肺癌與免疫相關(guān)進(jìn)展

肺癌與免疫相關(guān)進(jìn)展第一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二Checkmate017/NCT01642004:

一線化療后進(jìn)展的IV期肺鱗癌Nivo優(yōu)于多烯紫杉醇BrahmerJetal.,NEJM2015無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低均可觀察到OS和PFS獲益第二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二August2012RadiotherapyConcurrenttherapy6MV-X30Gy/5flivermetastasesIpilimumab3mg/kgivq3w3csGoldenEB,etal.CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372.第三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二abscopaleffect

遠(yuǎn)隔效應(yīng)GoldenEB,etal.CancerImmunologyResearch,2013,1(6):365-372.markedincreaseinCD8+andTIA-1+(細(xì)胞毒性顆粒的標(biāo)志)第四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二123第五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二CancerImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系統(tǒng)識別“非己”，釋放細(xì)胞因子激活獲得性免疫應(yīng)答：NK細(xì)胞釋放IFN-γ增強(qiáng)巨噬細(xì)胞毒性和促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟?？乖蔬f細(xì)胞通過釋放腫瘤抗原激活T細(xì)胞效應(yīng)，產(chǎn)生獲得性免疫。未能清除的非己細(xì)胞存活。細(xì)胞低水平表達(dá)共刺激分子（如B7.1和B7.2），高水平表達(dá)協(xié)同抑制分子（如B7-H1，即PD-L1）。通過三種方式：（1）突變來減少刺激免疫反應(yīng)的抗原表達(dá)；（2）喪失表達(dá)NHC-I類蛋白，使抗原無法呈遞給免疫系統(tǒng)；（3）有其他抗原處理途徑使抗原無法結(jié)合MHC-I類分子。JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.第六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二TherapiesthatMightAffecttheCancer-ImmunityCycleChenDS,MellmanI.Oncologymeetsimmunology:thecancer-immunitycycle.[J].Immunity,2013,39(1):1-10.第七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二T細(xì)胞免疫的雙信號平衡第八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞；通過上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)增強(qiáng)腫瘤識別和殺傷誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)途徑細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用：TNF-α、IFN-β；CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞浸潤和NK1.1+NK細(xì)胞CTLA-4：一種細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，刺激CTL抗腫瘤免疫作用放療聯(lián)合CTLA-4拮抗劑顯著減少腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞能動性，使其更強(qiáng)作用于腫瘤病灶。JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.第九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二放療對內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用腫瘤相關(guān)抗原和抗原呈遞：CTL和樹突狀細(xì)胞（DCs）MHC-I類分子和II類分子免疫調(diào)節(jié)劑：HMGB-1和TLRs調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）JingZhengetal,BioMedResearhInternational,2013.第十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二放療+免疫治療=？第十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二MichaelB.Bernstein,etal.Perspectives.2016.第十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二123第十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)RT:3.5Gy*10fGM-CSF皮下注射125μg/m2qdx14d

Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803第十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二18例NSCLC，2例CR（非照射病灶完全消失），2例PR（非照射病灶最大徑縮小30%以上）。Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)第十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二治療相關(guān)毒副反應(yīng)Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)第十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二發(fā)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)患者預(yù)后好（中位OS：20.98個月vs.8.33個月）Golden,etal.LancetOncol2015;16:795–803局部放療聯(lián)合GM-CSF治療IV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)第十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二SBRT聯(lián)合免疫相關(guān)研究MichaelB.Bernstein,etal.Perspectives.2016.第十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二OngoingtrialsofSBRTandimmunotherapyInstitution/GroupPhaseEligibilityRadiotherapyImmunotherapycompletedNetherlandsCancerInstituteNCT00879866IbMetastaticNSCLC;diseasecontrolwithfirst-linepalliativechemotherapy5Gyx4Dose-escalatedNHS-IL2on3consecutivedaysq3weekrecruitingThomasJeffersonUniversityIMetastaticorrecurrentsolidtumor(NSCLC,H&N,RCC,skin,melanoma)8Gyx1or4Gyx5MK-3475IVQ21duntilPDorunacceptabletoxicityUniversityofPennsylvaniaNCT02303990IMetastaticmelanomaorNSCLCthatfailedantiPD-1therapyNotstartedPembrolizumab(schedulenotstated)MDAndersonI/IIMetastaticsolidtumorwith≥1priortherapy;lung,liver,oradrenallesionamenabletoSBRT12.5Gyx4or6Gyx10Dose-escalatedIpilimumabx4cs(Q3w)startingdose3mg/kgIVNewYorkUniversityIIMetastaticNSCLCwithd≥1priortherapy;≥2measurablediseasesites6Gyx5Ipilimumab3mg/kgIVx4cs(Q3w)第十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二SBRT聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(yàn)(進(jìn)行中)試驗(yàn)名稱及開始時間研究階段招募人群放療方案PD-1/PD-L1藥物NCT02221739（2014.06）II期轉(zhuǎn)移性NSCLC30Gy/5fIpilimumab3mg/kgivq3wNCT02239900（2014.09）I/II期轉(zhuǎn)移性NSCLC50Gy/4fIpilimumab3mg/kgivq3w

NCT02303990（2014.11）I期轉(zhuǎn)移性癌SBRT，具體未公布Pembrolizumab/MK-3475NCT02318771（2014.12）I期進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLC20Gy/4f;8Gy/1fPembrolizumab/MK-3475NCT02407171（2015.03）I/II期轉(zhuǎn)移性NSCLC30Gy/5f;30Gy/3fPembrolizumab/MK-3475NCT02400814（2015.09）I期進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLCSBRT,2-3f/w,1.5-2wMPDL3280A1200mgivq3wNCT02463994（2015.10）0期轉(zhuǎn)移性NSCLCSBRT，具體未公布MPDL3280A1200mgivq3wNCT02587455（2015.10）I期胸部腫瘤PalliativeRadiotherapyPembrolizumab/MK-3475NCT02623595（2015.11）II期轉(zhuǎn)移性NSCLC50Gy/5fGM-CSF100μg/m2i.h.qdx14d第二十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二1.MurineLewislungcarcinoma(LLC)

C57Bl/6mice(A)Mousemodel(LLCinC57/Bl6)studydesign(B)ObservedtumorgrowthinhibitionHeuvelMMVD,etal.JournalofTranslationalMedicine,2015,13(1):32-32.放療聯(lián)合NHS-IL2免疫治療對腫瘤生長抑制作用最明顯放療與免疫臨床前研究第二十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二

放療療效依賴于宿主對IFN-I的應(yīng)答反應(yīng)IFNAR1KO:IFN-αreceptor-1knockout基因敲除ByronC.Burnette,etal.CancerRes;2011,71(7);2488–96第二十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二2.C57BL/6micemodel:

放療延遲LL/C腫瘤生長,消除CTL減慢TGDX-rayirradiation:30Gyatdoserateof1.3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌細(xì)胞CTL:cytotoxicTlymphocytes細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞TGD:tumorgrowthdelay腫瘤生長延遲YuyaYoshimoto,etal.PLoSONE2014,9(3):e92572.doi:10.1371/journal.pone.0092572放療與免疫臨床前研究第二十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二2.C57BL/6micemodel:

RadiationdelaysLL/CtumorgrowthandCTLA-4antibody-mediatedimmunomodulationincreasesTGDYuyaYoshimoto,etal.PLoSONE2014,9(3):e92572.doi:10.1371/journal.pone.0092572X-rayirradiation:30Gyatdoserateof1.3Gy/minLL/C:Lewislungcarcinoma路易斯肺癌細(xì)胞CTL:cytotoxicTlymphocytes細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞TGD:tumorgrowthdelay腫瘤生長延遲放療與免疫臨床前研究第二十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)放療與免疫臨床前研究第二十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二Optimal:8Gyx3f3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)放療與免疫臨床前研究第二十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二4.mRNA-腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細(xì)胞生長，延長生存

LLCtumor(Lewislungcarcinoma)/Bl57/cmRNA-basedcancervaccinesRadiation:36Gy/3fMariolaFotin-Mleczek,etal.RadiationOncology2014,9:180LLC:lowimmunogenicandradioresistant第二十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二聯(lián)合治療后LLC腫瘤中浸潤性免疫細(xì)胞增加MariolaFotin-Mleczek,etal.RadiationOncology2014,9:180第二十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二123第二十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血

淋巴細(xì)胞亞群比例的變化背景及目的1研究對象與方法2結(jié)果與討論3結(jié)論4第三十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二①病理確診的NSCLC患者（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等）；②ECOG評分為0-2分；③年齡≥18歲；④接受胸部單純放療，有可測量的病灶；⑤如既往接受過化療，要求度過骨髓抑制期且復(fù)查骨髓功能恢復(fù)；⑥肺功能良好；⑦排除免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；⑧排除放療禁忌，無嚴(yán)重內(nèi)科合并癥、活動性感染或臟器功能不全等；⑨能夠理解并簽署知情同意書。研究對象（2012年6月至2015年12月，SBRT/CFRT）入組標(biāo)準(zhǔn)：33/54頁第三十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二①合并免疫相關(guān)性疾病的患者需排除；②放療前7天至放療結(jié)束30天內(nèi)應(yīng)用明確影響免疫功能藥物者需排除；③淋巴細(xì)胞亞群檢測不在規(guī)定時間范圍內(nèi)者需排除；④妊娠或哺乳期婦女需排除；⑤曾患惡性腫瘤者需排除；⑥曾接受過胸部放療者需排除。研究對象排除標(biāo)準(zhǔn)：34/54頁第三十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二方案具體步驟說明首次放療前0-7天留取外周血SBRT或者CFRT末次放療后0-30天留取外周血評效、隨訪和統(tǒng)計分析研究方法35/54頁流式細(xì)胞術(shù)淋巴細(xì)胞亞群第三十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二第二部分：SBRT與CFRT治療前后NSCLC患者外周血

淋巴細(xì)胞亞群比例的變化背景及目的1研究對象與方法2結(jié)果與討論3結(jié)論4第三十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)果：患者特征（表1）項目SBRT組CFRT組例數(shù)1143年齡77.00±6.2161.88±10.06性別

男性

n(%)8（72.70%）34（79.10%）

女性

n(%)3（27.30%）9（20.90%）ECOG評分

(0:≥1)6:519:24病理類型

非小細(xì)胞癌1143

鱗癌530腺癌511其他12分期

I期10(T1-2aN0M0)3II期1(T2bN0M0)4III期021IV期015照射GTV體積

(cm3)27.59±24.53124.86±106.50劑量分割方式5-12.5Gy/f,48-60Gy/4-10f1.8-2.0Gy/f,50-70Gy/25-35f合用中成藥物比例7/11(63.60%)24/43(55.80%)第三十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化淋巴細(xì)胞總數(shù)變化38/54頁第三十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD3+CD4+（T誘導(dǎo)/輔助）39/54頁第三十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二CD4+CD45RA+幼稚T細(xì)胞主要存在于淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)，等待被APC呈遞的抗原激活。照射范圍不同SBRT：原發(fā)病灶更多Neoantigen釋放，更多T細(xì)胞活化CFRT：原發(fā)病灶+

淋巴結(jié)引流區(qū)淋巴結(jié)及淋巴管內(nèi)的T細(xì)胞被殺死，血液循環(huán)中的T細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán)SBRT：外周血CD4+比例升高CFRT：外周血CD4+比例下降NakayamaY,etal.InternMed1995,34(10):959-965.BlomgrenH,etal.ClinOncol1984,9(4):289-298.第三十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD3+CD8+T抑制40/54頁第三十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD19+B細(xì)胞亞群比例變化43/54頁第四十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD8+CD28-Ts抑制性T細(xì)胞亞群比例變化46/54頁第四十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期二結(jié)果：SBRT與CFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD8