IgE與抗IgE治療在哮喘過(guò)敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的作用-課件

IgE與抗IgE治療在哮喘過(guò)敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的作用過(guò)敏性疾病的患病率呈上升趨勢(shì)1.PawankarR,CanonicaGW,STHolgateST,LockeyRF,BlaissM:TheWAOWhiteBookonAllergy(Update.2013)[J].()2.PawankarR.WorldAllergyOrganJ.2014May19;7(1):12.過(guò)敏性鼻炎24億3億哮喘21/10人藥物過(guò)敏22-2.5億食物過(guò)敏2世界過(guò)敏組織(WAO)發(fā)布的白皮書重指出，過(guò)敏性疾病的患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，在世界范圍內(nèi)患病率已達(dá)1：10%-40%I型變態(tài)反應(yīng)是臨床上最常見的變態(tài)反應(yīng)類型1.DavidT.

Marc,NeuroScience,Inc.December,20092.劉光輝主編.《臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)》。出版社:人民衛(wèi)生出版社。IgE肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IgGIgM補(bǔ)體巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞IgGIgMIgA補(bǔ)體中性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞血小板致敏淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞主要參與成份主要參與成份I型變態(tài)反應(yīng)：在接觸變應(yīng)原后，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞發(fā)生脫顆粒，釋放炎性介質(zhì)。I型變態(tài)反應(yīng)是由變應(yīng)原與IgE為主的抗體相互作用所引起

局部或全身反應(yīng)劉光輝主編.《臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)》。出版社:人民衛(wèi)生出版社。變應(yīng)原刺激機(jī)體誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE與肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞表面Fc?RI結(jié)合預(yù)合成的介質(zhì)新合成的介質(zhì)組胺激肽原酶(形成緩激肽)嗜酸粒細(xì)胞趨化因子白三烯前列腺D2血小板活化因子細(xì)胞因子毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增多全身反應(yīng)呼吸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)皮膚反應(yīng)脫顆粒、合成和釋放介質(zhì)過(guò)敏性休克過(guò)敏性鼻炎支氣管哮喘食物過(guò)敏癥蕁麻疹I(lǐng)型變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制相同變應(yīng)原再次刺激→致敏靶細(xì)胞表面IgE結(jié)合IgE產(chǎn)生于過(guò)敏性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)上游ChangTW,etal.AdvImmunol.2007;93:63-119.誘導(dǎo)/致敏靜息IgM/IgDB細(xì)胞mIgE+B細(xì)胞變應(yīng)原肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞組胺白三烯類胰蛋白酶表現(xiàn)炎癥支氣管痙攣過(guò)敏性鼻炎哮喘過(guò)敏反應(yīng)IgE漿細(xì)胞觸發(fā)過(guò)敏性鼻炎哮喘嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)**定義為有致命風(fēng)險(xiǎn)的突發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞上結(jié)合的IgE在變應(yīng)原暴露下介導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞脫顆粒和炎癥反應(yīng)3FcεRI=高親和力IgE受體11.BalbinoBetal.

PharmacolTher.2018;191:50-64.2.WrightJD,etal.SciRep.2015;5:11581.

3.DavidT.

Marc,NeuroScience,Inc.December,2009FcεRI的結(jié)構(gòu)及其與IgE的結(jié)合位點(diǎn)1過(guò)敏原釋放介質(zhì)變應(yīng)原與結(jié)合在FcεRI受體上的IgE結(jié)合并相互交聯(lián)2肥大細(xì)胞IgEIgE是過(guò)敏性哮喘氣道炎癥的核心，引發(fā)哮喘癥狀和急性發(fā)作1.RabeKF,etal.Allergy.

2011

Sep;66(9):1142-51.2.HolgateST.NatMed.2012;18(5):673-83.3.OlinJT,etal.BMJ.2014;349:g5517.4.StoneKD,etal.JAllergyClinImmunol.2010;125(2S2):S73–S80..HolgateST,etal.Allergy.2009;64(12):1728–1736.6.FahyJV,etal.AmJRespirCritCareMed.1997;

155(6):1828–1834.7.CromheeckeJL,etal.CurrAllergyAsthmaRep.2014;14(1):408.8.GalliSJ,etal.NatMed.2012;18(5):693–704.9.RothM,etal.PLoSONE.2013;8(2):e56015.10.SinghAm,etal.Thorax.2006;

61(9):809–816.11.BousquetJ,etal.AmJRespirCritCareMed.2000;161(45):1720–1745.12.AminK.RespMed.2012;106(1):9–14.13.PelaiaG,

etal.JAsthmaAllergy.2011;4:49-59.FcεRI肥大細(xì)胞IgE上皮細(xì)胞漿細(xì)胞變應(yīng)原樹突狀細(xì)胞IgEIgEFcεRIB細(xì)胞慢性氣道炎癥慢性支氣管收縮重塑高反應(yīng)性遲發(fā)相反應(yīng)細(xì)胞因子(IL4,IL5,GM-CSF),趨化因子,生長(zhǎng)因子TH2細(xì)胞IL4,IL13嗜酸性粒細(xì)胞GM-CSF,IL3,IL5GM-CSF,IL3,IL5GM-CSF,IL13IgE嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI組胺、白三烯、血小板活化因子、類胰蛋白酶、前列腺素D2、細(xì)胞因子支氣管痙攣水腫黏液分泌速發(fā)相反應(yīng)IgE是過(guò)敏性哮喘炎癥反應(yīng)的核心，貫穿氣道炎癥的全程Palomaresó,etal.IntJMolSci.2017;18(6).pii:E1328.臨床期臨床前期致敏階段早發(fā)相遲發(fā)相慢性期重建降低粉功能急性發(fā)作炎癥急性慢性樹突狀細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞肥大細(xì)胞中性粒細(xì)胞總IgE水平與哮喘密切相關(guān)1.BurrowsB,etal.NEnglJMed.1989Feb2;320(5):271-7.2.AnupamaN,etal.

ThaiJPhysiolSci.

2005;18(3):35-40.3.TanakaA,etal.RespirRes.2014Nov20;15:144.4.ManeechotesuwanK,etal.JMedAssocThai.2010Jan;93Suppl1:S71-85.CarrollWD,etal.ArchDisChild.2006May;91(5):405-9.哮喘的患病風(fēng)險(xiǎn)增加1哮喘急性發(fā)作的比例增加3哮喘的嚴(yán)重程度增加2哮喘患者的住院風(fēng)險(xiǎn)增加5哮喘患者的ICS處方增加5IgE↑哮喘的控制水平降低3,4與無(wú)哮喘人群相比，哮喘患者的IgE水平顯著升高（P<0.0001）1在哮喘患者中，IgE水平更高與哮喘嚴(yán)重程度及控制不佳相關(guān)2-5Busseetal,JAllergyClinImmunol2001;108:184-90“由于IgE是過(guò)敏性反應(yīng)發(fā)生與發(fā)展的一個(gè)早期和重要介質(zhì)，因此它是治療哮喘的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)““阻斷IgE的一個(gè)明顯好處是在介質(zhì)釋放之前的啟動(dòng)階段過(guò)敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)就被中斷。因此，炎癥能夠被阻止而不是被抑制“抗IgE人源化單克隆抗體由人IgG組成，互補(bǔ)決定區(qū)來(lái)源于鼠抗IgE抗體“人源化”使得來(lái)源于鼠的分子序列占奧馬珠單抗分子的比例<5%，使發(fā)生免疫反應(yīng)的可能性最小化茁樂?(奧馬珠單抗)：抗IgE人源化單克隆抗體1.LedfordDK,etal.ExpertOpinBiolTher2009;9(7):933-943.2.BousheyHAJr.JAllergyClinImmunol2001;108(2):S77-83.3.PrestaLG,etal.JImmunol1993;151(5):2623-2632.4.XOLAIR?(omalizumab)forsubcutaneoususePrescribingInformation.Genentech,Inc.January2010奧馬珠單抗分子結(jié)構(gòu)1鼠CDR(互補(bǔ)決定區(qū))(<5%分子)人IgG結(jié)構(gòu)（>95%分子）高度人源化，高度親和力，高度特異性?shī)W馬珠單抗的作用機(jī)制核心作用機(jī)制其他潛在機(jī)制與游離IgE結(jié)合，阻斷IgE與FcεRI的結(jié)合降低Fc??RI表達(dá)奧馬珠單抗可能通過(guò)增加干擾素分泌，減少病毒復(fù)制，從而預(yù)防病毒感染誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作12減少IgE+B細(xì)胞數(shù)量和抑制IgE合成4奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕獲變應(yīng)原53奧馬珠單抗與IgE結(jié)合，

減少游離IgE水平，阻斷其與受體結(jié)合1.SuttonBJ&GouldHJ.Nature.1993;366(6454):421-8..2.HolgateST.WorldAllergyOrganJ.2014;7(1):17.3.PelaiaG,

etal.JAsthmaAllergy.2011;4:49-59.4.HolgateST,etal.Allergy.2009;64(12):1728–1736.變應(yīng)原肥大細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞B細(xì)胞活化的B細(xì)胞IgE介導(dǎo)的記憶T細(xì)胞活化表達(dá)FcεRI奧馬珠單抗與游離IgE結(jié)合，阻斷其與受體FcεRI的結(jié)合，從而減少IgE對(duì)過(guò)敏級(jí)聯(lián)反應(yīng)的影響與游離IgE結(jié)合奧馬珠單抗VHVLCLC4C3C2IgE奧馬珠單抗治療顯著降低游離IgE，并且在多次給藥期間維持低水平ZielenS,etal.IntArchAllergyImmunol.2013;160(1):102-10.本研究納入了50例成人哮喘患者，根據(jù)IgE水平分為2組并按2:1隨機(jī)分為奧馬珠單抗或安慰劑，每2/4周一次，治療12-14周。血清游離IgE水平為藥效學(xué)終點(diǎn)，旨在評(píng)估高劑量奧馬珠單抗阻斷過(guò)敏原誘導(dǎo)的支氣管收縮的可能性。175游離IgE的定量上限0合用安慰劑奧瑪珠單抗(低IgE組)奧瑪珠單抗(高IgE組)2505012575100150游離IgE(ng/ml)治療時(shí)間（周）246810121416治療結(jié)束低IgE組：篩查時(shí)IgE水平為30-300IU/ml；高IgE組：篩查時(shí)IgE水平為700-2,000IU/ml。奧馬珠單抗減少細(xì)胞表面高親和力受體(Fc?RI)的表達(dá)，

長(zhǎng)期應(yīng)用或可改善過(guò)敏體質(zhì)1.BeckLA,etal.JAllergyClinImmunol.2004;114(3):527-30.2.PrussinC,etal.JAllergyClinImmunol.2003;112(6):1147-1154.3.ChangTW.ChanMA.NatBiotechnol.2000;18(2):157-62.治療前(A)：嗜堿性粒細(xì)胞被IgE-受體復(fù)合物緊密包圍，處于高度敏感狀態(tài)治療后(B)：游離IgE被奧馬珠單抗捕獲，導(dǎo)致受體FcεR1因無(wú)法結(jié)合IgE而被加速內(nèi)吞，導(dǎo)致細(xì)胞表面受體逐漸數(shù)量下調(diào)，細(xì)胞脫敏嗜堿性粒細(xì)胞受體FcεRIIgE與奧馬珠單抗的復(fù)合物游離IgE給予奧馬珠單抗治療后，

嗜堿性粒細(xì)胞奧馬珠單抗可減少Fc?RI數(shù)量，并降低其表達(dá)1.ChanezP,etal.RespirMed2010;104(11):1608-17.2.GomezG,etal.JImmunol2007;179(2):1353-61.MFI=meanfluorescenceintensity

平均熒光密度.Fc?RIMFI自基線變化的比例(均值)樹突狀細(xì)胞Fc?RI水平Fc?RIMFI自基線變化的比例(均值)嗜堿性粒細(xì)胞Fc?RI水平Fc?RIFc?RI游離IgE奧馬珠單抗結(jié)合游離IgE奧馬珠單抗可能通過(guò)增加干擾素分泌，減少病毒復(fù)制，

從而預(yù)防病毒感染誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作JAllergyClinImmunolPract2017;5:918-27↑干擾素-α游離IgEFc?RI↓病毒復(fù)制健康人群鼻病毒鼻病毒↓干擾素-α↑病毒復(fù)制游離IgEFc?RI哮喘急性發(fā)作過(guò)敏性哮喘變應(yīng)原↑干擾素-α↓病毒復(fù)制游離IgE↓Fc?RI哮喘急性發(fā)作過(guò)敏性哮喘+奧馬珠單抗治療鼻病毒奧馬珠單抗變應(yīng)原*在中國(guó)，奧馬珠單抗僅獲批用于治療中重度過(guò)敏性哮喘DC：這里指的是漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞奧馬珠單抗可能降低IgE合成

1.ChangTW.NatBiotechnol.2000;18(2):157-62.2.ChanMA,etal.ClinTranslAllergy.2013;3:29.奧馬珠單抗可能降低IgE+B細(xì)胞數(shù)量，使B細(xì)胞進(jìn)入“無(wú)效能”狀態(tài)*猜想抑制B細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，漿細(xì)胞自然凋亡，降低IgE的合成1,2B細(xì)胞活化的B細(xì)胞*以上機(jī)制僅經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗降低mIgE+B細(xì)胞數(shù)量，使B細(xì)胞進(jìn)入”無(wú)效能”狀態(tài)的機(jī)制OMA可能通過(guò)與B細(xì)胞表面的膜型IgE結(jié)合，抑制IgE的合成1,21.OMA可與B細(xì)胞表面的膜型IgE結(jié)合2.接受OMA治療的過(guò)敏性哮喘氣道黏膜下IgE+B細(xì)胞數(shù)量下降3.體外試驗(yàn)提示，OMA可能降低IgE+B細(xì)胞數(shù)量，通過(guò)使B細(xì)胞進(jìn)入”無(wú)效能”狀態(tài)的機(jī)制*體外研究顯示，OMA不會(huì)誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡。在OMA環(huán)境下的IgE+B細(xì)胞增殖降低，猜測(cè)與“無(wú)效能”B細(xì)胞存活期短有關(guān)（3-4天）4.猜想OMA影響B(tài)細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，漿細(xì)胞自然凋亡，減少IgE生成OMA降低IgE+B細(xì)胞數(shù)量OMA降低IL-4RmRNA和胚系Cε

mRNA水平說(shuō)明OMA可能使B細(xì)胞進(jìn)入“無(wú)效能”狀態(tài)·IL-4調(diào)節(jié)B細(xì)胞Ig類別轉(zhuǎn)換;·胚系Cε的表達(dá)是成熟Cε轉(zhuǎn)錄的先前步驟一項(xiàng)體外試驗(yàn)，在存在或不存在奧馬珠單抗的情況下，通過(guò)IL-4/anti-CD40抗體刺激扁桃體B細(xì)胞合成IgE，觀察奧馬珠單抗對(duì)B細(xì)胞表達(dá)IgE的影響并探索其機(jī)制1.ChangTW.NatureBiotechnol18(2000)2.Chan,etal.ClinicalandTranslationalAllergy.2013;3:29.P=0.04差異倍數(shù)P=0.03P=0.005組1組2組2組1胚系CεIL-4R奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕獲變應(yīng)原*奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物過(guò)敏原奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕獲變應(yīng)原，抑制炎癥介質(zhì)釋放1.ChangTW.NatBiotechnol.2000Feb;18(2):157-62.2.HsuCLetal.IntImmunopharmacol.2010;10(4):533-9.降低變應(yīng)原與嗜堿性粒細(xì)胞表面IgE結(jié)合導(dǎo)致的脫顆粒，抑制變應(yīng)原介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的釋放*以上機(jī)制僅經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕獲抗原

抑制過(guò)敏原與嗜堿性粒細(xì)胞表面IgE結(jié)合導(dǎo)致的脫顆粒HsuCL,etal.IntImmunopharmacol.2010Apr;10(4):533-9.一項(xiàng)體外試驗(yàn)，研究奧馬珠單抗與IgE復(fù)合物在捕獲過(guò)敏原及抑制嗜堿性粒細(xì)胞激活中的作用。研究通過(guò)混合不同比例的由U266細(xì)胞分泌的抗原非特異性IgE和抗原特異性IgE，SE44IgE（可識(shí)別合成的15a.a.肽，R15K）?？乖牵≧15K）（8）-ova，即卵白蛋白與每個(gè)分子平均8個(gè)拷貝的R15K綴合。固相FcepsilonRI是代表FcepsilonRI受體復(fù)合物的α鏈的細(xì)胞外部分的重組蛋白。模型FcepsilonRI（+）嗜堿性細(xì)胞系是RBL.SX-38，一種用人類FcepsilonRI的α，β和γ亞基基因轉(zhuǎn)染的大鼠嗜堿性粒細(xì)胞系。奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物可捕獲抗原，且程度隨濃度增加而增大奧馬珠單抗-IgE復(fù)合物抑制炎癥介質(zhì)的釋放，程度隨復(fù)合物濃度增大而增加*P<0.001奧馬珠單抗-IgE免疫復(fù)合物相對(duì)濃度抗原濃度下降情況（%）1501005000282030104免疫復(fù)合物中IgE的組成：100%U266IgE10%SE44IgE90%U266IgE30%SE44IgE70%U266IgE***************(R15K)8OVA(μg/ml)251510000.1110β-氨基己糖苷酶釋放活性(%)*P<0.001,**P<0.01,***P<0.05520奧馬珠單抗:IgE復(fù)合物10%的SE44-IgE：1倍2倍4倍8倍16倍32倍32倍U266IgE************************U266IgE:非抗原特異性IgE(不結(jié)合抗原)SE44IgE:抗原特異性IgE(結(jié)合抗原)I型變態(tài)反應(yīng)的常用檢測(cè)過(guò)敏原檢測(cè)的目的1.向莉.中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2009(11):840-843.2.魏雪,等.臨床肺科雜志,2018;23(3):551-3.過(guò)敏原檢測(cè)能夠明確導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原種類過(guò)敏原檢測(cè)是診斷過(guò)敏性疾病的必要條件過(guò)敏原檢測(cè)幫助篩選抗IgE治療的適用對(duì)象過(guò)敏原檢測(cè)是實(shí)施脫敏治療的前提I型變態(tài)反應(yīng)性疾病的常用檢測(cè)手段劉光輝主編.《臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)》。出版社:人民衛(wèi)生出版社。體外檢測(cè)不受用藥影響，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)創(chuàng)傷性痛苦，是一種更為安全、患者樂于接受的檢測(cè)方法檢測(cè)手段簡(jiǎn)介體外（血清學(xué)檢測(cè)）最大優(yōu)點(diǎn)是安全主要缺點(diǎn)價(jià)格昂貴血清總IgEIgE是I型變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病機(jī)制中最重要的免疫分子，因而是實(shí)驗(yàn)室檢查的首選檢測(cè)項(xiàng)目總IgE水平增高提示I型變態(tài)反應(yīng)性疾病的可能性較大特異性IgE間接檢測(cè)血清中針對(duì)某種變應(yīng)原的特異性IgE分子，從而判斷是否對(duì)某種變應(yīng)原過(guò)敏特異性IgE檢測(cè)是目前最常用的檢測(cè)變應(yīng)原的體外實(shí)驗(yàn)方法體內(nèi)（皮膚試驗(yàn)）兒童不易接受；皮損面積較大者不適合；有些藥物影響結(jié)果過(guò)敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）操作簡(jiǎn)便，觀察直觀，患者痛苦小，易接受皮內(nèi)試驗(yàn)特異性較低，可能出現(xiàn)假陽(yáng)性引發(fā)全身嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較點(diǎn)刺試驗(yàn)高劃痕試驗(yàn)與點(diǎn)刺試驗(yàn)相似，該法可用于兒童斑貼試驗(yàn)?zāi)壳爸饕糜跈z測(cè)診斷接觸性皮膚過(guò)敏反應(yīng)總IgE的檢測(cè)方法1.趙俊芳,等.醫(yī)學(xué)綜述,2007,13(18):1432-1434.2.劉光輝主編.《臨床變態(tài)反應(yīng)學(xué)》。出版社:人民衛(wèi)生出版社。檢測(cè)方法檢測(cè)結(jié)果的IgE濃度單位一般用國(guó)際單位(IU)或ng表示，1IU=2.42ng