素治療小兒病毒性肺炎演示文稿

素治療小兒病毒性肺炎演示文稿當(dāng)前第1頁\共有38頁\編于星期四\21點優(yōu)選素治療小兒病毒性肺炎當(dāng)前第2頁\共有38頁\編于星期四\21點

定義：是機體受到病毒感染時，免疫細(xì)胞通過抗病毒應(yīng)答反應(yīng)，而產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能相近的低分子糖蛋白。——反應(yīng)性產(chǎn)物什么是干擾素？體內(nèi)天然存在的細(xì)胞因子生物學(xué)作用：抗病毒免疫調(diào)節(jié)其他功能特點：廣譜性當(dāng)前第3頁\共有38頁\編于星期四\21點小兒呼吸系統(tǒng)感染常見病毒急性上呼吸道感染：RV、RSV、

FluV、paraFluV、ADV急性支氣管炎：RV、RSV、

FluV、paraFluV、ADV毛細(xì)支氣管炎：RSV、

paraFluV、ADV支氣管肺炎：RSV、

ADV、

FluV、paraFluV當(dāng)前第4頁\共有38頁\編于星期四\21點病毒細(xì)胞IC50TIRSV

Hep-210.4ng/ml>70754副流感病毒MDCK

4.8μg/ml>160冠狀病毒HELA

3.7μg/ml>128鼻病毒預(yù)防HELA

31.2μg/ml

>32治療HELA

250μg/ml>4首都兒研所病毒室錢淵教授“干擾素1b對呼吸系統(tǒng)常見病毒抑制作用研究報告”不同病毒對干擾素1b的敏感性當(dāng)前第5頁\共有38頁\編于星期四\21點不同病毒對干擾素的敏感性病毒細(xì)胞IC50TI柯薩奇

B1Vero

0.1g/ml>192B3Vero

0.1g/ml>192流感病毒甲型MDCK

0.03g/ml

>250乙型MDCK

10.0μg/ml

>20敏感性受細(xì)胞影響，F(xiàn)L細(xì)胞：CoxB4CoxB1CoxB5=CoxB6CoxB2CoxB3對腺病毒的敏感性較弱：AD3AD7dAD7b[1]HaydenFG，etal．NewEnglJMed.

1986,314(2):71．[2]MerlganTC，eIa1．Lancet.1973，1:563．當(dāng)前第6頁\共有38頁\編于星期四\21點三運德素I期臨床報告當(dāng)前第7頁\共有38頁\編于星期四\21點臨床前研究—動物安全性無致死劑量；單次注射3800倍臨床用量未見異常癥狀；1.5μg/kg噴霧劑連續(xù)用藥1月對鼻咽部及呼吸道粘膜無刺激作用，無組織病理學(xué)異常，未見全身不良反應(yīng)和生化學(xué)異常。當(dāng)前第8頁\共有38頁\編于星期四\21點國內(nèi)唯一的干擾素兒科應(yīng)用臨床批件用藥途徑：

1.霧化吸入

2.肌肉注射運徳素治療小兒病毒性肺炎的臨床研究

當(dāng)前第9頁\共有38頁\編于星期四\21點給藥方法：肌注當(dāng)前第10頁\共有38頁\編于星期四\21點【試驗?zāi)康摹靠疾旒∽⑦\德素在小兒體內(nèi)的安全性，為臨床給藥方案及劑量提供依據(jù)?！臼茉噷ο蟆?/p>

24例病毒性肺炎恢復(fù)期患兒（3個月-5歲）。各項健康檢查合格者?！臼茉噭┝考胺纸M】單次給藥組0.3μg/kg·次—2.0μg/kg·次，肌內(nèi)注射；分為5組，N=18例；多次給藥組1.5μg/kg·次，qd，連續(xù)7天，肌內(nèi)注射；N=6例；肌注運徳素I期臨床試驗【觀察時限】單次給藥組給藥后觀察至24h；多次給藥組觀察至第8天；中國新藥雜志2011年第20卷第23期當(dāng)前第11頁\共有38頁\編于星期四\21點18名病毒性肺炎恢復(fù)期患兒，男6名，女12名。用藥前一般情況良好，用藥后無一例出現(xiàn)異常體征。結(jié)果觀察指標(biāo)結(jié)果一般資料24名病毒性肺炎恢復(fù)期患兒，男15名，女9名，無1例脫落和剔除。用藥前后體格檢查、心電圖、胸片檢查用藥前、用藥期間及用藥結(jié)束后第1天分別進行全面體格檢查和心電圖檢查，給藥后體格檢查、心電圖、胸片檢查均正常，心率正常。用藥前后生命體征用藥前后，觀察體溫、呼吸、舒張壓、收縮壓、脈搏等5項指標(biāo)均正常，未出現(xiàn)皮下出血、皮膚紅腫、瘀斑或皮疹等不適癥狀。給藥前后血液生化指標(biāo)用藥前后血液生化指標(biāo)ALT,AST,TP,ALB,BUN,Cr均未發(fā)現(xiàn)異常改變。用藥前后尿便檢查用藥前后尿便常規(guī)檢查結(jié)果均正常。當(dāng)前第12頁\共有38頁\編于星期四\21點當(dāng)前第13頁\共有38頁\編于星期四\21點當(dāng)前第14頁\共有38頁\編于星期四\21點當(dāng)前第15頁\共有38頁\編于星期四\21點肌注I期---結(jié)論小兒肌內(nèi)注射運德素（重組人干擾素α1b注射液）在2.0μg/kg/次

范圍內(nèi)是安全的，人體耐受性良好，無明顯毒副作用；運德素肌內(nèi)注射推薦劑量為1.0μg/kg/次.中國新藥雜志2011年第20卷第23期當(dāng)前第16頁\共有38頁\編于星期四\21點給藥方法：霧化吸入當(dāng)前第17頁\共有38頁\編于星期四\21點

試驗?zāi)康氖茉噷ο蠼o藥方法觀察方法考察氣泵霧化吸入運德素在小兒體內(nèi)的安全性，為臨床給藥方案及劑量提供依據(jù)。24例病毒性肺炎恢復(fù)期患兒（3個月-5歲）。各項健康檢查合格者。將藥液溶于生理鹽水至總體積5ml，調(diào)節(jié)氣泵流量，使全部藥液在20-30分鐘內(nèi)吸完。（儀器：百瑞噴霧器氣泵）霧化吸入運徳素I期臨床試驗排除標(biāo)準(zhǔn)給藥前、后24h測定血尿常規(guī)；給藥后0.5、1、3、6、10、24h體溫、呼吸、血壓、脈搏及鼻粘膜檢查；隨時記錄全身及血液系統(tǒng)反應(yīng)等。1、抗生素過敏者；2、癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；3、有心肝腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾?。?、正參加其他臨床試驗者。當(dāng)前第18頁\共有38頁\編于星期四\21點受試劑量及分組多次給藥組1.5μg/kg·次，每日2次，間隔6h，連續(xù)7天；（已完成）單次給藥組低劑量組0.3μg/kg·次—2.0μg/kg·次（已完成）單次給藥組高劑量組2μg/kg·次—5.0μg/kg·次（未完成）當(dāng)前第19頁\共有38頁\編于星期四\21點18名病毒性肺炎恢復(fù)期患兒，男6名，女12名。用藥前一般情況良好，用藥后無一例出現(xiàn)異常體征。結(jié)果觀察指標(biāo)結(jié)果一般資料30名病毒性肺炎恢復(fù)期患兒，男13名，女17名，無1例脫落和剔除。給藥前后體格檢查、心電圖、胸片檢查用藥前、用藥期間及用藥結(jié)束后第1天分別進行全面體格檢查和心電圖檢查，給藥前一般情況良好，給藥后體格檢查、心電圖、胸片檢查均正常，心率正常。用藥前后生命體征用藥前、用藥期間及用藥結(jié)束后分別進行生命體征觀察，體溫、呼吸、血壓、脈搏均正常，且給藥前后波動很小，鼻粘膜檢查用藥前后亦無變化。給藥前后血、尿常規(guī)結(jié)果用藥前和用藥結(jié)束后分別進行了血、尿常規(guī)檢查，試驗前后，一小部分受試患兒血小板高于正常值，判斷為原感染疾病引起，與重組人干擾素α1b藥物治療無關(guān)；尿常規(guī)檢查結(jié)果正常。用藥前后血清生化指標(biāo)用藥前和用藥結(jié)束后分別進行兩次血清生化指標(biāo)的檢測，檢查結(jié)果均正常。當(dāng)前第20頁\共有38頁\編于星期四\21點生命體征測定時間單次給藥（低劑量組）多次給藥（1.5μg/次）0.3μg/kg0.6μg/kg1.0μg/kg1.5μg/kg2.0μg/kg體溫/℃給藥前36.65±0.2136.35±0.2136.60±0.3336.25±0.3236.50±0.4236.73±0.14給藥后36.58±0.0936.38±0.0236.56±0.1636.37±0.1136.48±0.0636.71±0.20收縮壓/mmHg給藥前82.50±3.5489.00±1.4189.50±5.9291.83±3.7685.00±0.0086.50±4.18給藥后85.00±0.4792.25±3.6590.58±3.3990.11±3.3483.00±1.8989.46±6.62舒張壓/mmHg給藥前57.50±3.5459.00±1.4160.83±10.2160.67±1.6352.50±3.5458.00±4.00給藥后58.17±5.8960.83±2.3661.81±5.1562.39±3.0551.25±5.3060.52±7.57心率/r·min-1給藥前88.00±14.1490.00±0.0094.33±3.8398.00±15.3889.00±1.41104.50±8.34給藥后89.00±8.9692.08±1.0695.53±3.5398.92±12.9588.00±1.41102.02±7.20呼吸/r·min-1給藥前32±5.6626.50±0.7123.67±1.3725.17±0.7525.00±1.4126.67±3.67給藥后28.67±1.4125.83±0.9423.81±1.3924.97±0.7325.00±0.4727.22±3.39受試者給藥前后生命體征分析當(dāng)前第21頁\共有38頁\編于星期四\21點檢測指標(biāo)測定時間單次給藥（低劑量組）多次給藥（1.5μg/次）0.3μg/kg0.6μg/kg1.0μg/kg1.5μg/kg2.0μg/kgALT/U·L-1給藥前17.00±2.839.00±1.4112.33±4.5011.00±4.7311.50±2.1211.00±2.68給藥后4.00±4.244.50±3.5414.67±8.878.00±3.4114.00±1.4118.67±5.35AST/U·L-1給藥前22.50±7.7822.50±6.3630.67±7.5827.33±8.2423.00±5.6626.50±4.59給藥后20.00±7.076.50±2.1224.17±10.1520.83±10.6724.00±5.6628.33±3.50TP/g·L-1給藥前67.85±5.8764.50±2.5566.63±5.1464.47±5.3763.05±3.6160.87±6.60給藥后68.15±4.7466.20±1.8467.45±3.6964.83±3.7564.05±2.6263.45±6.70ALB/g·L-1給藥前44.50±2.2642.00±1.7043.48±1.2743.30±3.2142.70±0.5739.47±4.23給藥后42.80±1.5643.30±2.5542.50±1.1943.70±2.5245.15±0.0741.62±3.34BUN/μmol·L-1給藥前3.85±0.213.65±0.923.55±0.494.42±1.023.95±1.774.03±1.31給藥后3.05±0.063.95±0.084.10±0.573.85±0.253.70±0.994.10±0.76Cr/μmol·L-1給藥前83.50±6.3664.35±4.7453.67±3.9355.50±3.6754.00±4.2455.17±4.36給藥后78.55±0.3588.35±0.4984.18±6.7672.20±15.4058.00±4.2459.78±4.84給藥前后血液生化檢查當(dāng)前第22頁\共有38頁\編于星期四\21點高劑量組給藥前后體溫變化項目時

間3μg/kg4μg/kgn＝3n＝3體溫（℃）給藥前36.2±0.636.6±0給藥后0.5h36.4±0.336.7±0給藥后1.0h36.8±0.136.9±0.1給藥后3.0h36.8±036.9±0.1給藥后6.0h36.6±036.6±0.2給藥后10.0h36.4±0.336.6±0給藥后24.0h36.7±0.136.6±0.1當(dāng)前第23頁\共有38頁\編于星期四\21點試驗前后尿，大便常規(guī)檢查結(jié)果試驗前和試驗結(jié)束后第二天均進行尿，大便常規(guī)檢測。所有受試患兒尿常規(guī)指標(biāo)無異常改變。大便進行外觀及顯微鏡檢查均顯示正常。未見其他不良事件發(fā)生。與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)單次和連續(xù)多次霧化吸入重組人干擾素α1b的30例小兒病毒性肺炎恢復(fù)期患兒均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，與藥物有關(guān)的實驗室檢查指標(biāo)未見異常。當(dāng)前第24頁\共有38頁\編于星期四\21點霧化吸入I期---結(jié)論運德素霧化吸入治療小兒病毒性肺炎，最高達(dá)到4μg/kg/次劑量，無不良反應(yīng)發(fā)生。肌內(nèi)注射運德素1.5μg/kg.次，每日1次，連續(xù)7天，無不良反應(yīng)發(fā)生；霧化吸入運德素連續(xù)7天，1.5μg/kg·次，每日2次，無不良反應(yīng)發(fā)生。當(dāng)前第25頁\共有38頁\編于星期四\21點四運德素霧化吸入抗RSV感染藥效學(xué)報告當(dāng)前第26頁\共有38頁\編于星期四\21點

實驗主要材料和動物RSV-Long株

Hep-2細(xì)胞株運德素

利巴韋林實驗動物：BALB/c小鼠當(dāng)前第27頁\共有38頁\編于星期四\21點

實驗步驟

感染模型制備乙醚麻醉小鼠小鼠滴鼻當(dāng)前第28頁\共有38頁\編于星期四\21點

實驗步驟

分組及給藥A組生理鹽水對照組

B組運德素治療組

C組利巴韋林治療組

D組運德素+利巴韋林治療組

當(dāng)前第29頁\共有38頁\編于星期四\21點

實驗步驟

肺組織標(biāo)本處理五只小鼠左肺送光鏡觀察右肺送電鏡觀察病理形態(tài)學(xué)觀察計算PS積分當(dāng)前第30頁\共有38頁\編于星期四\21點

實驗步驟

支氣管肺泡灌洗液處理

5只小鼠支氣管肺泡灌洗液細(xì)胞計數(shù)及分類

RSV實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄PCR測定

當(dāng)前第31頁\共有38頁\編于星期四\21點

觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)肉眼觀察肺組織病理變化

支氣管肺泡灌洗液

光鏡病理形態(tài)學(xué)電鏡下肺組織改變

白細(xì)胞計數(shù)RSV實時熒光定量逆轉(zhuǎn)錄PCR測定

當(dāng)前第32頁\共有38頁\編于星期四\21點組別給藥第三天給藥第五天A組小鼠持續(xù)存在豎毛、呼吸急促、煩躁不安、易驚嚇。B組上述癥狀有所減輕明顯改善C組上述癥狀略有所減輕輕微改善D組上述癥狀有所減輕明顯改善實驗結(jié)果（一）肉眼觀察小鼠表現(xiàn)當(dāng)前第33頁\共有38頁\編于星期四\21點實驗結(jié)果（二）A：生理鹽水對照組B：運德素治療組；

C：利巴韋林治療組D：運德素+利巴韋林治療組

(HE,×400)當(dāng)前第34頁\共有38頁\編于星期四\21點肺組織的PS積分比較組別nPS積分(x±s)A組B組C組D組55552.80±0.451.00±0.711）

1.40±0.551）

0.80±0.841）F值P9.5690.001注：1）與A組比較，P＜0.05實驗結(jié)果（三）

PS積分計算方法0分：5個視野中均無肺泡壁增厚者1分:1個視野中出現(xiàn)肺泡壁增厚者2分:2個視野中出現(xiàn)肺泡壁增厚者3分:3個以上視野出現(xiàn)肺泡壁增厚者當(dāng)前第35頁\共有38頁\編于星期四\21點A：生理