醫(yī)學(xué)專題-合成抗菌藥-1

合成(héchéng)抗菌藥

（SyntheticAntibacterialAgents）第一頁，共三十五頁。編輯ppt豐富多彩(fēngfùduōcǎi)的磺胺藥品第二頁，共三十五頁。www.themegallom編輯pptA、小兒膿瘡(nónɡchuānɡ)包B、細(xì)菌性結(jié)膜炎C、食物腐敗這是如何導(dǎo)致的？第三頁，共三十五頁。編輯ppt加拿大奎爾夫大學(xué)教授RyanGregory在培養(yǎng)皿中將大腸桿菌“幻化”成骷髏(kūlóu)形狀。

多馬克因為(yīnwèi)發(fā)現(xiàn)磺胺而獲頒諾貝爾獎。(資料圖片)第四頁，共三十五頁。編輯ppt抗菌藥的探索(tànsuǒ)1910年，德國醫(yī)學(xué)家、化學(xué)家歐立希歷盡艱辛發(fā)明“606”，克服了梅毒(méidú)。隨后許多學(xué)者緊步其后塵，希望從含有金屬元素的有機毒物中發(fā)現(xiàn)新的殺菌藥物。多馬克另辟蹊徑，想到德國細(xì)菌學(xué)家科赫曾用苯胺給細(xì)菌染色，而顯微鏡下細(xì)菌往往因而死亡。啟發(fā)：某些染料具有殺菌作用。第五頁，共三十五頁。編輯ppt第六頁，共三十五頁。編輯ppt多馬克簡介(jiǎnjiè)多馬克

1895---1964

德國藥物學(xué)家。因發(fā)明了磺胺藥獲得1939年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎。多馬克出生在德國勃蘭登的一個小鎮(zhèn)。父親是小學(xué)教員，母親的家庭婦女，家境十分清苦。因為家里沒錢供孩子們讀書，直到14歲時，多馬克才上了小學(xué)一年級。多馬克酷愛醫(yī)學(xué)，勤奮努力，后來以優(yōu)異成績考入基爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院。第一次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，多馬克不得不放棄學(xué)習(xí)，參軍成為一名軍醫(yī)。戰(zhàn)爭結(jié)束后，多馬克回到醫(yī)學(xué)院繼續(xù)學(xué)習(xí)。戰(zhàn)場上的救治經(jīng)驗使他學(xué)習(xí)成績非常突出，并順利(shùnlì)取得了醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。1927年，他應(yīng)聘出任一家病理學(xué)和細(xì)菌學(xué)實驗室的主任，做藥物篩選工作。多馬克把染料合成和新醫(yī)藥的研究結(jié)合起來，合成了一千多種偶氮化合物，并堅持進行活體實驗。第七頁，共三十五頁。編輯ppt抗菌藥

（AntimicrobialAgents)抗菌藥的含義：抗菌藥是一類能抑制或殺滅病原性微生物的藥物，用于治療細(xì)菌感染性疾病(jíbìng)，分為抑菌藥和殺菌藥。本節(jié)重點討論磺胺類藥物。第八頁，共三十五頁。編輯ppt一、磺胺類藥

（1）磺胺類藥的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)白浪(báilànɡ)多息可使鼠兔免受鏈球菌和葡萄球菌(pútáoqiújūn)的感染1932年domagk發(fā)現(xiàn)治療鏈球菌導(dǎo)致的敗血癥的第一例病人水溶性差、毒性大可溶性的白浪多息并認(rèn)為偶氮基團是生色基團，亦是抑菌基團合成大量偶氮化合物構(gòu)效關(guān)系研究并發(fā)現(xiàn)只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗菌活性證明了偶氮基團非生效基團次年報道白浪多息可溶性的白浪多息偶氮基團第九頁，共三十五頁。編輯ppt（2）基本(jīběn)結(jié)構(gòu)的確定白浪(báilànɡ)多息和可溶性的白浪(báilànɡ)多息均無活性服用白浪多息病人(bìngrén)的尿液中發(fā)現(xiàn)乙酰胺基苯磺酰胺由于乙?；求w內(nèi)代謝的常見反應(yīng)推測白浪多息在體內(nèi)代謝成對氨基苯磺酰胺而生效隨后證明對氨基苯磺酰胺體內(nèi)體外均顯效構(gòu)效研究轉(zhuǎn)向含磺酰胺的偶氮染料獲得驗證含磺酰胺的偶氮基團亦非生效基團體內(nèi)代謝一個新發(fā)現(xiàn)提出一個構(gòu)效理論假設(shè)合成大量化合物進行構(gòu)效研究體外研究體內(nèi)研究否定又一個新發(fā)現(xiàn)進行新的研究提出再一個構(gòu)效理論假設(shè)提出一個新的構(gòu)效理論假設(shè)否定再一個新發(fā)現(xiàn)獲得大發(fā)展第十頁，共三十五頁。編輯ppt潛藥→前藥(Prodrug)前藥：指體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。前藥原理(yuánlǐ)：用化學(xué)方法把具有生物活性的原藥轉(zhuǎn)變成體外無活性的衍生物（前藥，原藥潛伏化），后者在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)，釋放原藥而發(fā)揮藥效。方法：成酯、酰胺、代謝前體等修飾。第十一頁，共三十五頁。編輯ppt（2）基本結(jié)構(gòu)(jiégòu)的確定白浪(báilànɡ)多息和可溶性的白浪(báilànɡ)多息均無活性服用白浪多息病人(bìngrén)的尿液中發(fā)現(xiàn)乙酰胺基苯磺酰胺由于乙?；求w內(nèi)代謝的常見反應(yīng)推測白浪多息在體內(nèi)代謝成對氨基苯磺酰胺而生效隨后證明對氨基苯磺酰胺體內(nèi)體外均顯效構(gòu)效研究轉(zhuǎn)向含磺酰胺的偶氮染料獲得驗證含磺酰胺的偶氮基團亦非生效基團體內(nèi)代謝一個新發(fā)現(xiàn)提出一個構(gòu)效理論假設(shè)合成大量化合物進行構(gòu)效研究體外研究體內(nèi)研究否定又一個新發(fā)現(xiàn)進行新的研究提出再一個構(gòu)效理論假設(shè)提出一個新的構(gòu)效理論假設(shè)否定再一個新發(fā)現(xiàn)獲得大發(fā)展第十二頁，共三十五頁。編輯ppt（3）構(gòu)效關(guān)系(guānxì)氨基(ānjī)與磺酰胺基處于鄰位或間位無抗菌活性氨基必須單取代，且吸電子取代活性（有利于提高(tígāo)酸性）增強，吸電子基可以是?；⒁嗫墒欠枷汶s環(huán)對位氨基一般無取代，若有取代需易代謝為游離氨基才有效苯環(huán)被其他芳環(huán)或雜環(huán)取代或苯環(huán)上引入其他基團，抑菌活性降低或消失酸性離解常數(shù)（pKa)在6.5~7.0抑菌作用最強（滲透力最強）第十三頁，共三十五頁。編輯ppt（4）作用(zuòyòng)機制磺胺米隆不受膿汁影響,因而可用于局部病灶,如灼傷或術(shù)后感染等等。這說明磺胺類可能通過抑制酶系統(tǒng)或其他途徑干擾細(xì)菌體的代謝?；前奉惪赡苁怯绊懥嗣负铣蛇^程的反饋作用。在合成核糖核酸的過程中,需要有不同(bùtónɡ)的酶作用于不同(bùtónɡ)的階段,其最后形成的產(chǎn)物對于各酶有反饋性控制作用,磺胺類影響此種反饋作用。細(xì)菌(xìjūn)體蛋白合成過程的產(chǎn)物與作用酶之間的反饋作用示意圖第十四頁，共三十五頁。編輯ppt（4）作用(zuòyòng)機制Wood-Fields猜想(cāixiǎng)Wood-Fields猜想認(rèn)為：磺胺類藥物的作用是由于它能競爭性地替換細(xì)菌生長(shēngzhǎng)所必須的對氨基苯甲酸（p-aminbenzoicAcid，PABA），使得微生物生長所必需物質(zhì)二氫葉酸的合成受阻，從而干擾了細(xì)菌的正常生長。這一作用可用下面的圖來表示：第十五頁，共三十五頁。編輯ppt（4）作用(zuòyòng)機制二氫葉酸合成酶對氨基(ānjī)苯磺酰胺二氫葉酸二氫葉酸合成(héchéng)發(fā)生障礙蛋白質(zhì)合成受阻細(xì)菌不能生長和繁殖二氫蝶啶焦磷酸酯二氫蝶啶對氨基苯甲酸合成酶四氫葉酸（輔酶F）還原酶作用靶點假的類似物（偽二氫葉酸）供細(xì)菌合成核酸第十六頁，共三十五頁。編輯ppt（4）作用(zuòyòng)機制磺胺類藥物為什么能和PABA產(chǎn)生競爭性拮抗？Bell-Roblin認(rèn)為是由于兩者分子大小和電荷分布極為相似的原因。

PABA離子的長度是6.7?，寬度是2.3?，在具有N1取代基的磺胺藥物分子中對氨基苯磺酰胺基部分的長度是6.9?，寬度是2.4?，兩者的大小長短幾乎(jīhū)相等。第十七頁，共三十五頁。編輯ppt代謝拮抗(jiékànɡ)學(xué)說所謂代謝拮抗（MetabolicAntagonism）就是設(shè)計與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競爭性地與特定的酶相作用，干擾(gānrǎo)基本代謝物被利用，從而干擾(gānrǎo)生物大分子的合成；或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（LethalSynthesis），從而影響細(xì)胞的生長。代謝拮抗概念以廣泛用于抗菌、抗瘧以及抗腫瘤藥物的設(shè)計中。第十八頁，共三十五頁。編輯ppt（5）代謝拮抗(jiékànɡ)學(xué)說(Wood-Fields)基本(jīběn)代謝物生物體內(nèi)的某代謝(dàixiè)過程ABC酶-2QPK設(shè)計該物質(zhì)的類似物或衍生物以基本代謝物中某物質(zhì)為先導(dǎo)化合物生成Q、P、K等物質(zhì)中某種假的類似物酶-1競爭作用正常代謝過程終止細(xì)菌或腫瘤細(xì)胞死亡生物電子等排原理等設(shè)計方法設(shè)計要求體內(nèi)穩(wěn)定對酶作用力較先導(dǎo)物強的多毒性低第十九頁，共三十五頁。編輯ppt（5）代謝(dàixiè)拮抗學(xué)說代謝(dàixiè)拮抗學(xué)說酶抑制劑致死(zhìsǐ)合成第二十頁，共三十五頁。編輯ppt（5）代謝拮抗學(xué)說(xuéshuō)應(yīng)用代謝拮抗(jiékànɡ)學(xué)說酶抑制劑抗腫瘤藥物(yàowù)5-FU第二十一頁，共三十五頁。編輯ppt（5）代謝(dàixiè)拮抗學(xué)說應(yīng)用

5-FU作用機制+Enz-Nu胸腺嘧啶(mìdìnɡ)合成酶氟尿嘧啶脫氧核苷酸5，10-次甲基四氫葉酸(yèsuān)DNA合成終止胸腺嘧啶脫氧核苷酸Nu-Enz失活第二十二頁，共三十五頁。編輯ppt（5）代謝拮抗學(xué)說(xuéshuō)應(yīng)用

尿嘧啶衍生物——5-FU尿嘧啶氟尿嘧啶鹵尿嘧啶中抗腫瘤活性最佳(zuìjiā)氟的半徑(bànjìng)與氫相近氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶幾乎相等C—F特別穩(wěn)定細(xì)胞代謝中不易分解抗瘤譜較廣，絨毛上皮癌和惡性葡萄胎療效顯著，對胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、頭頸部癌等有效是治療實體腫瘤的首選藥物第二十三頁，共三十五頁。編輯ppt（5）代謝拮抗學(xué)說應(yīng)用

5-FU作用(zuòyòng)機制+Enz-Nu胸腺嘧啶(mìdìnɡ)合成酶氟尿嘧啶脫氧核苷酸5，10-次甲基四氫葉酸(yèsuān)DNA合成終止胸腺嘧啶脫氧核苷酸Nu-Enz失活第二十四頁，共三十五頁。編輯ppt（5）代謝(dàixiè)拮抗學(xué)說應(yīng)用代謝拮抗(jiékànɡ)學(xué)說致死(zhìsǐ)合成抗結(jié)核藥物對氨基水楊酸鈉第二十五頁，共三十五頁。編輯ppt（5）代謝(dàixiè)拮抗學(xué)說應(yīng)用

對氨基水楊酸鈉的作用機制二氫葉酸合成酶對氨基(ānjī)水楊酸二氫葉酸二氫葉酸合成(héchéng)發(fā)生障礙蛋白質(zhì)合成受阻結(jié)核桿菌不能生長和繁殖二氫蝶啶焦磷酸酯二氫蝶啶對氨基苯甲酸合成酶四氫葉酸（輔酶F）還原酶作用靶點假的類似物第二十六頁，共三十五頁。編輯ppt（5）代謝拮抗學(xué)說(xuéshuō)應(yīng)用

對氨基水楊酸鈉苯甲酸水楊酸促進結(jié)核桿菌(jiéhéɡǎnjūn)的呼吸用于耐藥性、復(fù)發(fā)性結(jié)核(jiéhé)的治療抑制結(jié)核桿菌呼吸的藥物尋找苯甲酸或水楊酸類似物或衍生物對氨基水楊酸對結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用結(jié)構(gòu)中帶有羧基嚴(yán)重的胃腸道副作用第二十七頁，共三十五頁。編輯ppt抗菌增效劑1+1＞2復(fù)方(fùfāng)新諾明磺胺甲惡唑（SMZ）：甲氧芐啶(TMP)=5:1第二十八頁，共三十五頁。編輯ppt二、抗菌增效劑

（1）甲氧芐啶(TMP)甲氧芐啶對革蘭氏陰性菌和陽性菌有廣泛(guǎngfàn)的抑制作用甲氧芐啶與磺胺(huánɡàn)異噁唑或磺胺(huánɡàn)嘧啶合用，治療呼吸道、尿路、腸道感染、腦膜炎和敗血癥等，對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林第二十九頁，共三十五頁。編輯ppt（2）增效作用(zuòyòng)機制二氫葉酸還原酶四氫葉酸(yèsuān)（輔酶F）供細(xì)菌(xìjūn)合成核酸甲氧芐啶四氫葉酸合成受阻與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，抗菌活性增加數(shù)十倍，同時耐藥性降低對人和動物的二氫葉酸還原酶的親和力是微生物的萬分之一至六萬分之一對人和動物的影響較小，毒性較弱第三十頁，共三十五頁。編輯ppt磺胺類藥物(yàowù)現(xiàn)狀作為老牌(lǎopái)抗菌消炎藥,至今已有80多年歷史,現(xiàn)已發(fā)展成為一個十分龐大的家族,其中合成磺胺類藥物已達(dá)數(shù)千種,臨床常用的也有20余種?；前奉愃幬锞哂锌咕V廣、口服方便、吸收較迅速、性質(zhì)穩(wěn)定,有的(如磺胺嘧啶)能通過血腦屏障滲入腦脊液等優(yōu)點。第三十一頁，共三十五頁。編輯ppt抗生素和抗菌劑的發(fā)展(fāzhǎn)歷程磺胺類1936青霉