糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用第一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一內(nèi)容糖皮質(zhì)激素不合理使用如何選用糖皮質(zhì)激素劑量選擇糖皮質(zhì)激素的用法糖皮質(zhì)激素的療程糖皮質(zhì)激素的減量與停藥糖皮質(zhì)激素ADR的預(yù)防與控制糖皮質(zhì)激素生理藥理作用及臨床應(yīng)用第二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一引言如何使用好激素是每位臨床醫(yī)生需要修煉的一門藝術(shù)，激素的運(yùn)用，是最能考驗(yàn)醫(yī)生用藥技藝的試金石，而腎上腺皮質(zhì)激素，尤其是糖皮質(zhì)激素，是臨床上許多疾病的首選和有效藥物，療效迅速可靠，正確及時(shí)合理地運(yùn)用激素，往往能起到事半功倍之效，但是病情控制后，常出現(xiàn)激素副作用并發(fā)癥以及激素撤減而引起的病情反跳，腎上腺危象甚至死亡等等。第三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一不合理使用大量研究資料證實(shí)，激素的ADR大多數(shù)來自于不合理的應(yīng)用：超劑量、超療程、超范圍用藥、無指征用藥；畏懼ADR而用藥劑量、療程不足；一些臨床醫(yī)生把激素類藥物當(dāng)成靈丹妙藥，盲目濫用；把激素作為退熱首選藥物；第四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一不合理使用有些醫(yī)生(特別是個(gè)體診所和基層醫(yī)院)治療普通感冒時(shí)把激素作為退熱首選藥物。多數(shù)患者在體溫升高時(shí)，把退熱作為醫(yī)生治療有效的惟一憑證。第五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一不合理使用對(duì)發(fā)熱病因不明的患者盲目應(yīng)用激素退熱，可以掩蓋真實(shí)病因、加重病情、貽誤治療時(shí)機(jī)。如有報(bào)道：患有縱隔淋巴結(jié)結(jié)核病，伴發(fā)熱，當(dāng)其診斷未明確時(shí)醫(yī)生為“退熱”，不適當(dāng)用糖皮質(zhì)激素，愈后差?！巴藷帷钡拇胧┯性S多，像物理降溫，適量的解熱藥劑或采取辯證施治方法用中藥等都能起到一定的效果，并不一定要用糖皮質(zhì)激素。關(guān)鍵的問題是應(yīng)明確其發(fā)熱的原因再加以解決。第六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一不合理使用更有甚者，一些江湖郎中打著祖?zhèn)髅胤降幕献?，將激素碾成粉末摻入自制的中藥中，患者毫不知情，出現(xiàn)嚴(yán)重ADR時(shí)悔之晚矣。美容市場的混亂與美容化妝品濫用，導(dǎo)致激素依賴性皮炎。第七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一不合理使用臨床醫(yī)生、藥師和患者都需要了解激素的藥理、生理作用以及激素的通用原則，熟悉激素的應(yīng)用目的、指征、劑量、療程、減量或撤藥和激素ADR的預(yù)防與控制。充分發(fā)揮激素的治療作用，防止不合理使用，避免或降低不良事件發(fā)生。第八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一應(yīng)用指征對(duì)于每種疾病，用激素治療都有不同的應(yīng)用指征。如激素治療SARS的應(yīng)用指征為:①有嚴(yán)重中毒癥狀，高熱3日不退；②48小時(shí)內(nèi)肺部陰影進(jìn)展超過50％；③急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。第九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一應(yīng)用指征對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其應(yīng)用指征是：①常規(guī)治療無效時(shí)，可與一、二線藥物合用；②嚴(yán)重關(guān)節(jié)外并發(fā)癥，如心包炎、胸膜炎、血管炎及虹膜睫狀體炎等。第十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一應(yīng)用指征2.應(yīng)激時(shí)劑量調(diào)整:根據(jù)應(yīng)激刺激大小，臨時(shí)增加劑量輕度應(yīng)激(如感冒、輕度外傷等)原口服劑量加倍;中度應(yīng)激(如中等手術(shù)、較重創(chuàng)傷等)增用靜滴氫化考的松100mg/d，分2～3次給;重度應(yīng)激(大手術(shù)、嚴(yán)重感染和重度外傷等)增用靜滴氫化考的松200～400mg/d，分3～4次靜滴。激消除后逐漸恢復(fù)到平時(shí)劑量。第十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一腎上腺皮質(zhì)激素的劑量選擇第十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一劑量選擇臨床上將糖皮質(zhì)激素的治療劑量劃分為小劑量、中劑量、大劑量、超大劑量和沖擊治療。激素劑量的選擇不取決于疾病診斷本身。而是取決于疾病威脅生命或威脅器官的危險(xiǎn)度，危險(xiǎn)度愈高，激素劑量也愈大。第十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一劑量選擇局部用藥

對(duì)于接觸性皮炎、濕疹等皮膚性疾病，宜選擇局部應(yīng)用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松。局部用藥可減少全身用藥的ADR。值得注意的是局部用藥長期濫用也會(huì)出現(xiàn)ADR，如激素依賴性皮炎。第十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素的療程不同疾病應(yīng)用激素治療的目的不同所以療程不同，原則上時(shí)間愈短愈好。小劑量激素治療的劑量與糖皮質(zhì)激素的生理分泌量接近，且完全通過基因效應(yīng)發(fā)揮作用而ADR最小，因此可以長期維持治療。中、大劑量的療程一般不超過4～6周，超大劑最的療程多在1周左右，沖擊治療為3～5天，隨后逐漸遞減激素用量，直至小劑量維持或停藥。第十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素的減量與停藥正確應(yīng)用激素并取得良好的療效僅僅是治療的開始，激素的減量與停藥是維持鞏固療效的關(guān)鍵，一不小心就會(huì)前功盡棄。激素的減量一般應(yīng)遵循“先快后慢”的原則。沖擊治療可直接減量到lmg/(kg·日)；初始治療劑量為60mg/日，可直接減量至40mg/日，然后每1～2周減原劑量的10％或5mg，當(dāng)劑量<7.5mg/日后可停藥。小劑量激素治療ADR少可長期維持使用。一般在病情活動(dòng)時(shí)一口量宜分次給藥，病情穩(wěn)定后改為模擬激素生理分泌周期，晨起1次頓服給藥或間日頓服給藥。激素的減量與停藥過程中應(yīng)注意停藥反應(yīng)和反跳現(xiàn)象。第十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素的減量與停藥停藥反應(yīng)主要出現(xiàn)在長期使用特別是連續(xù)中、大劑量給藥的病人。減量過快或突然停藥時(shí)，由于外源激素的反饋性抑制腦垂體前葉分泌ACTH，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全。停用激素后垂體的分泌功能約3～5個(gè)月才能恢復(fù)，而腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH起反應(yīng)功能需6～9個(gè)月或更久。腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)的時(shí)間與劑量、用藥期限和個(gè)體差異有關(guān)。因此長期應(yīng)用激素切不可驟然停藥。部分患者停藥后遇到嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)時(shí)可發(fā)生腎上腺危象，出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等，需及時(shí)搶救。對(duì)于曾經(jīng)應(yīng)用激素時(shí)間超過幾個(gè)月的患者，即使已經(jīng)停藥，在停藥后的1年內(nèi)，必須告訴醫(yī)生有激素服用史，尤其是需要手術(shù)治療或進(jìn)行有創(chuàng)性檢查時(shí)。這是因?yàn)榛颊唧w內(nèi)產(chǎn)生激素的功能還比較差，需要再次短期應(yīng)用激素以彌補(bǔ)不足。第十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素的減量與停藥反跳現(xiàn)象是由于病人對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致使原發(fā)病復(fù)發(fā)或惡化。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停藥。一些患者由于相信某些人的所謂祖?zhèn)髅胤蕉`服激素是最危險(xiǎn)的，由于患者不知情，并不會(huì)逐漸減量直至停藥，所以常常會(huì)發(fā)生停藥反應(yīng)或反跳現(xiàn)象。曾有一中年女性患者應(yīng)用某人的“祖?zhèn)髅胤健敝委熯^敏性鼻炎后突然撇藥，不久出現(xiàn)全身肌肉關(guān)節(jié)疼痛、乏力，多家醫(yī)院門診懷疑是“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”，但臨床檢查結(jié)果并不符合，應(yīng)用非甾體抗炎藥物試驗(yàn)性治療也無效，患者化費(fèi)半年時(shí)間和幾萬醫(yī)藥費(fèi)并不能解決自身痛苫。最后上級(jí)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)該患者有柯必曲容，仔細(xì)體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有毳毛增多、水牛背、紫紋和向心性肥胖，追問其用藥史并排除其他原因所致皮質(zhì)醇增多，診斷“類柯興綜合征停藥反應(yīng)”，給予小劑量激素對(duì)癥處理后患者痊愈。第十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一相互作用（1）與非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥合用可加重糖皮質(zhì)激素的致潰瘍作用；與水楊酸鹽合用時(shí)更易致消化性潰瘍。（2）與降糖藥如胰島素合用時(shí)，因可使糖尿病患者血糖升高，因此應(yīng)適當(dāng)增加降糖藥劑量。第十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一相互作用（3）與強(qiáng)心苷合用，可增加洋地黃毒性及心律紊亂的發(fā)生。（4）甲狀腺激素可使糖皮質(zhì)激素的代謝清除率增加，故甲狀腺激素或抗甲狀腺藥與糖皮質(zhì)激素合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整后者的劑量。（5）長期與碳酸酐酶抑制劑合用，易發(fā)生低血鈣和骨質(zhì)疏松；與兩性霉素B或碳酸酐酶抑制劑合用時(shí)，可加重低鉀血癥。第二十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一相互作用（6）與抗膽堿能藥如阿托品長期合用，可致眼壓增高。（7）與肝藥酶抑制劑西米替丁、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、環(huán)孢素、酮康唑、雌激素及含雌激素的避孕藥合用，可加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的藥理作用和不良反應(yīng)；與肝藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、苯妥因鈉、利福平等合用，會(huì)加快糖皮質(zhì)激素的代謝，應(yīng)適當(dāng)增加劑量。（8）與口服抗凝藥合用時(shí)可使抗凝藥效果降低，因此可適當(dāng)增加抗凝藥的劑量。第二十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素ADR的預(yù)防與控制

臨床上大劑量或長期使用激素形成的主要ADR包括①類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征；②誘發(fā)或加重感染；③誘發(fā)或加重潰瘍；④骨質(zhì)疏松、股骨頭無菌性壞死；⑤肌肉萎縮、肌無力，傷口愈合慢；⑥誘發(fā)青光眼、白內(nèi)障等；⑦精神失常…………第二十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素ADR的預(yù)防與控制當(dāng)病人確實(shí)需要使用激素時(shí)，我們必須非常清楚，激素的療程計(jì)劃有多長。如果該疾病只需要很短療程的激素，如1～3日，最多不超過5日，如果是偶然發(fā)生的過敏性病變，則應(yīng)選用抗炎、抗過敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期ADR。第二十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素ADR的預(yù)防與控制但在多數(shù)情況下，臨床使用激素是需要一個(gè)漫長的療程，例如SLE、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等長療程的激素使用者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且一旦出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全后，病人的應(yīng)激能力下降，當(dāng)遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會(huì)出現(xiàn)危險(xiǎn)。預(yù)防激素ADR發(fā)生的最佳方式足盡可能用小的劑量與時(shí)間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。同時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：第二十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素ADR的預(yù)防與控制①根據(jù)患者所患疾病特點(diǎn)選擇適當(dāng)?shù)募に仄贩N和劑型，因?yàn)椴煌N類的激素的ADR存在差異。②激素頓服的患者服藥時(shí)問應(yīng)定在早晨8時(shí)前，飯后服用，以盡可能符合皮質(zhì)激素的生理分泌規(guī)律并減少對(duì)腸道的刺激。在撤藥時(shí)，應(yīng)采取逐漸減量的方式，以使自身的皮質(zhì)功能得以逐漸恢復(fù)。第二十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素ADR的預(yù)防與控制③患者特別是老年患者在服用激素時(shí)，應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鈣劑和活性維生素D，以防止骨質(zhì)疏松及股骨壞死。④為減少對(duì)胃腸道的刺激，可在飯后服用，或加用保護(hù)胃粘膜藥物。⑤嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑，不可隨意更改服藥劑量和時(shí)間，定期與醫(yī)生聯(lián)系并到醫(yī)院復(fù)查血糖、血鉀，以便預(yù)防或及早發(fā)現(xiàn)ADR的發(fā)生并及時(shí)調(diào)整用藥。⑥注意個(gè)人衛(wèi)生，防止各種感染的發(fā)生，特別是防止多重感染的發(fā)生。注意保持健康的生活方式(如定時(shí)鍛煉、注意保證營養(yǎng)和適當(dāng)?shù)男菹?。第二十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一激素ADR的預(yù)防與控制總之，對(duì)于激素，應(yīng)該按照藥理學(xué)、藥效學(xué)和藥動(dòng)力學(xué)以及病理生理學(xué)的原理去使用，不僅要發(fā)揮激素之長，而且還要認(rèn)真注意激素之短。第二十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一腎上腺皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)：球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

(Mineralocorticoids)

束狀帶：糖皮質(zhì)激素

(Glucocorticoids,GC)

網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)第二十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

第二十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一糖皮質(zhì)激素類藥物

(Glucocorticoids,GCs)

糖皮質(zhì)激素（束狀帶）：

氫化可的松（hydrocortisone)

可的松（cortisone）第三十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一一、體內(nèi)過程

1.吸收：P.O、注射均有效2.分布：90%與血漿蛋白結(jié)合3.代謝：肝可的松氫化可的松潑尼松潑尼松龍4.排泄：腎肝起效第三十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一第三十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【生理效應(yīng)】糖代謝（carbohydratemetabolism）1）促進(jìn)糖原異生2）減慢GS分解為CO2的氧化過程，3）減少外周組織對(duì)gs的攝取和利用從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。第三十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【生理效應(yīng)】蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成※皮膚薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢脂肪代謝：1)促進(jìn)分解，抑制合成2)使脂肪重新分布－向心性肥胖第三十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【生理效應(yīng)】水鹽代謝：弱(1)保鈉排鉀→高血壓、水腫(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松循環(huán)系統(tǒng)：增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性→提高血管張力、維持血壓應(yīng)激反應(yīng)：各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應(yīng)第三十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【藥理作用】1.抗炎作用：作用強(qiáng)大，對(duì)各種原因引起的炎癥，對(duì)炎癥的各個(gè)時(shí)期均有明顯抑制作用早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕……※注意：在減輕癥狀的同時(shí)，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低。第三十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【藥理作用】抗炎機(jī)理：(1)抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生與釋放：(2)抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子：IL1-8、11-13，TNF(3)抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出和游走(4)降低炎癥的血管反應(yīng)（5）抑制NOS活性→NO↓，滲出、損傷減輕。(6)抑制炎癥后期肉芽組織的增生。第三十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【抗炎作用機(jī)制】糖皮質(zhì)激素抗炎作用的基本機(jī)制是基因效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體（GR）相結(jié)合后影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。第三十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一C端：與GCs結(jié)合后活化受體

中央鋅指：與靶基因DNA結(jié)合部位

N端：活化或抑制基因轉(zhuǎn)錄糖皮質(zhì)激素受體示意圖第三十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一mRNAmRNA－GRE＋GRE細(xì)胞因子合成減少

炎癥脂皮素1合成增加抑制磷脂酶A2GCSGRHsp90第四十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羥二十碳四烯酸LIPOXIN脂氧素環(huán)內(nèi)過氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4

LTL4TXA2(血栓素)甾體激素類藥物非甾體類抗炎藥磷脂酶A2脂氧酶環(huán)氧酶cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶第四十一頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【藥理作用】2.抗過敏、免疫抑制作用抑制巨嗜細(xì)胞吞噬和處理抗原減少參與免疫活動(dòng)的淋巴細(xì)胞小劑量時(shí)抑制細(xì)胞免疫大劑量—抑制體液免疫第四十二頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【藥理作用】3.抗毒作用

提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受力

1)穩(wěn)定溶酶體膜減少內(nèi)熱原的釋放

2)抑制體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)內(nèi)熱原的反應(yīng)

但不能防止內(nèi)毒素的產(chǎn)生，不能中和內(nèi)毒素第四十三頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一感染原或細(xì)菌的內(nèi)毒素

刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原進(jìn)入中樞影響體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱致熱源與發(fā)熱糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素第四十四頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【藥理作用】4.抗休克作用：各種嚴(yán)重休克 中毒性休克1)加強(qiáng)心肌收縮力

2)解除血管痙孿，改善微循環(huán)3)穩(wěn)定溶酶體膜，減少M(fèi)DF的形成第四十五頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【藥理作用】5.血液、造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機(jī)能*增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞(功能低下）*降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿白細(xì)胞6.中樞神經(jīng)：興奮性提高，可誘發(fā)精神失常

其他作用：增加胃酸與胃蛋白酶分泌*大劑量誘發(fā)或加重潰瘍。第四十六頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【臨床應(yīng)用】替代療法1）慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全

原發(fā)性皮質(zhì)功能不全（addison病）：

繼發(fā)性皮質(zhì)功能不全：

※小劑量替代療法2）急性腎上腺皮質(zhì)功能不全（腎上腺危象）第四十七頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【臨床應(yīng)用】2.嚴(yán)重感染或炎癥1）嚴(yán)重急性感染：足量有效的抗生素控制感染為主要措施聯(lián)用皮質(zhì)激素以控制癥狀度過危險(xiǎn)期病毒、真菌感染一般不用2）防止某些炎癥后遺癥：心，眼，關(guān)節(jié)等第四十八頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【臨床應(yīng)用】3、自身免疫性疾病或過敏性疾病1）自身免疫性疾病※①系慢性病，因此必需應(yīng)用時(shí)才用②起始劑量要足，后漸減量至最小維持量，

并長期治療

2）過敏性疾病

3）異體器官移植術(shù)后排斥反應(yīng)第四十九頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側(cè)偏斜類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡第五十頁，共五十八頁，編輯于2023年，星期一【臨床應(yīng)用】4.抗休克治療1）感染中毒性休克：常選用

※①與抗生素聯(lián)合應(yīng)用

②及早短時(shí)間突擊大劑量應(yīng)用2）過敏性休克次選，與首選藥腎上腺素合用3）心源性休克、低血容量性休克：對(duì)因治療后，可合