組織學類型對治療策略的影響

組織學類型對

晚期NSCLC治療決策的影響鄭州大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科張中冕

從基礎走向臨床當前第1頁\共有57頁\編于星期四\10點主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預后/預測因子NSCLC組織學分類組織學類型對晚期NSCLC治療策略的影響當前第2頁\共有57頁\編于星期四\10點主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預后/預測因子NSCLC組織學分類組織學類型對晚期NSCLC治療策略的影響當前第3頁\共有57頁\編于星期四\10點預后或預測的生物標志物當前第4頁\共有57頁\編于星期四\10點影響NSCLC生存的預后因子預后因子：與生存有關的疾病特征和患者特征，與采取何種治療無關PS性別年齡分期吸煙狀態(tài)種族EGFR突變當前第5頁\共有57頁\編于星期四\10點影響NSCLC生存的預測因子預測因子：與某項治療相關并可預測治療結(jié)果的分子標志物ERCC1EGFR突變性別組織學類型：已日益受到重視當前第6頁\共有57頁\編于星期四\10點主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預后/預測因子NSCLC組織學分類組織學類型對晚期NSCLC治療策略的影響當前第7頁\共有57頁\編于星期四\10點組織學分類既往臨床關注的組織學分類小細胞肺癌(SCLC)非小細胞肺癌(NSCLC)目前臨床關注的組織學分類小細胞肺癌(SCLC)非小細胞肺癌(NSCLC)鱗癌腺癌大細胞癌腺鱗癌肉瘤樣癌其他當前第8頁\共有57頁\編于星期四\10點鱗狀細胞癌是一種起源于支氣管上皮的變型角化和/或細胞間橋的惡性上皮腫瘤。這些特征隨分化程度的不同而變化，在分化良好的腫瘤中明顯，而在分化較差的腫瘤中不顯著占肺癌的比例為20-30％絕大多數(shù)由吸煙引起當前第9頁\共有57頁\編于星期四\10點大細胞癌是一種未分化非小細胞肺癌，它缺少小細胞肺癌的細胞學與結(jié)構(gòu)學特征，也未見腺癌或鱗癌的分化占肺癌的比例為9%當前第10頁\共有57頁\編于星期四\10點腺癌是一種具有腺樣分化或粘液分泌的惡性上皮腫瘤，表現(xiàn)為腺泡狀、乳頭狀、細支氣管肺泡性或?qū)嵭园橛姓骋旱纳L方式，或者上述表現(xiàn)混合存在是目前肺癌發(fā)病率最高的

類型約占40-50％當前第11頁\共有57頁\編于星期四\10點腺癌的特點可單發(fā)、多發(fā)或表現(xiàn)為彌漫性發(fā)生于外周并累及胸膜為臨床最常見改變其余可發(fā)生于肺中央或支氣管部位時伴隨肺纖維化淋巴和血性轉(zhuǎn)移是主要播散途徑肺癌診斷治療學，人民衛(wèi)生出版社2008年第一版當前第12頁\共有57頁\編于星期四\10點當前第13頁\共有57頁\編于星期四\10點小標本活檢及細胞學分類2004年WHO分類IASLC/ATS/ERS的最新分類腺癌混合性腺泡樣乳頭狀實性清晰呈現(xiàn)腺癌的形態(tài)學表現(xiàn)：腺癌，描述可辨別的呈現(xiàn)類型（包括未包括在2004年WHO分類中的微乳頭狀腺癌）Comment：若為單純的鱗屑樣生長——注意在這個小標本中，不能排除存在浸潤成分細支氣管肺泡癌（非粘液型）腺癌伴鱗屑樣生長型（若為單純性，需注意：不能排除存在浸潤成分）細支氣管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈現(xiàn)的類型）胎兒型腺癌伴胎兒型粘液型（膠樣）腺癌伴膠樣型印戒細胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及印戒細胞特征透明細胞腺癌伴（描述呈現(xiàn)的類型）及透明細胞特征在2004年WHO的分類中無對應——絕大多數(shù)為實性腺癌無腺癌的形態(tài)學表現(xiàn)（特殊染色支持）：非小細胞癌，支持腺癌TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.當前第14頁\共有57頁\編于星期四\10點當前第15頁\共有57頁\編于星期四\10點當前第16頁\共有57頁\編于星期四\10點當前第17頁\共有57頁\編于星期四\10點手術切除標本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分類肺腺癌浸潤前病變浸潤性腺癌微浸潤腺癌（≤3cm，以鱗屑樣生長方式為主且浸潤≤5mm）浸潤性腺癌變異型非典型腺瘤樣增生原位腺癌（≤3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鱗屑樣生長方式為主（浸潤>5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡樣生長方式為主以乳頭狀生長方式為主以微乳頭狀生長方式為主以實性生長方式為主伴粘蛋白產(chǎn)生浸潤性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）膠樣型腺癌胎兒型腺癌（低級別、高級別）腸型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.當前第18頁\共有57頁\編于星期四\10點當前第19頁\共有57頁\編于星期四\10點浸潤性腺癌

肺腺癌，以鱗屑樣生長方式為主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌，以腺泡樣生長方式為主肺腺癌，以乳頭狀生長方式為主肺腺癌，以微乳頭狀生長方式為主肺腺癌，以實性生長方式為主

（透明細胞腺癌、印戒細胞癌）

變異型

浸潤性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）膠樣型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胎兒型腺癌腸型腺癌

當前第20頁\共有57頁\編于星期四\10點鱗屑樣生長方式當前第21頁\共有57頁\編于星期四\10點肺腺癌，以鱗屑樣生長方式為主當前第22頁\共有57頁\編于星期四\10點肺腺癌，腺泡樣生長方式當前第23頁\共有57頁\編于星期四\10點肺腺癌，微乳頭樣生長方式當前第24頁\共有57頁\編于星期四\10點實性腺癌伴粘液當前第25頁\共有57頁\編于星期四\10點當前第26頁\共有57頁\編于星期四\10點當前第27頁\共有57頁\編于星期四\10點粘液腺癌伴鱗屑樣生長方式當前第28頁\共有57頁\編于星期四\10點肺腺癌病理診斷標本取材的分類：手術切除標本、小活檢及細胞學。

（約70%的肺癌是以小活檢和細胞學為診斷依據(jù)的）診斷注意事項：

不應在小活檢或細胞學標本中作出AIS、MIA或大細胞癌的診斷。

(此類診斷須在對腫瘤進行全面取材基礎上得出)。

當前第29頁\共有57頁\編于星期四\10點肺腺癌新分類的描述

例如：

肺腺癌，以實性生長方式為主

10%呈腺泡樣生長方式

5%呈乳頭狀樣生長方式

※腫瘤成分只要達到5%就應在診斷中描述。

之前WHO分類中，僅當腫瘤成分（某一特殊生長方式）所占比例達到10%時才被視為一種構(gòu)成成分，

當前第30頁\共有57頁\編于星期四\10點不同組織學類型的NSCLC所占比例對12509NSCLC患者的回顧性分析顯示：超過50%的NSCLC為腺癌，且在女性患者中該比例達88%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.當前第31頁\共有57頁\編于星期四\10點肺癌的增長主要來自于腺癌ChenKY,etal.Cancer2005;103:2566-2575.年肺癌患者數(shù)腺癌鱗癌小細胞癌大細胞癌未分化癌N=2714來自中國臺灣地區(qū)的統(tǒng)計學數(shù)字當前第32頁\共有57頁\編于星期四\10點主要內(nèi)容影響NSCLC生存的預后/預測因子NSCLC組織學分類組織學類型對晚期NSCLC治療策略的影響當前第33頁\共有57頁\編于星期四\10點ECOG1594研究顯示三代化療藥物的療效

不受組織學類型的影響，健擇?的TTP最長WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鱗癌(N=224)腺癌(N=647)大細胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09健擇?/順鉑9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43健擇?/順鉑4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68當前第34頁\共有57頁\編于星期四\10點2007年前組織學類型的預測和預后功能HirschFR.etal.JournalofThoracicCancer.2008;3(12):1468-81當前第35頁\共有57頁\編于星期四\10點組織學類型的預測和預后功能還不能確定研究概況：該文章系統(tǒng)回顧了1982-2007年間，有關組織學預測、預后價值的各類文獻研究結(jié)果：有11篇與化療有關的文章認為組織學類型與臨床預后有關，7篇文章認為組織學類型可預測治療結(jié)果有14篇與EGFR-TKI有關的文章認為組織學類型有預后和/或預測功能研究結(jié)論：組織學類型似乎有預后和/或預測作用需要更有說服力的研究（大樣本、準確分型、療效確切）HirschFR.etal.JournalofThoracicCancer.2008;3(12):1468-81當前第36頁\共有57頁\編于星期四\10點組織學類型對治療策略的重要性

越來越受到重視多個隨機對照研究顯示組織學亞型是生存的預后因素，也能預測治療的療效與毒性當H/E染色無法明確組織學診斷時，應進行IHC檢驗ESMO2010-EllisPM,392p當前第37頁\共有57頁\編于星期四\10點組織學類型對晚期NSCLC治療策略的影響組織學類型對治療策略的影響基于兩個方面：療效：幾項大型III期臨床研究證明力比泰?的療效（總生存期）與組織學類型相關安全性：貝伐單抗和索拉非尼治療的安全性與組織學類型相關當前第38頁\共有57頁\編于星期四\10點JMEI研究：力比泰?對照多西他賽二線治療晚期NSCLC的III期臨床研究Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.當前第39頁\共有57頁\編于星期四\10點非鱗癌亞組分析顯示，力比泰?組較

多西紫杉醇組顯著延長生存期1.3個月NSCLC組織學分組Pemvs.DocPemDoc非鱗癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校對的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鱗癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校對的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328當前第40頁\共有57頁\編于星期四\10點JMEN研究：力比泰?/BSC對照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療的III期臨床研究樣本量>600例晚期NSCLC維持治療的前瞻性、隨機、雙盲、全球多中心的III期研究CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

當前第41頁\共有57頁\編于星期四\10點非鱗癌亞組：力比泰?組較對照組顯著延長

生存期超過5個月，降低死亡風險達30%時間(月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70(95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡風險30%CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

力比泰?安慰劑當前第42頁\共有57頁\編于星期四\10點力比泰?治療非鱗癌NSCLC的優(yōu)勢

得到進一步確認NSCLC組織學類型與療效之間的影響存在顯著的交互作用力比泰?對于非鱗癌患者的療效優(yōu)于其他標準治療方案非鱗癌始終是力比泰?的療效預測因素ScagliottiG,etal.JThoracOncol2010.當前第43頁\共有57頁\編于星期四\10點組織學類型與治療的安全性化療±貝伐單抗只用于非鱗癌晚期NSCLC治療在一項隨機II期研究中，有9例患者死于治療相關毒性，主要原因為大咯血、肺出血、肝衰竭等貝伐單抗治療患者中有6例發(fā)生咯血，其中4例為致命性的該研究中觀察到貝伐單抗治療引起的致命性出血和鱗狀細胞組織學間的關聯(lián)，因此在后期的研究中入組標準排除鱗癌患者JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91當前第44頁\共有57頁\編于星期四\10點組織學類型與治療的安全性索拉非尼用于NSCLC治療的探索研究于2008-2-18宣布提早終止中期分析沒有生存獲益(10.7mvs.10.6m)，而索拉非尼治療組鱗癌患者的相關死亡增加(HR1.85)鱗癌非鱗癌ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2010;28(11):1835-1842當前第45頁\共有57頁\編于星期四\10點最新NCCN指南推薦進行NSCLC治療

應首先確定組織學類型2011V1NSCLCNCCNGuideline;2010V1NSCLCNCCNGuideline新版舊版當前第46頁\共有57頁\編于星期四\10點最新NCCN指南推薦進行NSCLC治療

應首先確定組織學類型2010年舊版指南：晚期NSCLC治療首選進行評估，按照體力狀態(tài)評分(PS)進行相應治療2011年新版指南：晚期NSCLC治療應首先確定組織學類型2011V1NSCLCNCCNGuideline當前第47頁\共有57頁\編于星期四\10點肺腺癌國際多學科分類的病理學推薦病理學推薦9：對于小標本活檢及細胞學檢查，我們推薦只要有可能，就將NSCLC進一步分為更具體的組織學類型，如腺癌或鱗狀細胞癌強推薦、中級質(zhì)量證據(jù)小組織活檢及細胞學檢查中的腺癌

區(qū)分鱗狀細胞癌和腺癌可決定患者是否適用于分子學檢測（如EGFR突變）區(qū)分鱗狀細胞癌和腺癌可決定患者是否適用于特定治療（如力比泰或含貝伐單抗的化療方案）對NSCLC進行進一步分類

促使當符合2004年WHO分類的具體診斷標準時，應做出鱗狀細胞癌及腺癌的診斷對于不符合這些標準的腫瘤，使用新提議的名稱及標準僅基于光鏡或光鏡加特殊染色檢查TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.當前第48頁\共有57頁\編于星期四\10點肺腺癌國際多學科分類的臨床推薦臨床推薦1：對于晚期肺腺癌患者，推薦檢測EGFR突變強推薦、中級質(zhì)量證據(jù)腺癌可作為晚期患者接受力比泰治療療效的重要預測因子

把腺癌從其他非小細胞肺癌和鱗癌中進行區(qū)分的另一重要原因在于，鱗癌患者接受貝伐珠單抗治療可能出現(xiàn)致命的咯血

在晚期肺腺癌患者一線治療中，EGFR突變可作為接受EGFR-TKI治療后PFS和緩解率的預測因子

分子標志物可作為評估和管理肺腺癌治療的重要手段肺腺癌的分類

影響IPASS、OPTIMAL等TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.當前第49頁\共有57頁\編于星期四\10點腺癌組織學亞型與分子學相關性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關的基因信號通路非粘液性AIS及MIATTF-1+(100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%KRAS突變吸煙者：10-30%GGN，部分實體性結(jié)節(jié)未知鱗屑樣(非粘液性)TTF-1+(100%)EGFR突變不吸煙者：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變吸煙者：10%BRAF突變：5%部分實體性結(jié)節(jié)GGN或?qū)嶓w性結(jié)節(jié)低細胞周期刺激乳頭狀TTF-1+(90-100%)EGFR突變：10-30%EGFR擴增：20-50%KRAS突變：3%(缺乏KRAS)ERBB2突變：3%p53突變：30%BRAF突變：5%實體性結(jié)節(jié)低細胞周期刺激高EGFR高notchAIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.當前第50頁\共有57頁\編于星期四\10點腺癌組織學亞型與分子學相關性的探索主要的組織學亞型分子學特征CT掃描表現(xiàn)相關的基因信號通路腺泡樣TTF-1+或—KRAS突變在吸煙者中(20%)EGFR突變<10%不吸煙者EGFR擴增：10%EML4/ALK易位：>5%P53突變：40%實體性結(jié)節(jié)高PDG低EGFR低血管新生微小乳頭狀KRAS突變(33%)EGFR突變(20%)BRAF突變(20%)未知未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸潤腺癌；GGN，毛玻璃樣結(jié)節(jié)；EGFR，表皮生長因子受體；TTF，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.當前第5