細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路

介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路當(dāng)前第1頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)1.概念細(xì)胞凋亡(apoptosis)是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。不是一件被動(dòng)的過(guò)程，而是主動(dòng)過(guò)程。即細(xì)胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）。蝌蚪尾的消失：發(fā)育過(guò)程中手和足的成形過(guò)程：當(dāng)前第2頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死的區(qū)別當(dāng)前第3頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)細(xì)胞壞死與凋亡的形態(tài)區(qū)別當(dāng)前第4頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)一條是通過(guò)胞外信號(hào)激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡酶caspase一條是通過(guò)線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase2.細(xì)胞凋亡的途徑主要有兩條當(dāng)前第5頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)Caspase家族與凋亡

1、Caspase家族

Caspase屬于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相當(dāng)于線蟲中的ced-3，這些蛋白酶是引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶，一旦被信號(hào)途徑激活，能將細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點(diǎn)：

①酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；

②裂解靶蛋白位點(diǎn)是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為caspase（Cysteineasparticacidspecificprotease），方便起見(jiàn)稱之為凋亡酶；

③都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個(gè)活性亞基。當(dāng)前第6頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)caspase超家族成員及其相應(yīng)底物當(dāng)前第7頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)啟動(dòng)者（initiator）：如caspase-8、9，受到信號(hào)后，能通過(guò)自剪接而激活，然后引起caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。執(zhí)行者（executioner或effector）：如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過(guò)自催化或自剪接的方式激活；AssistantExecutionersInitiators當(dāng)前第8頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)2.1死亡受體通路死亡受體是一類跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族，該家族也被稱為神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體(NGFR)超家族。已知的死亡受體有TNFRI、Fas、DR3、DR4和DR5、CAR1。其相應(yīng)的配體分別為TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。參與死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白：（死亡結(jié)構(gòu)域蛋白deathdomainprotein）FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas（死亡結(jié)構(gòu)域）+FADD—細(xì)胞凋亡TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFRI（死亡結(jié)構(gòu)域）+TRADD—細(xì)胞凋亡當(dāng)前第9頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)Fas具有三個(gè)富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個(gè)稱為死亡結(jié)構(gòu)域（Deathdomain，DD）的胞內(nèi)區(qū)。Fas的配體FasL（Fasligand）與Fas結(jié)合后，F(xiàn)as三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構(gòu)象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fas-associateddeathdomain）的DD區(qū)結(jié)合，而后FADD的N端DED區(qū)（deatheffectordomain）就能與Caspase-8（或-10）前體蛋白結(jié)合，形成DISC(death-inducingsignalingcomplex)，引起caspase-8、10通過(guò)自身剪激活，它們啟動(dòng)caspase的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使caspase-3、-6、-7激活，這幾種Caspase可降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。2.1.1Fas/FasL信號(hào)途徑當(dāng)前第10頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)三聚體化信號(hào)途徑TRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白通過(guò)DD區(qū)，TRADD不但可以結(jié)合TNFRⅠ的胞漿區(qū)，也可以結(jié)合FADD的C-端部分。分布：TNFR分布十分廣泛，幾乎存在于所有有核細(xì)胞表面。當(dāng)前第11頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)2.2線粒體通路

（Mitochondrialpathway）

線粒體不僅是細(xì)胞能量代謝的中心，而且在細(xì)胞內(nèi)源性的死亡信號(hào)所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中處于中心位置。細(xì)胞內(nèi)部的死亡信號(hào)源自各種因素，如DNA損傷、氧化應(yīng)激、X-射線、化療藥物、營(yíng)養(yǎng)缺乏等。因而，線粒體所介導(dǎo)的凋亡途徑又稱為細(xì)胞凋亡的內(nèi)源途徑。當(dāng)前第12頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)2.2線粒體通路

損傷因素線粒體跨膜電位（△ψ）的消失線粒體滲透轉(zhuǎn)運(yùn)孔（PTpore）的開(kāi)放細(xì)胞色素C（cytC）從線粒體中的釋放Caspase-9的激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)細(xì)胞凋亡當(dāng)前第13頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)Bcl-2family

Pro-apoptoticAnti-apoptotic在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，調(diào)節(jié)線粒體外膜通透性。大多數(shù)定位在線粒體外膜上，或受到信號(hào)刺激后轉(zhuǎn)移到線粒體外膜上。當(dāng)前第14頁(yè)\共有16頁(yè)\編于星期四\21點(diǎn)3.細(xì)胞凋亡與疾病一、細(xì)胞凋亡不足：

腫瘤（細(xì)胞增殖過(guò)度、細(xì)胞凋亡不足）自身免疫性疾病

特點(diǎn)：1、自身抗原受到自身抗體攻擊

2、自身抗原受到致敏T淋巴細(xì)胞的攻擊

機(jī)制：自身免疫性T細(xì)胞凋亡不足二、細(xì)胞凋亡過(guò)度：AD（阿爾茨海默病,Alzheimer‘sdisease）

特點(diǎn)：神經(jīng)元進(jìn)行性喪失

機(jī)制：神經(jīng)元凋亡AIDS(艾滋病.Acquiredimmunodeficiencysyndrome)

特點(diǎn)：CD4+T淋巴細(xì)胞顯著↓

原因：

CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡