糖尿病的治療藥物詳解演示文稿

糖尿病的治療藥物詳解演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)（優(yōu)選）糖尿病的治療藥物當(dāng)前第2頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)認(rèn)識(shí)糖尿病定義：糖尿病（DM）是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用所引起的臨床綜合征，因胰島素分泌不足或/和靶組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂，臨床以高血糖為主要標(biāo)志，長(zhǎng)期可引起多個(gè)系統(tǒng)損害，合并多種慢性并發(fā)癥，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂如酮癥酸中毒等。當(dāng)前第3頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高2002年全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（18歲以上人口）采用多階段分層整群隨機(jī)抽樣法，共測(cè)定18歲以上人群血糖52416人，糖尿病診斷參照1999年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)李立明,等.中華流行病學(xué)雜志,2005,26:478-484.我國(guó)大城市20歲以上人群糖尿病患病率已達(dá)6.37%當(dāng)前第4頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)2007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-101當(dāng)前第5頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（％）中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組.1991~2000年全國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病當(dāng)前第6頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病的分型（WHO，1999）1型糖尿?。阂葝u素絕對(duì)不足免疫介導(dǎo)性特發(fā)性2型糖尿病：胰島素抵抗伴胰島素分泌相對(duì)不足特殊類型糖尿?。ɡ^發(fā)性糖尿病）妊娠糖尿病當(dāng)前第7頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)IFGIFG+IGTIGT血糖正常7.06.17.811.1DM空腹血糖mmol/l負(fù)荷后2小時(shí)血糖mmol/lIFG：空腹血糖受損（impairedfastingglucose）IGT：糖耐量減低（ImpairedGlucoseTolerance）當(dāng)前第8頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病的危害代謝紊亂癥候群三多一少：多尿、多飲、多食、體重減輕皮膚瘙癢：由于高血糖和末梢神經(jīng)病變導(dǎo)致其他：四肢酸痛、麻木、腰痛、陽(yáng)痿等急性并發(fā)癥：糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷感染慢性并發(fā)癥：糖尿病大血管病變糖尿病微血管病變糖尿病神經(jīng)病變糖尿病足當(dāng)前第9頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)糖尿病的治療糖尿病的飲食治療糖尿病的運(yùn)動(dòng)治療糖尿病的藥物治療糖尿病的自我監(jiān)測(cè)糖尿病的宣傳教育當(dāng)前第10頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)降糖藥分類胰島素促胰島素分泌劑磺脲類藥物: 格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等非磺脲類藥物: 瑞格列奈增加胰島素敏感性雙胍類藥物:二甲雙胍胰島素增敏劑: 羅格列酮、吡格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖、伏格列波糖新型降糖藥GLP-1類似物: 利拉魯肽DDP-4抑制劑: 西他列汀、沙格列汀當(dāng)前第11頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)胰島素—生理當(dāng)前第12頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)胰島素生理作用①促進(jìn)糖元的合成②加速糖的氧化分解③促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪④抑制糖的異生增加了血糖的去路，減少了血糖的來(lái)源，使血糖下降。當(dāng)前第13頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)胰島素治療—適應(yīng)癥1型糖尿病糖尿病急性代謝紊亂合并嚴(yán)重感染，應(yīng)急狀態(tài)，嚴(yán)重慢性并發(fā)癥圍手術(shù)期妊娠和分娩2型糖尿病口服降糖藥療效不佳繼發(fā)性糖尿病當(dāng)前第14頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)胰島素--分類來(lái)源分:

動(dòng)物胰島素人胰島素作用時(shí)間分:超短效胰島素短效胰島素（RI）中效胰島素（NPH）長(zhǎng)效胰島素預(yù)混胰島素當(dāng)前第15頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)正常胰島素分泌模式早餐午餐晚餐10860789101112123456789A.M.P.M.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時(shí)間餐后血糖餐時(shí)胰島素分泌持續(xù)的基礎(chǔ)胰島素分泌，抑制肝糖原的輸出，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；水平幾乎保持不變；全天約占總量的50%餐時(shí)胰島素分泌，促進(jìn)葡萄糖的利用和儲(chǔ)存，并抑制肝糖原輸出，控制餐后高血糖；1小時(shí)出現(xiàn)胰島素尖銳峰值；每餐劑量占全天總量的10%～20%當(dāng)前第16頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)符合生理的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素釋放基礎(chǔ)加餐時(shí)胰島素胰島素水平(mU/L)時(shí)間(h)餐時(shí)餐時(shí)餐時(shí)基礎(chǔ)胰島素需求餐時(shí)胰島素需求McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.當(dāng)前第17頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)各種胰島素的藥物動(dòng)力學(xué)當(dāng)前第18頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)超短效胰島素

Aspart諾和銳；Lispro優(yōu)泌樂(lè)起效時(shí)間15-20min持續(xù)時(shí)間約3-5h吸收迅速、達(dá)峰時(shí)間短、更符合胰島素分泌生理模型；給藥時(shí)間靈活，可餐前或餐后立即給藥當(dāng)前第19頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)前第20頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)前第21頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)前第22頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)胰島素——給藥方法普通注射器胰島素筆噴射式注射器吸入胰島素胰島素泵當(dāng)前第23頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)胰島素——使用原則1.在一般治療和飲食治療基礎(chǔ)上進(jìn)行2.胰島素用量、用法個(gè)體化3.從小劑量開(kāi)始4.穩(wěn)步調(diào)整劑量5.可與口服降糖藥合用當(dāng)前第24頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)胰島素——不良反應(yīng)1)低血糖(用量大、未進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)、肝腎功能不全)2)注射部位皮下脂肪增生、硬結(jié)3)過(guò)敏反應(yīng)(極少)：皮膚瘙癢、蕁麻疹、過(guò)敏性休克4)胰島素性水腫：胰島素促進(jìn)腎小管回收鈉5)胰島素抵抗：在沒(méi)有急性并發(fā)癥的情況下，每日胰島素用量超過(guò)200u，且超過(guò)48h血糖控制仍不滿意，表示對(duì)胰島素抵抗。6)Somogyi現(xiàn)象（低血糖后高血糖）：睡前尿糖(-)→晨起尿糖(++++)處理：減少胰島素用量7)黎明現(xiàn)象：睡前尿糖(-)→晨起(++++)處理：增加胰島素用量或睡前加長(zhǎng)效當(dāng)前第25頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)口服降糖藥促胰島素分泌劑磺脲類非磺脲類雙胍類

糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑當(dāng)前第26頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)促泌劑使用條件適用于大部分Ⅱ型糖尿病,體重正?；蚱驼撸绕涫强崭寡禽^高者，尚保持一定的β細(xì)胞功能。禁用于Ⅰ型糖尿病、急性代謝紊亂、嚴(yán)重肝、腎功能不全影響藥物動(dòng)力學(xué)者。當(dāng)前第27頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開(kāi)始用于臨床20世紀(jì)60年代開(kāi)始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開(kāi)始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈當(dāng)前第28頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)通過(guò)胞吐

分泌胰島素去極化KATP

通道關(guān)閉通道打開(kāi)K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲類Ca2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖促泌劑作用機(jī)制—誘導(dǎo)胰島素分泌①磺酰脲類藥物與細(xì)胞膜結(jié)合，關(guān)閉ATP敏感的鉀離子通道②細(xì)胞內(nèi)鉀離子外流受阻，細(xì)胞膜去極化③開(kāi)放鈣離子通道，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加④鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜，并釋放胰島素當(dāng)前第29頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)磺脲類降糖藥第一代：甲磺苯丁脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間可達(dá)24小時(shí)，較易引起低血糖反應(yīng)。

格列吡嗪作用強(qiáng)度僅次于優(yōu)降糖，有利于糾正脂質(zhì)代謝紊亂

格列齊特降糖作用較溫和，改善異常血液流變學(xué)

格列喹酮?jiǎng)┝糠秶螅灰滓鸬脱?，較為安全，適用于老年糖尿病，糖尿病伴輕、中度腎功能減退者。第三代：格列美脲同時(shí)能改善胰島素抵抗當(dāng)前第30頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)促分泌劑與SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲

D860格列齊特那格列奈格列吡脲米格列奈BT當(dāng)前第31頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)磺脲類使用注意事項(xiàng)磺脲類藥物與磺胺類藥物存在交叉過(guò)敏現(xiàn)象肝、腎功能不全慎用：加重低血糖發(fā)生潛在心血管風(fēng)險(xiǎn)：

UGDP（大學(xué)組糖尿病計(jì)劃）前瞻性研究：飲食控制加固定劑量的甲苯磺丁脲治療5-8年，患者的心血管死亡率是單純飲食治療的2.5倍。小劑量開(kāi)始服用，一般建議早餐前30min給藥，若漏服，下次使用前無(wú)需加大藥物劑量當(dāng)前第32頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)非磺脲類促泌劑瑞格列奈和那格列奈促進(jìn)胰島素第一時(shí)相分泌的恢復(fù)從而有效減低餐后高血糖單獨(dú)使用較少引起低血糖可與其他口服降糖藥物聯(lián)合使用92%經(jīng)糞膽途徑排出，無(wú)腎毒性作用歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥物當(dāng)前第33頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)瑞格列奈(諾和龍)藥代動(dòng)力學(xué)

服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(mg/l)2520151050300400起效時(shí)間為15min

達(dá)峰時(shí)間為1h

半衰期約為1h快速吸收、迅速起效、快速代謝當(dāng)前第34頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)促泌劑不良反應(yīng)低血糖是嚴(yán)重不良反應(yīng)體重增加常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)：腹痛、惡心、嘔吐血液系統(tǒng)：多為磺脲類藥物，表現(xiàn)為貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少當(dāng)前第35頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)雙胍類—二甲雙胍直接作用于糖代謝過(guò)程，不經(jīng)胰島β細(xì)胞起作用促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉組織酵解，對(duì)正常人不降低血糖抑制腸道吸收葡萄糖抑制糖異生及肝糖原的分解抑制糖元異生增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性當(dāng)前第36頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)當(dāng)前第37頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)二甲雙胍—作用效果主要降低空腹高血糖為主改善脂質(zhì)代謝不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān)單用不易引起低血糖臨床應(yīng)用:肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物當(dāng)前第38頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)雙胍類：二甲雙胍?缺點(diǎn)乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥：

腎功能損害

?優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見(jiàn)低血糖安全性高體重不增加對(duì)血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS，英國(guó)前瞻性糖尿病研究)當(dāng)前第39頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2當(dāng)前第40頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)胰島素增敏劑噻唑烷二酮類（TZD)羅格列酮吡格列酮當(dāng)前第41頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)噻唑烷二酮類：生物效應(yīng)加速脂肪細(xì)胞分化增加游離脂肪酸的攝取及儲(chǔ)存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位）TNF-a表達(dá)減少不增加或輕微增加胰島素分泌當(dāng)前第42頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)PPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機(jī)制增加對(duì)胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)當(dāng)前第43頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)噻唑烷二酮類—作用特點(diǎn)通過(guò)激動(dòng)活化過(guò)氧化物酶增殖活化因子受體（PPARγ），促進(jìn)脂肪細(xì)胞分解,增加肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性，同時(shí)減少肝臟葡萄糖生成通過(guò)胰島素抵抗的中間環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，起效比較慢（2-8W）對(duì)空腹和餐后血糖都有影響不易引起低血糖當(dāng)前第44頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)TZD應(yīng)用注意事項(xiàng)常見(jiàn)不良反應(yīng)是水鈉潴留，心力衰竭患者禁用可能增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)肝、腎功能不全者禁用當(dāng)前第45頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用心衰及其他心血管疾病慎用水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴(kuò)張機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)當(dāng)前第46頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖當(dāng)前第47頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(一)正常糖吸收的模式糖吸收延遲的模式空腸回腸大腸十二指腸空腸回腸大腸快速的消化吸收緩慢的消化吸收糖糖飯后血糖不升得過(guò)高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收血糖時(shí)間時(shí)間血糖飯后急驟的血糖升高當(dāng)前第48頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理(二)糖吸收障礙的模式未吸收的糖糖由于腸內(nèi)細(xì)菌的分解產(chǎn)生二氧化碳(CO2)氣體產(chǎn)生氧氣(02)產(chǎn)生有機(jī)酸→PH降低

滲透壓增高→水份貯留排氣、腹部鼓脹、腹瀉時(shí)間當(dāng)前第49頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---當(dāng)前第50頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)阿卡波糖作用特點(diǎn)不影響葡萄糖總體吸收，不影響能量供給和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收可以單獨(dú)使用，也可以聯(lián)合其他藥物使用不增加體重良好的安全性、耐受性，禁忌癥少

——無(wú)低血糖發(fā)生——胃腸道癥狀隨治療的持續(xù)而消失當(dāng)前第51頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)阿卡波糖注意事項(xiàng)在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若出現(xiàn)急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而應(yīng)該使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng)原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解為果糖和葡萄糖當(dāng)前第52頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)各類降糖藥物安全性比較不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)心功能不全心血管疾病慎用肝功能不全慎用腎功能不全慎用老年患者慎用單獨(dú)應(yīng)用導(dǎo)致低血糖乳酸酸中毒水腫體重增加胃腸道反應(yīng)不能與造影劑合用TZD雙胍類磺脲類格列奈類胰島素糖苷酶抑制劑當(dāng)前第53頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)新型降糖藥GLP-1類似物：艾塞那肽利拉魯肽DPP-4抑制劑：西他列汀沙格列汀GLP-1=胰高糖素樣肽1GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽當(dāng)前第54頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細(xì)胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖肝臟胰腺脂肪肌肉肝臟胰島素（β細(xì)胞）當(dāng)前第55頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰島素抵抗受損的腸促胰島素效應(yīng)1.GLP-1分泌減少2.受損的GIP反應(yīng)胃排空率增加胰島素和胰淀素分泌減少當(dāng)前第56頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”In

●cre

●tin

Intestine

Secretion

InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治療藥物Incretin腸促胰島激素當(dāng)前第57頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時(shí)間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者當(dāng)前第58頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.當(dāng)前第59頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)GLP-1(DPP-4抑制劑

)的作用機(jī)制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對(duì)葡萄的攝取當(dāng)前第60頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)GLP-1:葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者

胰島素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰高糖素的分泌抑制作用即減弱當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射時(shí)間pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰劑GLP-1胰島素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30當(dāng)前第61頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)Ca2+胰島素分泌顆粒葡萄糖依賴性促胰島素分泌機(jī)制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+電壓依賴性Ca2+

通道KIRVm胰腺?細(xì)胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-1當(dāng)前第62頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對(duì)照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱當(dāng)前第63頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長(zhǎng)期影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：促進(jìn)?細(xì)胞增殖和維持?細(xì)胞功能當(dāng)前第64頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無(wú)活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘當(dāng)前第65頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)DPP-4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP-1水平隨進(jìn)食短暫增加DPP-4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用胰島素釋放具有血糖依耐性減少肝糖生成提高外周組織葡萄糖利用飽腹感

?細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)當(dāng)前第66頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)1.1%基于腸促胰島激素的治療

對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胰島細(xì)胞量的影響非糖尿病

對(duì)照H&E胰島素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病

對(duì)照使用西格列汀

處理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白載體或西格列汀處理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷凍各組的完整胰腺，并對(duì)連續(xù)切片進(jìn)行H&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色（I/G）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示使細(xì)胞與細(xì)胞比例正常增加胰島素陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加胰腺內(nèi)胰島素含量JamesMuetal.Diabetes.2006;55:1695-1704當(dāng)前第67頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)GLP-1類似物—利拉魯肽2010年1月，F(xiàn)DA獲批GLP-1的長(zhǎng)效類似物，作用維持24h以上，每天給藥一次低血糖風(fēng)險(xiǎn)小輕到中度的體重減輕，一般為1~3Kg當(dāng)前第68頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)利拉魯肽—安全性持續(xù)的GLP1受體作用可以引起嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生降鈣素的C細(xì)胞增生和惡變但在猴子中未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)。利拉魯肽治療2年的患者，降鈣素水平仍維持正常長(zhǎng)期持續(xù)使用利拉魯肽安全性未知當(dāng)前第69頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)DPP-4抑制劑—西他列汀2006年10月FDA批準(zhǔn)上市西他列汀能夠抑制DDP-4，提高血漿中GLP-1，輕度增加其含量口服制劑、每日一次、給藥方便幾乎不發(fā)生低血糖不會(huì)引起體重增加當(dāng)前第70頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)DPP-4抑制劑—安全性一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑控制的有741例患者(HbAlc為8．0％)參與的研究，評(píng)價(jià)了西他列汀的安全性和耐受性。被試者分為3組：西他列汀100mg組、200mg組，每日1次，安慰劑組。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，其他2組沒(méi)有明顯的副作用，其安全性和耐受性良好，基本無(wú)低血糖發(fā)生，也沒(méi)有惡心、嘔吐等情況發(fā)生，患者體重沒(méi)有增加，發(fā)生幾率＜2％。不過(guò)，存在與安慰劑組有顯著差別的一些特殊的不良反應(yīng)，如便秘、鼻炎、咽炎、咽喉痛、泌尿道感染、肌痛、關(guān)節(jié)痛、高血壓、頭暈等癥狀，但反應(yīng)程度均為輕到中度，亦為自限性。DPP-4的作用底物較多，DPP-4不僅有調(diào)節(jié)血糖的作用，而且在內(nèi)分泌系統(tǒng)其他器官和組織，免疫系統(tǒng)等中也有重要作用，其可抑DPP-4對(duì)于血糖調(diào)節(jié)的作用，是否會(huì)影響DDP-4其他重要作用的發(fā)揮，長(zhǎng)期應(yīng)用是否會(huì)對(duì)其他器官和系統(tǒng)產(chǎn)生副作用有待進(jìn)一步研究。當(dāng)前第71頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)2型糖尿病干預(yù)策略新觀念——“早期”“強(qiáng)化”治療當(dāng)前第72頁(yè)\共有82頁(yè)\編于星期四\20點(diǎn)診斷

生活方式干預(yù)+二甲雙胍HbA1c≥7+基礎(chǔ)胰島素+磺脲類+TZDsHbA1c≥7HbA1c≥7HbA1c≥7胰島素強(qiáng)化+TZDs