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文檔簡介
糖皮質(zhì)激素在兒科疾病中的合理應用第一頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一腎上腺皮質(zhì)激素的歷史1935年E.Kendall得到小牛GCs結(jié)晶。1950年Kendall獲得諾貝爾醫(yī)學獎。1942年化學家從腎上腺皮質(zhì)中提取了28種甾體化合物,其中包括氫化可的松和可的松,1946年美國默克研究實驗室首次合成了可的松(Cortisone)。1949年Hench首先用它治療RA并獲得神奇效果,但很快發(fā)現(xiàn)它有許多副作用。盡管GCs在臨床應用已近半個世紀,但它的風險和效益的爭論一直持續(xù)不斷。第二頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一DrJHogg小組將氫化可的松分子修飾,使之成為甲基強的松龍,其效力更強而副作用更少1957年:普強公司正式推出甲強龍?腎上腺皮質(zhì)激素的歷史第三頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一腎上腺皮質(zhì)激素來源腎上腺皮質(zhì)激素合成腎上腺皮質(zhì)細胞利用血中膽固醇合成C21甾體,屬于類固醇激素(甾體激素),包括腎上腺糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素類藥物——兩類與機體天然結(jié)構(gòu)類似的藥物,對腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)進行改造的藥物第四頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一第五頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一生理來源和分泌調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)中層束狀帶分泌的一種代謝調(diào)節(jié)激素,體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌主要受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié)保證了體內(nèi)糖皮質(zhì)激素含量的平衡內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性,午夜時含量最低,清晨時含量最高第六頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一糖皮質(zhì)激素的生理作用——糖代謝
糖皮質(zhì)激素是機體主要的升糖激素之一刺激肝臟葡萄糖異生抑制多種外周組織的葡萄糖利用刺激肝糖原合成來促進糖原異生增加肝糖原、肌糖原含量減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程減少機體組織對葡萄糖的利用糖皮質(zhì)激素過多時,出現(xiàn)類固醇性糖尿??;糖皮質(zhì)激素缺乏時則發(fā)生低血糖。第七頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一
糖皮質(zhì)激素的生理作用——蛋白質(zhì)代謝
糖皮質(zhì)激素促進蛋白質(zhì)的分解代謝,抑制蛋白質(zhì)的合成,導致負氮平衡長期過量的糖皮質(zhì)激素可引起嚴重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松影響兒童生長發(fā)育第八頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一糖皮質(zhì)激素的生理作用——脂肪代謝
糖皮質(zhì)激素直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用來促進脂肪分解、增加游離脂肪酸并進入血中產(chǎn)生作用;因其升高血糖的作用,刺激胰島素分泌,促進脂肪合成,使身體內(nèi)總的脂肪量增多。
超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布,形成滿月臉和向心性肥胖。第九頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一
糖皮質(zhì)激素的生理作用—水和電解質(zhì)代謝皮質(zhì)醇在生理情況下有較弱的鹽皮質(zhì)激素的作用,可通過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泌,即保鈉排鉀作用;皮質(zhì)醇過多時,大量皮質(zhì)醇可使11-羥類固醇脫氫酶的代謝能力達到飽和而與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合,促進腎遠曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留、鉀離子丟失;糖皮質(zhì)激素引起鉀離子丟失的另一個原因是因組織蛋白質(zhì)分解增強而促使鉀離子從細胞內(nèi)釋放。第十頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一藥理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒素作用抗休克作用抗纖維化影響造血系統(tǒng)中樞興奮作用促進胃酸分泌抑制松果體褪黑素分泌減少甲狀腺對碘離子的攝取清除和轉(zhuǎn)化
第十一頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一糖皮質(zhì)激素的不良反應
庫欣綜合征誘發(fā)或加重感染精神神經(jīng)癥狀誘發(fā)或加重潰瘍、出血、穿孔骨質(zhì)疏松肌萎縮、傷口愈合延遲兒童生長發(fā)育遲緩類固醇糖尿病增加心腦血管疾病的風險誘發(fā)青光眼、白內(nèi)障第十二頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一常用皮質(zhì)激素類別
藥
物
抗炎作用強度鈉潴留強度抗炎等效劑量(mg)半衰期(min)
作用持續(xù)時間(h)短效
可的松
氫化可的松0.8
1.02
2.02520
30908~12
8~12中效
潑尼松
潑尼松龍曲安西龍甲潑尼龍3.5
4.05.05.01.0
1.0很小很小554460
200300180
12~36
12~36
12~3612~36
長效
倍他米松
地塞米松2525
很小很小0.750.75
100-300
100-30036~54
36~54第十三頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一皮質(zhì)激素抗炎強度等效劑量氫化考的松120強的松45強的松龍45甲強龍54氟羥強的松龍54貝他米松250.75地塞米松250.75糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較第十四頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制作用HPA軸抑制時間(天)氫化考的松11.25–1.50強的松41.25–1.50強的松龍41.25–1.50甲強龍51.25–1.50氟羥強的松龍52.25貝他米松503.25地塞米松502.75對HPA軸的抑制第十五頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力氫化考的松100強的松5強的松龍220甲強龍1190氟羥強的松龍190貝他米松710地塞米松540糖皮質(zhì)激素受體親和力第十六頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一強的松必須在肝臟中轉(zhuǎn)化為強的松龍后才具有抗炎作用甲基強的松龍因其C11上有羥基基團使其不需要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化美卓樂與強的松強的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3第十七頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一糖皮質(zhì)激素劑量小劑量:強的松0.5mg/kg/d中劑量:強的松0.5-1mg/kg/d大劑量:強的松1-2mg/kg/d沖擊療法:甲基強的松龍15-30mg/kg/劑,最大量1g/劑,靜脈滴注,連用3天第十八頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一兒童呼吸系統(tǒng)疾病吸入激素氣霧劑丙酸氟替卡松氣霧劑干粉吸入劑布地奈德干粉吸入劑霧化溶液布地奈德霧化液全身用藥,用于急性喘息狀態(tài)口服/靜脈用藥強的松、甲潑尼龍、氫化可的松、地塞米松等甲基強的松龍l~4mg/kg/次,每6~8小時一次,一般用藥4~6小時后起作用,2~3天病情好轉(zhuǎn)后改氣霧劑支氣管哮喘第十九頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一兒童呼吸系統(tǒng)疾病對于大多數(shù)哮喘兒童,GINA推薦可以低劑量吸入激素(200g/d)作為起始控制治療的方案如療效欠佳,可選擇低劑量吸入激素加用其他藥物的聯(lián)合治療,或增加至中等劑量(400g/d)兒童哮喘患者很少需要使用大劑量吸入激素(>400g/d)如通過霧化器使用布地奈德混懸液,其相應的劑量分別為:低劑量250-500g/d,中劑量:500-1000g/d,大劑量>1000g/d支氣管哮喘第二十頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一兒童呼吸系統(tǒng)疾病以前用單一劑量地塞米松0.6mg/kg,但副作用相對較大布地奈德霧化吸入治療,0.5-1mg/次緊急狀態(tài)靜滴甲潑尼龍,劑量為0.5-2mg·kg·d急性喉炎第二十一頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一第1個批準用于嬰兒哮喘的藥物和皮質(zhì)激素霧化劑型;可用于治療小兒毛細支氣管炎和急性喉炎肺內(nèi)沉積率高。治療急性喉炎比甲潑尼龍、地塞米松靜脈注射見效快,可縮短治療時間。布地奈德霧化吸入劑第二十二頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一血液系統(tǒng)疾病皮質(zhì)激素是治療ITP的首選藥物,適用于急性暴發(fā)型或慢性型出血顯著的患兒,也適用于脾臟切除術(shù)的前后其作用機理為促進骨髓巨核細胞產(chǎn)生血小板;抑制抗體生成、抑制單核-巨噬細胞系統(tǒng)過多地破壞血小板;改善毛細血管的脆性一般可用地塞米松0.2-0.3mg.kg.d靜脈滴注,共3天,接著休整4天,為1療程,可連續(xù)應用4-6個療程病情較重或反復者也可用大劑量地塞米松沖擊1-2個療程,方法:1.5-2mg.kg.d(每日最大劑量不超過40mg),靜脈滴注,連續(xù)7天,間歇4天后可酌情再用1個療程,然后改為強的松減量口服血小板減少性紫癜第二十三頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一血液系統(tǒng)疾病急性型或出血嚴重者也可靜滴氫化考的松5-10mg.kg.d,連續(xù)3天癥狀改善后改用強的松2mg.kg.d口服,2-4周內(nèi)病情穩(wěn)定者逐漸減量后停藥病情較緩和的患兒可給強的松1-2mg.kg.d,分2-3次口服血小板計數(shù)恢復正常或接近正常后逐漸減至最小劑量0.1-0.2mg.kg.d,維持4周后停藥服用治療量4周無效者,應改用其它方法治療第二十四頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一血液系統(tǒng)疾病皮質(zhì)激素能抑制淋巴細胞和漿細胞產(chǎn)生抗體,阻止巨噬細胞對附有IgG紅細胞的吞噬和破壞,保護紅細胞,減少抗體對其損害,對溫抗體型療效好常用劑量強的松2mg.kg.d連續(xù)服用1-2周即開始生效,如連續(xù)服用3-4周仍無效時應改用其它方法如有效則繼續(xù)用藥,直至血紅蛋白穩(wěn)定在正常水平至1個月,以后逐漸減量,小劑量維持至少3-6個月方可撤除在皮質(zhì)激素減量時如病情反復,則應將劑量恢復到最后一次的有效劑量對于病情危急者可先予氫化考的松4-8mg.kg.d靜脈滴注,待病情好轉(zhuǎn)時改強的松口服自身免疫性溶血性貧血第二十五頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一風濕性疾病腎上腺皮質(zhì)激素為治療狼瘡主要藥物潑尼松1-2mg/kg?d,口服甲基潑尼松龍沖擊治療:指征:①腎功能惡化②狼瘡危象③神經(jīng)精神狼瘡④狼瘡肺炎及肺出血綜合征劑量:15-30mg/kg/dose,最大量≯1g/劑,連用3-5天,必要時可重復
系統(tǒng)性紅斑狼瘡第二十六頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一糖皮質(zhì)激素的作用機制基因作用機制或核受體依賴機制——激素可以非常容易地通過細胞膜進人細胞,并與普遍存在的胞漿內(nèi)激素受體(GR)結(jié)合類固醇一受體復合體易位進人細胞核,在細胞核內(nèi)與特異性DNA位點結(jié)合,繼之啟動基因轉(zhuǎn)錄,然后合成各種蛋白質(zhì)這是一種經(jīng)典的受體介導的激素作用,歸類于1型機制基因效應(調(diào)節(jié)機制1)第二十七頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一糖皮質(zhì)激素的作用機制存在膜結(jié)合類固醇受體的證據(jù)這一受體與類固醇的快速效應相關(guān),目前這一受體已被克隆,其主要結(jié)構(gòu)已清楚可能在大劑量激素的抗炎作用中起根本作用T細胞凋亡是GCS靜脈沖擊效應的重要機制。給予甲潑尼龍500-1000mg可誘導自身免疫性疾病患者的Th凋亡非基因的受體介導效應(調(diào)節(jié)機制2)第二十八頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一糖皮質(zhì)激素的作用機制激素可以直接抑制陽離子循環(huán),恰當劑量的甲基強的松龍可抑制鈣和鈉跨血漿膜的運轉(zhuǎn),并減少細胞內(nèi)游離鈣的濃度,但極少影響蛋白的合成近來Buttgereit等發(fā)現(xiàn)甲基強的松龍在伴刀豆球蛋白刺激的胸腺細胞中,對不同分系統(tǒng)的氧化磷酸化有明顯影響非基因的生化效應(調(diào)節(jié)機制3)第二十九頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一
糖皮質(zhì)激素的劑量和效應的相關(guān)性調(diào)節(jié)機制強的松劑量(分子數(shù)/L)作用機制開始作用時間110-12基因效應大于30分鐘210-9非基因機制,受體介導的效應數(shù)秒~2分鐘310-4非基因機制,生化效應數(shù)秒鐘內(nèi)第三十頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一糖皮質(zhì)激素的作用機制大劑量激素所產(chǎn)生的立即效應可能與膜受體介導有關(guān),并且對過度的免疫反應的抑制和某些離子的變化在治療效果上起了決定性作用,這有利于終止病變的急性惡化在風濕病和臨床免疫性疾病的急性階段或風濕病變的嚴重時期,往往大劑量激素治療能取得明顯療效。此時,“沖擊治療”導致大部份患者的嚴重病變的終止和消退。而副作用輕微第三十一頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一甲強龍沖擊治療激素受體結(jié)合速率高于其它激素類5~10倍起效時間快于各類激素藥物約1.5~2倍HPA抑制作用弱水溶性強,能達到血漿高濃度,以快速控制癥狀生物半衰期短,無藥物蓄積無鹽皮質(zhì)激素作用,安全性好
唯一可用于沖擊治療的激素類藥物第三十二頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一沖擊治療的益處可使臨床治療快速起效成功用于治療對常規(guī)激素無反應的患者極佳的患者耐受性副作用少使口服維持治療的激素用量減少并能快速減撤藥第三十三頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一甲強龍沖擊治療的給藥方式給藥的各種方式:-1g
甲強龍連續(xù)三天靜脈給藥…-1g
甲強龍連續(xù)三次靜脈隔日給…-1g
甲強龍每月一次靜脈給藥,連續(xù)3至6個月…1g稀釋于100-250cc生理鹽水,緩慢給藥(至少30’),嚴密觀察,注意心血管系統(tǒng)癥狀第三十四頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一血中激素濃度對比沖擊療法激素療法血漿中激素濃度對比沖擊療法激素療法第三十五頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一全身型:
強的松:0.5~1mg/kg
甲基潑尼松龍沖擊:劑量為10~30mg/kg?劑,每日一劑,連續(xù)三天,共三劑,效果較好(尤其合并MAS時)多關(guān)節(jié)型:小劑量強的松(0.1~0.2mg/kg日)少關(guān)節(jié)型:一般不主張用激素全身治療,可關(guān)節(jié)腔注射虹膜睫狀體炎:局部注射激素外,需加用潑尼松每日口服腎上腺皮質(zhì)激素激素應用適應癥幼年類風濕關(guān)節(jié)炎風濕性疾病第三十六頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一幼年皮肌炎腎上腺皮質(zhì)激素:為本病首選藥物,早期足量使用皮質(zhì)激素是治療本病的關(guān)鍵強的松開始劑量為2mg/kg/d,分次口服甲基潑尼松龍沖擊治療:發(fā)病急,全身癥狀重,肌無力明顯,特別是咽下肌及呼吸肌受累者可用,待癥狀好轉(zhuǎn)后改為強的松口服風濕性疾病第三十七頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一風濕性疾病激素是治療風濕熱的基本藥物之一,尤其是治療急性風濕性心臟病伴充血性心力衰竭早期用激素可能會減少風濕性瓣膜病的發(fā)生率,尤其是對已發(fā)生急性心衰的患兒風濕性心臟炎伴心衰時可給強的松2mg.kg.d,分3次服一旦病情緩解要盡早緩慢減量,總療程8-12周若僅有發(fā)熱伴關(guān)節(jié)炎,單用ASP即能見效,使用激素似無必要風濕熱第三十八頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一風濕性疾病激素一般不作為治療川崎病首選藥物應用要在患兒接受IVIG和阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療,可使發(fā)熱時間縮短,冠狀動脈瘤發(fā)生率降低劑量:甲潑尼龍沖擊量為20~30mg/(kg·d),連用1~3d改為潑尼松2mg/(kg·d),CRP正常后減為1mg/(kg·d),2周后減量停藥適用于:KD并嚴重的心臟炎伴心功能不全對IVIG治療不反應且病情難以控制者
IVIG治療無反應:意指治療后36h發(fā)熱不退或熱退2~7d,再出現(xiàn)發(fā)熱并伴至少1項KD主要臨床體征者川崎病第三十九頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一風濕性疾病皮質(zhì)激素能改善血管的通透性,抑制抗體形成和抗原抗體反應可迅速減輕過敏性紫癜患兒的關(guān)節(jié)、胃腸和皮膚癥狀皮膚型及關(guān)節(jié)型者,可以不用糖皮質(zhì)激素治療,也可應用口服激素腹型者常常加用激素治療可選用強的松1-2mg.kg.d分次口服,直至紫癜消退。重癥患兒可用氫化考的松5-10mg.kg.d靜脈滴注,根據(jù)病情減量停藥,不需維持過敏性紫癜第四十頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一風濕性疾病腎臟病變,以前認為應用激素無預防作用;目前部分研究認為,應用激素可以減少腎臟受累的可能性對于腎臟受累者尤其是表現(xiàn)為腎病綜合征或急進性腎炎者,需加用激素并聯(lián)合用藥常用潑尼松1-1.5mg/kg,口服6~8周,癥狀好轉(zhuǎn)后逐瀕減量,療程6~12個周對于腎功能急劇減退的急進性腎炎患者,可用甲潑尼龍沖擊治療,每日1次,15-30mg/kg,靜脈滴注,連用3天過敏性紫癜第四十一頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一腎臟疾病是治療腎病綜合征的主要藥物,也是目前誘導腎病緩解的最有效藥物強調(diào)早治、足量及適當?shù)寞煶掏ǔS谠\斷原發(fā)性腎病綜合征后給予潑尼松每日60mg/M2,或按體重(理想的、標準體重)1.5-2mg.kg.d(總量每日不超過60mg),分次口服足量用藥期不宜過短,一般待尿蛋白轉(zhuǎn)陰后再鞏固2周,但不宜長于8周維持治療階段:維持治療時最好采用隔日晨頓服給藥,后每2-4周減量初治時總療程通常為3-6個月腎病綜合癥第四十二頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一結(jié)核由于激素治療結(jié)核病,僅僅是利用抗炎、抗毒、抗過敏、抗纖維化作用故作為一種輔助治療,要在強有力的抗結(jié)核治療前提下使用,否則將使結(jié)核灶擴散、蔓延第四十三頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一結(jié)核結(jié)核性漿膜炎結(jié)核性腦膜炎血行播散性肺結(jié)核肺結(jié)核大咯血激素應用適應癥第四十四頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一結(jié)核耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)艾滋病與結(jié)核病并發(fā)、結(jié)核病HIV感染者、結(jié)核菌/HIV雙重感染者肺結(jié)核并發(fā)糖尿病結(jié)核病并發(fā)活動性消化性潰瘍主要禁忌癥第四十五頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一結(jié)核結(jié)核病患者糖皮質(zhì)激素的用藥劑量及療程,各不相同一般為小劑量或中劑量,非常偶爾的情況下用大劑量療程一般為短療程(1—3月)第四十六頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一激素在急重癥的應用重癥休克疑有腎上腺皮質(zhì)功能低下(如流腦)、急性呼吸窘迫綜合征、長期使用激素或出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗性休克時可以使用應用小劑量、中療程方法,氫化可的松3~5mg·kg·d,或甲潑尼龍2~3mg·kg·d,分2~3次給予小劑量腎上腺皮質(zhì)激素對早期膿毒癥(發(fā)病1~2d)和晚期膿毒癥(>2d)血液動力學及免疫反應方面療效差異并不顯著,早期及晚期均可使用小劑量激素治療5~7d,以后每2~3天減半,直至停止使用感染性休克膿毒血癥第四十七頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一激素在急重癥的應用激素保護血腦屏障,降低腦部毛細血管通透性的作用,減少水份與蛋白質(zhì)從血管內(nèi)漏出激素拮抗炎性介質(zhì),抑制細胞因子的釋放,拮抗氧自由基對細胞的損傷,保護細胞膜與溶酶體,改善腦微循環(huán)與供血,保護鈉泵與鈣泵功能而減輕細胞內(nèi)水腫激素減少炎性滲出物,減少腦脊液的分泌亦減少了顱內(nèi)容積的增加激素有抗毒作用,使感染性疾病的中毒癥狀明顯緩解,體溫下降也是減輕顱內(nèi)壓力的重要作用之一顱高壓第四十八頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一激素在急重癥的應用小兒腦水腫及顱高壓發(fā)生迅速,進展快,影響患兒生命選用作用強,影響水、電解質(zhì)副作用少的地塞米松開始用沖擊大劑量0.5-1mg.kg,每4小時1次,共2-3劑,快速制止炎癥的發(fā)展。繼之迅速減量至每劑0.1-0.5mg.kg,每6-8小時1次根據(jù)病情應用2-7日根據(jù)原發(fā)病與病情的不同可對沖擊劑量酌減顱高壓第四十九頁,共五十七頁,編輯于2023年,星期一糖皮質(zhì)激素兒童用藥注意事項兒童的免疫功能尚未發(fā)育完善,隨著年齡逐漸發(fā)育。激素有免疫抑制的作用,故小于3歲的嬰幼兒應慎用,尤其是小于6個月的小嬰兒更應注意(是否應用或如何應用需權(quán)衡利弊)兒童計劃免疫頻繁,激素有免疫抑制作用,可以影響抗體的產(chǎn)生,并有可能使減毒活疫苗發(fā)生感染,故應注意全身用藥、長期使用激素可抑制兒童生長發(fā)育,至兒童身材矮小,故應慎用采用短效或中效制劑,避免使用長效制劑(如地塞米松)口服中效制劑隔日療法可減輕對HPA軸的抑制作用對感染(包括結(jié)核感染)者,應定期行胸部X線片等相關(guān)檢查,并同時使用有效抗生素,結(jié)核感染需同時抗癆治療,病毒性感染患者慎用第五十頁,共五十七頁,編輯于2023
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