醫(yī)學專題-抗心絞痛藥2

第九章抗心絞痛藥第一頁，共四十五頁。編輯ppt第九章抗心絞痛藥一、心絞痛概述心絞痛定義、特點、分型影響(yǐngxiǎng)心肌耗氧因素二、常見抗心絞痛藥硝酸酯類：硝酸甘油

β受體阻斷藥：普萘洛爾鈣通道阻滯藥：硝苯地平第二頁，共四十五頁。編輯ppt一、概述1.定義:心絞痛是冠A供血不足，引起血氧供需失衡→心肌急劇的、暫時性缺血缺氧(quēyǎnɡ)→代謝產物蓄積→發(fā)作性胸痛。是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┳顬槎嘁姷陌Y狀。第三頁，共四十五頁。編輯ppt2.典型(diǎnxíng)心絞痛特點：（1）突然發(fā)作的胸痛，可從胸部(xiōnɡbù)放射到下頜、頸部及左上肢；（2）疼痛性質為陣發(fā)性絞痛，悶痛或壓榨性疼痛。重者出汗、面色蒼白，常迫使患者停止活動；（3）常有一定的誘因；（4）歷時1-5min，很少超過10-15min；（5）休息或含用硝酸甘油片后，1-3min緩解。第四頁，共四十五頁。編輯ppt3.影響心肌耗氧的因素(yīnsù)：心率和收縮力：心率↑，心力↑，耗氧增加。心室壁肌張力：影響最大。與心室容積和室腔內壓力成正比，張力越高耗氧越大。與心室壁厚度成反比。(3)射血時間：是每搏射血時間與心率的乘積，射血時室壁張力越高，射血時間越久，耗氧越多。第五頁，共四十五頁。編輯ppt

血氧供需失衡和血栓形成是心絞痛的病理生理機制，因此改善血氧供需矛盾與抗血栓是心絞痛治療的藥理(yàolǐ)基礎。凡具有下列作用的藥物，均具有抗心絞痛的作用。

(1)舒張冠A或促進側枝循環(huán)形成而增加供血。

(2)舒張動靜脈，降低心臟前后負荷，降低室壁張力(zhānglì)。

(3)減慢心率和減弱收縮力。

(4)抑制血小板聚積和抗血栓形成。第六頁，共四十五頁。編輯ppt4.分型：根據(jù)世界衛(wèi)生組織“缺血性心臟病的命名及診斷標準”，目前臨床將心絞痛分為(fēnwéi)以下三類：(1)勞累型心絞痛：多在體力活動時發(fā)病，有明顯誘因，如過勞、激烈運動、情緒激動及其他增加心肌需氧量的因素誘發(fā)的心絞痛。包括穩(wěn)定型心絞痛、初發(fā)型心絞痛及惡化型心絞痛。第七頁，共四十五頁。編輯ppt穩(wěn)定型心絞痛即穩(wěn)定勞力型心絞痛，病程穩(wěn)定在一個月以上。這是一種需氧型心絞痛，常因氧需要量增加的因素(yīnsù)，如情緒激動、體力活動所誘發(fā)。造成心肌供需氧不平衡的原因，主要是冠狀動脈粥樣硬化斑塊造成的狹窄，致使冠狀動脈血流量不能按需要量相應地增加。第八頁，共四十五頁。編輯ppt初發(fā)型心絞痛：是指以往(yǐwǎng)從未發(fā)生過心絞痛，新近一個月內由心肌缺血而發(fā)生心絞痛；惡化型心絞痛：是指在原有穩(wěn)定勞力型心絞痛基礎上，新近發(fā)作逐漸頻繁且加重，持續(xù)時間延長，稍加活動即發(fā)作，且服用硝酸甘油也不易綬解；第九頁，共四十五頁。編輯ppt(2)自發(fā)性心絞痛：這是一種休息時的心絞痛，發(fā)生于靜息狀態(tài)，常在熟睡或休息時發(fā)作。特點是：心絞痛發(fā)作與心肌需氧的增加無明顯關系，而與冠脈血流量減少(jiǎnshǎo)有關，是冠狀動脈痙攣所致，疼痛時間長而且重。包括臥位型（休息或熟睡時發(fā)生）、變異型（冠脈痙攣所誘發(fā)）、中間綜合征和梗死后心絞痛。第十頁，共四十五頁。編輯ppt中間(zhōngjiān)綜合征

（intermediatesyndrome）

中間綜合征(intermediatesyndrome)也稱冠狀動脈功能不全(coronaryinsufficiency)。指心肌缺血引起的心絞痛發(fā)作歷時較長，達30分針到1小時以上(yǐshàng)，發(fā)作常在休息時或睡眠中發(fā)生，但心電圖、放射性核素和血清學檢查無心肌壞死的表現(xiàn)。中間綜合征疼痛其性質是介于心絞痛與心肌梗塞之間，常是心肌梗塞的前奏。第十一頁，共四十五頁。編輯ppt（3）混和性心絞痛：為勞累(láolèi)型和自發(fā)性心絞痛混合出現(xiàn)。特點是在心肌耗氧量增加或無明顯增加時都有可能發(fā)生。第十二頁，共四十五頁。編輯ppt

臨床上常將初發(fā)型、惡化型和自發(fā)性心絞痛稱為不穩(wěn)定型心絞痛。不穩(wěn)定性心絞痛可導致心肌梗死或猝死。發(fā)病與冠A粥樣硬化斑塊改變，冠A張力增加和血栓(xuèshuān)形成有關。第十三頁，共四十五頁。編輯ppt5.藥物(yàowù)分類：（1）硝酸酯類：硝酸甘油（2）?

受體阻斷藥：普萘洛爾（3）鈣拮抗藥：硝苯地平第十四頁，共四十五頁。編輯ppt二、常見(chánɡjiàn)抗心絞痛的藥物（一）硝酸(xiāosuān)酯類藥物：硝酸甘油（Nitroglycerin）、硝酸異山梨醇酯（消心痛）、單硝酸異山梨酯。作用相似，但作用快慢和維持時間不同，其中以硝酸甘油最為常用。硝酸甘油是第一個用于心絞痛治療的藥物，迄今已有130多年的歷史，因其起效快、療效確切、使用方便、經(jīng)濟，目前仍是防治心絞痛的常用藥物。第十五頁，共四十五頁。編輯ppt【藥動學】

口服首關消除大，生物利用度僅有8%。舌下含服易經(jīng)口腔粘膜迅速(xùnsù)吸收，2-3min起效，維持20-30min。也可經(jīng)皮膚吸收，主要用于預防，通常將2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前壁皮膚或貼在胸部皮膚上，可持續(xù)較長時間的藥效。肝內代謝，最后與葡萄糖醛酸結合，從尿排出。硝酸甘油第十六頁，共四十五頁。編輯ppt【藥理作用】

硝酸甘油抗心絞痛機制主要與其舒張血管作用有關。對全身(quánshēn)不同節(jié)段血管的舒張作用具有不同的量效關系：小劑量可明顯擴張靜脈血管；稍大劑量可明顯舒張較大的外周動脈，心外膜冠狀動脈和較大的冠狀小動脈（直徑大于100nm）；較大劑量可致小動脈擴張，但對微血管（毛細血管前阻力血管）擴張作用弱。第十七頁，共四十五頁。編輯ppt【藥理作用】

1.擴張(kuòzhāng)動、靜脈，降低心肌耗氧量①擴張靜脈→回心血量↓→心室容積↓→心室內壓↓→心室壁張力↓

→心肌耗氧量↓

；②擴張動脈→射血阻力↓→心臟后負荷↓→心室壁張力↓，從而降低心肌耗氧量。第十八頁，共四十五頁。編輯ppt優(yōu)點(yōudiǎn)：縮小心室容積降低左室內壓縮短射血時間減少心肌耗氧量減低左室舒張末期(mòqī)壓→改善心內膜下缺血區(qū)灌注增加側支循環(huán)量→改善(gǎishàn)心肌缺血區(qū)灌注擴張心外膜冠狀動脈→解除冠狀動脈痙攣第十九頁，共四十五頁。編輯ppt

擴張血管，血壓下降，反射性引起交感N興奮，心肌收縮力↑，心率↑，心肌耗氧量↑，縮短心舒張期，減少冠脈灌注量，加重心絞痛發(fā)作，故需合用(héyòng)β受體阻斷藥（普萘洛爾）加以克服。

但在治療劑量下，用藥后的總效應仍是心肌耗氧量明顯降低。缺點(quēdiǎn)：第二十頁，共四十五頁。編輯ppt2.改善缺血心肌的供血①增加心內膜下的血液供應。通過降低左心室舒張末期壓力。②選擇性擴張心外膜較大的輸送(shūsònɡ)血管，促使心外膜向心內膜下缺血區(qū)供血供氧。③擴張冠脈及開放側支循環(huán)，增加心肌缺血區(qū)的血液供應。第二十一頁，共四十五頁。編輯ppt冠脈自身調節(jié)機制增加(zēngjiā)非缺血區(qū)血管阻力，缺血區(qū)血管因代謝產物堆積已處于完全舒張狀態(tài)，從而促使側支循環(huán)開放，使非缺血區(qū)血液順壓力差經(jīng)側支血管流向缺血區(qū)，增加(zēngjiā)缺血區(qū)的血液灌注。第二十二頁，共四十五頁。編輯ppt3.保護缺血的心肌細胞:

硝酸酯類釋放的NO促進內源性前列腺素E和前列環(huán)素PGI2、降鈣素基因相關肽（CGRP）等舒張(shūzhāng)血管物質的生成和釋放，減少心肌缺血性損傷，縮小心肌梗死面積。

4.抗血栓形成:

NO還能抑制血小板聚集和黏附(niánfù)，具有抗血栓形成的作用，有利于動脈粥樣硬化（AS）引起的心絞痛的治療。第二十三頁，共四十五頁。編輯ppt

[舒血管機理]

硝酸甘油是NO的供體，在平滑肌細胞(xìbāo)可降解產生NO，NO與Fe2+結合，激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的含量，進而激活cGMP依賴性蛋白激酶，引發(fā)生物學效應：減少細胞內Ca2+

釋放和細胞外Ca2+內流，從而降低細胞內Ca2+濃度，使肌球蛋白輕鏈去磷酸化而松弛血管平滑肌。硝酸甘油的舒張血管作用與內源性血管內皮舒張因子（EDRF，即NO）的舒張血管作用機制相同，但又不依賴于血管內皮。因此無論血管內皮損傷還是不完整，都可發(fā)揮擴張血管的作用。第二十四頁，共四十五頁。編輯ppt1.用于各型心絞痛的預防和治療①預防發(fā)作：用硝酸異山梨酯或硝酸甘油貼劑等。②控制急性發(fā)作：舌下含服或氣霧吸人，如需多次含服可選用硝酸異山梨酯口服、單硝酸異山梨酯緩釋片以及透皮制劑。③重癥心絞痛：首選硝酸甘油靜滴，癥狀(zhèngzhuàng)減輕后改為口服給藥?！九R床(línchuánɡ)應用】第二十五頁，共四十五頁。編輯ppt2.急性心肌梗死：早期應用可降低心肌耗氧量、縮小心室容積，增加缺血區(qū)的血流量，同時抑制血小板聚集和粘附(zhānfù)，防止血栓形成，從而縮小梗塞面積。3.心功能不全：擴張血管，減輕心臟的前、后負荷。急性左心衰i.v，充血性心力衰竭（CHF）需與強心苷合用。4.控制血壓：硝酸甘油與硝普鈉常合用于外科手術過程的血壓控制，以減少術中失血量。第二十六頁，共四十五頁。編輯ppt速效類：舌下含服，靜脈注射。要采用坐位。臥位：回心血量增加，前負荷增加，心肌(xīnjī)耗氧量增加；站位：擴張靜脈，出現(xiàn)直立性低血壓，反射性興奮交感N,心臟興奮。長效類：軟膏，貼皮（預防）注意第二十七頁，共四十五頁。編輯ppt【不良反應】1.血管擴張效應：搏動性頭痛、皮膚潮紅、心悸、升高顱內壓、眼內壓、直立性低血壓。2.加重心絞痛發(fā)作

（劑量大反射性心率↑）3.高鐵血紅蛋白血癥（超劑量）：硝酸甘油代謝后產生亞硝酸根離子(NO2-)能迅速使血紅蛋白氧化成高鐵紅蛋白，而出現(xiàn)(chūxiàn)高鐵血紅蛋白血癥，致使組織細胞氧供應不足。因此靜脈點滴硝酸甘油劑量不可過大，時間不可過長，應監(jiān)測血中高鐵血紅蛋白濃度，達3%時為中毒，應立即停藥。輕度者只需休息。重者給予美蘭，緩慢靜脈注射。第二十八頁，共四十五頁。編輯ppt4.連續(xù)用藥產生耐受性可能的機制如下：

A.巰基耗竭：硝酸甘油與-SH結合生成亞硝基硫醇后生成NO，連續(xù)用藥致-SH耗竭，外源性NO生成減少。

B.神經(jīng)激素激活：持續(xù)的擴張(kuòzhāng)血管致交感神經(jīng)反射性興奮和RAS激活，使心率加快，心肌收縮力加強，縮血管物質增加及水鈉潴留等。

C.自由基生成：長期反復使用硝酸甘油可促進血管組織中的超氧陰離子生成增加，超氧陰離子是一種經(jīng)典的NO滅活物。第二十九頁，共四十五頁。編輯ppt注：克服硝酸甘油耐受性的措施：

A.避免大劑量給藥，減少用藥次數(shù)(cìshù)；B.采用間歇給藥法,每天不用藥的間歇期應在6-8小時以上；C.補充-SH供體（卡托普利）和抗氧化劑（VC、VE）；D.聯(lián)合用用卡托普利或利尿藥，抑制機體代償性交感神經(jīng)興奮和RAS激活、水鈉潴留；E.合理膳食：肉類和蛋白質含大量的-SH。第三十頁，共四十五頁。編輯ppt藥物(yàowù)：普萘洛爾（心得安）、美托洛爾、阿替洛爾等（二）?

受體阻斷(zǔduàn)藥【藥理作用】

心絞痛時，交感神經(jīng)活性增強，心肌局部和血中兒茶酚胺釋放增多，激動β1受體，使心力↑，心率↑；又激動血管α受體，收縮血管，使左心室后負荷增加，故心肌耗氧量↑；同時因心率加快(jiākuài)，舒張期相對縮短，冠脈灌注時間減少而致冠脈血流量減少，加重了心肌缺血缺氧。第三十一頁，共四十五頁。編輯ppt1.降低心肌(xīnjī)耗氧量：阻斷心肌β1R→心肌收縮力↓→心率↓→心肌耗氧量↓；2.改善心肌代謝：阻斷β受體，可抑制脂肪分解酶的活性，減少脂肪分解產生(chǎnshēng)的游離脂肪酸，減少脂肪酸代謝消耗的氧量，使心肌耗氧量降低。第三十二頁，共四十五頁。編輯ppt3.改善心肌缺血區(qū)供血：因心率減慢，使心臟的舒張期相對延長，從而增加心肌缺血區(qū)的血液灌注時間(shíjiān)，有利于血液從心外膜血管流入缺血的心內膜區(qū)。另外，降低心肌耗氧量，使非缺血區(qū)冠脈阻力增高，促使血液流向已代償性舒張的缺血區(qū)，進而改善缺血區(qū)的血供。4.促進氧合血紅蛋白解離，增加(zēngjiā)心肌供氧。第三十三頁，共四十五頁。編輯ppt

優(yōu)點(yōudiǎn)：減慢心率缺點：心室容積增大，增加前負荷?！锵跛岣视团c普萘洛爾合用可增效，原因

①兩藥均可降低心肌耗氧量；②普萘洛爾可糾正硝酸甘油反射性引起的心率加快；③硝酸甘油可糾正普萘洛爾引起的心室容積增大；④兩藥合用可減少各藥使用量，降低不良反應。第三十四頁，共四十五頁。編輯ppt【臨床應用】1.穩(wěn)定型心絞痛：療效確切(quèqiè)，對伴高血壓及心律失常者更適用。2.不適用于變異型心絞痛：因冠Aβ-R阻斷，能使αR占優(yōu)勢，易致冠A痙攣，從而加重變異型心絞痛的心肌缺血癥狀。

3.心肌梗死：改善缺血區(qū)的血液供應，應用(yìngyòng)后能縮小梗死范圍，但抑制心力應慎用，宜從小劑量使用。第三十五頁，共四十五頁。編輯ppt【不良反應及注意事項】

注意對心血管方面的抑制作用。本藥個體差異大，宜從小劑量開始，不宜(bùyí)突然停藥。心動過緩、嚴重心功能不全、低血壓、血脂異常、房室傳導阻滯和支氣管哮喘者禁用。第三十六頁，共四十五頁。編輯ppt

誘發(fā)哮喘：由于普萘洛爾除對心臟的β1受體具有阻斷作用外，對支氣管平滑肌上的β2受體也有阻斷作用，故可使支氣管平滑肌痙攣和鼻粘膜微血管收縮，從而增加呼吸道阻力，使原有哮喘的病人哮喘發(fā)作或使呼吸困難加重。因此(yīncǐ)，凡有支氣管哮喘、喘息性支氣管炎及過敏性鼻炎等病史的人要禁用普萘洛爾。普萘洛爾與氨茶堿是否可以(kěyǐ)合用？第三十七頁，共四十五頁。編輯ppt普萘洛爾不宜與氨茶堿合用，因普萘洛爾的β受體阻斷作用，可引起支氣管平滑肌痙攣，并可降低氨茶堿的療效(liáoxiào)；同時，氨茶堿亦減弱普萘洛爾對心臟的作用，氨茶堿片劑可加速心率。氨茶堿：是平喘藥，對呼吸道平滑肌有直接松弛(sōnɡchí)作用。第三十八頁，共四十五頁。編輯ppt（三）鈣通道阻滯(zǔzhì)藥（鈣拮抗藥）藥物：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓、普尼拉明、哌克昔林等?！舅幚碜饔谩?.降低心肌耗氧量：機理：抑制Ca2+內流——

①心肌Ca2+↓→心收縮力↓；②血管(xuèguǎn)平滑肌Ca2+↓→血管擴張→心負荷↓。第三十九頁，共四十五頁。編輯ppt2.舒張冠脈，增加(zēngjiā)心肌的血液供應：

冠脈Ca2+↓→冠脈擴張→冠脈流量↑→缺血區(qū)供血↑、供氧↑。3.保護缺血的心肌細胞：心肌缺血時，細胞膜對Ca2+通透性增加，胞外Ca2+內流增多，使細胞內Ca2+超負荷，線粒體Ca2+過多可妨礙ATP產生，導致細胞死亡。鈣通道阻滯藥能阻止Ca2+內流而減輕胞內“鈣超載”，進而保護缺血的心肌細胞。第四十頁，共四十五頁。編輯ppt4.抑制血小板聚集：血小板的黏附和聚集以及冠狀動脈血流減少與不穩(wěn)定型心絞痛有關，大多數(shù)的急性心肌梗死也是動脈粥樣硬化