目（項目代碼00C26214510638）CCTV-10科技之光專欄介紹（見《血中送鐵》光碟）通過國家興奮劑測試中心檢測（檢測報告批號07143）當前第22頁\共有40頁\編于星期四\19點

葉綠素衍生物+鐵葉綠酸鈉

運用X-衍射技術驗證藥效物質，采用指紋圖譜和定量分析建立質量標準：每片(0.25克)中含:葉綠素衍生物30㎎;鐵葉綠酸鈉11㎎;

生血寧片的主要成分當前第23頁\共有40頁\編于星期四\19點fe結構發(fā)生了變化生血寧和血紅素的結構非常的相似。生血寧的結構血紅素結構生血寧片的關鍵技術—葉綠素的分子化改造當前第24頁\共有40頁\編于星期四\19點生血寧片-作用機理示意圖當前第25頁\共有40頁\編于星期四\19點血紅素鐵生血寧片在小腸粘膜細胞的吸收模式當前第26頁\共有40頁\編于星期四\19點鐵葉綠酸鈉生物利用度的最新研究

采用人的克隆細胞Caco-2試管模型，模擬胃腸道消化吸收環(huán)境研究鐵葉綠酸鈉的吸收方式，檢測不同食物種類對鐵葉綠酸鈉生物利用度的影響，比較鐵葉綠酸鈉、硫酸亞鐵、血紅素的生物利用度。結果顯示：

1、鐵葉綠酸鈉在胃腸道環(huán)境中具有很好的穩(wěn)定性，且能以分子形式進入Caco-2細胞，與血紅素具有相同的吸收模式。

2、鐵葉綠酸鈉和血紅素組鐵的吸收顯著高于FeSO4組。

3、鐵葉綠酸鈉的吸收不受膳食種類影響，其生物利用度受鈣的影響在三組中最小。生血寧片生物利用度的研究當前第27頁\共有40頁\編于星期四\19點生血寧片的毒理實驗實驗動物均未發(fā)生皮膚光敏試驗陽性反應，亦無全身過敏反應。全面系統(tǒng)的毒理學實驗證實安全性高當前第28頁\共有40頁\編于星期四\19點腫瘤相關性貧血1腫瘤相關性白細胞減少2葉綠素衍生物的基礎藥理學研究3生血寧片基礎藥理學研究4目錄5生血寧片臨床研究當前第29頁\共有40頁\編于星期四\19點例數不良反應改善臨床癥候生血寧組315無明顯不良反應

生血寧改善心悸、眩暈癥狀明顯優(yōu)于琥珀酸亞鐵組。P<0.01琥珀酸亞鐵組120胃腸刺激生血寧片的臨床研究研究單位：武漢大學附屬人民醫(yī)院、中南醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、湖北省中醫(yī)學院附屬醫(yī)院、武漢市兒童醫(yī)院當前第30頁\共有40頁\編于星期四\19點

通過對2001例缺鐵性貧血（氣血兩虛癥）患者IV期臨床試驗，結果表明：1、生血寧片大劑量治療缺鐵性貧血（氣血兩虛癥）的顯效率為62.7%，有效率為85.9%，改善中醫(yī)征候的顯效率為67.9%，有效率為92.6%；2、臨床試驗表明，生血寧片在改善缺鐵性貧血（氣血兩虛癥）患者的睡眠和增進食欲方面有較好療效。生血寧片的臨床研究研究單位：復旦大學附屬華山醫(yī)院、復旦大學附屬婦產科醫(yī)院、上海第二醫(yī)科大學附屬瑞金醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院、第二軍醫(yī)科大學長海醫(yī)院、武漢大學附屬人民醫(yī)院、中南醫(yī)院、成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、湖北省中醫(yī)學院附屬醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬醫(yī)院等31家醫(yī)院。當前第31頁\共有40頁\編于星期四\19點生血寧片治療前后外周血液三系情況對比治療前后血象血紅蛋白（g/L）白細胞數(*10/L)中性粒細胞數（*10/L）血小板（*10/L）網織紅細胞（%）例數180180180180180治療前平均值64.28±12.422.041±0.5180.821±0.29254.64±17.520.48±0.16治療后平均值118.36±15.744.194±0.8242.256±0.651102.72±24.541.32±0.52P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001試驗表明：生血寧片在治療前后外周血液三系均有明顯上升，經統(tǒng)計學處理有顯著差異（P<0.001）。研究單位：協(xié)和醫(yī)科大學、中國醫(yī)學科學院血液研究所、浙江省醫(yī)學科學研究所、浙江省中醫(yī)藥研究所、浙江醫(yī)科大學、浙江省中醫(yī)院。醫(yī)學研究通訊，2003，32(12)：39-41當前第32頁\共有40頁\編于星期四\19點●目的：評價生血寧片對放療患者貧血的療效●觀察方法：隨機同期對照觀察●研究單位：天津市武警醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院

生血寧片治療放療患者貧血的療效觀察臨床醫(yī)學雜志2008年第17卷第23期當前第33頁\共有40頁\編于星期四\19點臨床醫(yī)學雜志2008年第17卷第23期天津市武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院生血寧片治療放療患者貧血的療效觀察一般情況當前第34頁\共有40頁\編于星期四\19點

臨床醫(yī)學雜志2008年第17卷第23期天津市武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院生血寧片治療放療患者貧血的療效觀察治療方案治療方法（直線加速普通外照射治療）普放伽瑪刀及X刀治療組對照組治療劑量2Gy/f/d5f/w300-500CGY/次放射開始前1-2天口服生血寧（0.5g/tid）直至放射結束后2周不做特殊處理照射次數隔日照射一次隔日照射一次總劑量60-70Gy30-50Gy與放射前及放射結束后2周分別測血常規(guī)一次，觀察血Hb、RBC、HCT變化。比較兩組治療后上述指標變化情況。統(tǒng)計學方法：采用t檢驗，顯著性水平取α=0.05當前第35頁\共有40頁\編于星期四\19點

臨床醫(yī)學雜志2008年第17卷第23期天津市武警