藥代動力學(xué)教學(xué)

藥物代謝動力學(xué)

pharmacokinetics掌握藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運的規(guī)律和影響因素，首過消除、血漿蛋白結(jié)合、肝藥酶及腎臟排泄的意義和影響因素，一級動力學(xué)的特點和基本參數(shù)的概念，連續(xù)給藥時的血藥穩(wěn)態(tài)濃度熟悉零級消除動力學(xué)的特點●機體如何處置藥物?—吸收absorption—分布distribution轉(zhuǎn)運transportation—代謝metabolism—排泄excretion

消除elimination

藥物體內(nèi)過程吸收生物轉(zhuǎn)化排泄分布藥物的體內(nèi)過程跨膜轉(zhuǎn)運

藥物轉(zhuǎn)運方式模式圖需要載體飽和性競爭性主動轉(zhuǎn)運消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運需要載體飽和性競爭性易化擴散順濃度差轉(zhuǎn)運不消耗能量不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴散順濃度差轉(zhuǎn)運不消耗能量1．簡單擴散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點：

轉(zhuǎn)運速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定?？捎绊懰幬锟缒け粍愚D(zhuǎn)運，進而影響藥物吸收分布排泄。pKa:藥物在溶液中50％離子化時的pH

離子障（iontrapping）離子型藥物被限制在膜的一側(cè)，不可自由穿透，稱為離子障

[非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]轉(zhuǎn)運規(guī)律的應(yīng)用舉例弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收弱堿性藥在胃內(nèi)離子型多，主要在小腸吸收酸性或堿性強藥物、季銨鹽在胃腸難吸收

體液pH對藥物簡單擴散的影響體液pH 弱酸性藥弱堿性藥 酸性非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴散易 擴散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴散難 擴散易吸收定義：藥物自體外或給藥部位經(jīng)細(xì)胞組成的屏蔽膜進入血液循環(huán)的過程意義：藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)(1)口服給藥(Oralingestion)

吸收部位主要在小腸特點停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富

pH5-8，對藥物解離影響小藥物在腸道吸收后，通過門脈進入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，進入體循環(huán)的量減少影響因素：血漿蛋白結(jié)合、與組織蛋白的親和力、體液的pH、局部血流量、特殊細(xì)胞屏障（血腦、胎盤）血漿蛋白結(jié)合DD+PDP臨時儲庫：可逆性、暫時失活、動態(tài)平衡（結(jié)合率）在吸收過程中，游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合，反應(yīng)平衡向右移，有利于進一步吸收.在消除過程中，游離型藥物被除去，反應(yīng)平衡左移，有利于消除.

兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒局部器官血流量與再分布以肝、腎、腦，心血流量多IV硫賁妥鈉：（再分布）先到血量多、類脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時間短）體液pH與藥物pKa

胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4

弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多中毒時，堿化血液，弱酸性藥從腦→血，再腎排出體內(nèi)屏障

1．血腦屏障（blood-brainbarrier）2．胎盤屏障（placentalbarrier）3．血眼屏障（blood-eyebarrier）藥物生物轉(zhuǎn)化（一）

biotransformation●主要在肝臟●分兩步進行第一步氧化、還原或水解主要酶：微粒體細(xì)胞色素P-450

第二步結(jié)合主要酶：葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶

藥物生物轉(zhuǎn)化（二）●細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)(肝藥酶)

（cytochromeP450或CYP450,簡稱CYP）為一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白（heme-thiolateproteins）的超家族，它參與內(nèi)源性物質(zhì)和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質(zhì)的代謝。

—有至少70余種，分家族、亞家族、酶3級一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外。但有些藥物，在P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。●細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)—基本作用：RH2+NADPH+O2+2H+→RHOH+NADP++H2O藥物代謝酶的誘導(dǎo)某些親脂性藥物或外源性物質(zhì)（如農(nóng)藥、毒物等）可使肝內(nèi)藥酶的合成顯著增加，從而對其它藥物的代謝能力增加，稱為酶的誘導(dǎo)。目前，已知至少有200多種的藥物和環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，具有酶誘導(dǎo)的作用。其中，比較熟知的苯巴比妥、導(dǎo)眠能、眠爾通、保太松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、安體點特舒通、666、DDT、3-甲基膽蒽和3，4-苯等。

藥物代謝酶的抑制

有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性，導(dǎo)致同時應(yīng)用的一些藥物代謝減慢。這類抑制物和藥物代謝酶結(jié)合，競爭性抑制其他底物的代謝。長期服用別嘌呤醇或去甲替林，可以造成酶抑制。氯霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英鈉、雙香豆素的代謝。

藥物排泄excretion（一）●主要在腎臟

—極性低、脂溶性大：可被重吸收

—極性大、水溶性：易排除●兩個主動分泌通道

—弱酸類有載體，有競爭性抑制

—弱堿類

有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制（丙磺舒+青霉素）

藥物在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸等結(jié)合后經(jīng)膽道排入小腸，再被腸道細(xì)菌水解經(jīng)門脈重吸收入血液循環(huán)

藥物經(jīng)腎小球濾過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收一些重要概念（一）◆時量關(guān)系time-concentrationrelationship

血藥濃度隨時間變化的關(guān)系◆時量曲線time-concentrationcurve

以血藥濃度為縱坐標(biāo)，時間為橫坐標(biāo)作圖◆峰值濃度peakconcentration,Cmax◆達峰時間peaktime,Tpeak◆消除半衰期eliminationhalf-time◆有效期effectiveperiod

典型時量曲線圖MTC：最低中毒濃度MEC：最低有效濃度CpMTCCpCmax效應(yīng)持續(xù)時間TpeakMEC一些重要概念（二）◆曲線下面積areaunderthecurve，AUC

與吸收入體循環(huán)的藥量成比例，反映進入體循環(huán)藥物的相對量◆生物利用度bioavailability

經(jīng)過肝臟首關(guān)消除后進入體循環(huán)的藥物相對量和速度，用F表示AUC意義：1.表示吸收進入血循環(huán)藥物的相對量2.求參數(shù)，如CL、生物利用度血漿清除率,CL表示單位時間內(nèi)多少容積的血漿中的藥物被消除干凈

CL=RE/CpRE:rateofelimination,單位時間內(nèi)被機體消除的藥量Cp:

當(dāng)時的血漿濃度C生物利用度，F(xiàn)定義：經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率稱生物利用度（bioavailability）。絕對F=

口服后AUC

靜注后AUC相對F=

受試藥AUC

標(biāo)準(zhǔn)藥AUC表觀分布容積,Vd一次靜注并分布平衡后，按C計算的該藥應(yīng)占的血漿容積Vd不是藥物在體內(nèi)的實際分布容積藥物消除動力學(xué)◆消除elimination

因分布、代謝和排泄，血藥濃度不斷衰減的過程

藥物消除半衰期（halflife,t1/2）是血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。其長短可反映體內(nèi)藥物消除速度。dC/dt=keCnn=0:零級動力學(xué)

n=1:一級動力學(xué)C為血藥濃度；k為常數(shù)；t為時間◆一級消除動力學(xué)（一）

—指血中藥物消除速率與血藥濃度成正比，故也稱定比消除

—當(dāng)n=1時，dC/dt=-keC1,ke取代k表示消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant)

C02.3030.693t=log×,t1/2=Ctkeke

—

t1/2為藥物半衰期：血藥濃度下降一半所需時間

◆一級消除動力學(xué)（二）

—

t1/2=0.693/ke

按一級動力學(xué)消除的藥物半衰期與C高低無關(guān)，是恒定值。單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減—

消除速率常數(shù)ke

單位：h–1。不表示單位時間內(nèi)實際消除的藥量而是藥物瞬時消除的百分率—

絕大多數(shù)藥物都按一級動力學(xué)消除◆一級消除動力學(xué)（三）1—

At=A0()n2

At:經(jīng)過n個t1/2后消除的藥量

A0:給藥量

當(dāng)n=5時，At≈3%A0

1—

At=A0[1-()n]2

如每隔1個t1/2給藥1次(A0)，經(jīng)5個t1/2后消除速度與給藥速度相等（穩(wěn)態(tài)steadystate,Css)

當(dāng)n=5時，At≈97%A0Css,穩(wěn)態(tài)血藥濃度約需5個t1/2達到Css，此時RE=RA改變D或τ，Css都會改變，但達到Css的時間不變連續(xù)恒速給藥

每隔一個t1/2

給一次藥A————————————————————

t1/2數(shù)

累積量

消除量剩余量1100%A50%A50%A2150%A75%A75%A3175%A87.5%A87.5%A4187.5%A93.8%A93.8%A5193.8%A96.9%A96.9%A6196.9%A98.4%A98.4%A7198.4%A99.2%A99.2%A

———————————————————

◆零級消除動力學(xué)（一）—單位時間內(nèi)以恒定速度消除藥量，與血藥濃度無關(guān)(定量消除)C(A)logC(logA)tt零級消除一級消除◆零級消除動力學(xué)（二）dC—當(dāng)n=0時，=-KC0=-KdtK為消除速率常數(shù)上式積分得：Ct=C0–KtC0:初始血藥濃度；Ct:t時的血藥濃度；

Ct1—當(dāng)=時，t為消除半衰期(t?)C02

因0.5

C0=C0-Kt?

C0

故t?=0.5K◆連續(xù)恒速給藥—對于零級動力學(xué)藥物此時體內(nèi)藥量超過機體最大消除能力

RA>RE，體內(nèi)藥量蓄積，血藥濃度無限增高，消除時間長，>5t?，C0越高

t?也越長

0.5C0t?=K房室模型房室概念是將機體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點分為若干房室，房室被視為一個假設(shè)空間，它的劃分與解剖學(xué)部位或生理學(xué)功能無關(guān)，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運速率相同，均視為同一室?！簟胺渴摇眂ompartment的概念—中央室血液、肺、腎、心、腦、肝周邊室肌肉、皮膚、脂肪—一室開放型模型openonecompartmentmodel(一室模型)藥物進入血循環(huán)并迅速分布到全身體液和各組織器官而達到動態(tài)平衡—二室開放型模型opentwocompartmentmodel(二室模型)

藥物首先快速進入中央室，然后緩慢進入周邊室—多數(shù)藥物按二室模型轉(zhuǎn)運◆“房室”compartment的概念—二房室模型時量曲線logCABt(分布相)(消除相)◆“房室”的概念（三）

KaKaK12DDABK21KeKeEE

一室模型和二室模型

中央室C1V1周邊室C2V2CVd

歸納（一）

AREA1.F=×100%7.Cl=keVd==DCpAUCA2.A=C·Vd或C=0.693VdVd8.t?==0.693keCl3.Cp=[D]+[DP]

C0A9.穩(wěn)態(tài)時4.AUC==kekeVdRA=RE=Css·Cl

0.693RECl=Css·Vd·ke5.ke===t?AVd

AA6.Vd==C0AUCke

歸納（二）RARARARA·1.44t?

10.Css====