醫(yī)學(xué)專題-抗心絞痛藥

第二十八章抗心絞痛藥中國(guó)(zhōnɡɡuó)藥科大學(xué)中藥藥理教研室陳剛領(lǐng)第一頁，共三十二頁。編輯ppt大綱要求了解：心絞痛發(fā)病與心肌供需平衡的關(guān)系。掌握：硝酸酯類、受體阻斷藥、鈣拮抗(jiékànɡ)藥的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、聯(lián)合用藥及主要不良反應(yīng)。第二頁，共三十二頁。編輯ppt講授目錄第一節(jié)概述(ɡàishù)第二節(jié)硝酸酯類第三節(jié)

β腎上腺素受體阻斷藥第四節(jié)鈣通道阻滯藥復(fù)習(xí)題第三頁，共三十二頁。編輯ppt第一節(jié)概述心絞痛（anginapectoris）是因冠狀動(dòng)脈供血不足引起(yǐnqǐ)的心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧綜合征，其典型臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性的胸骨后壓榨性疼痛并向左上肢放散。心絞痛的主要病理生理機(jī)制是心肌暫時(shí)性缺血缺氧，代謝產(chǎn)物(chǎnwù)在心肌聚集，刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢引起疼痛。第四頁，共三十二頁。編輯pptTherightandleftcoronaryarteries,thefirstbranchesoftheaorta,carrybloodtomostofthemyocardium.第一節(jié)概述一、心絞痛病理(bìnglǐ)生理機(jī)制——冠狀動(dòng)脈第五頁，共三十二頁。編輯ppt室內(nèi)壓室內(nèi)容積二、心肌(xīnjī)供氧與需氧的關(guān)系冠脈血流心肌(xīnjī)收縮力心率心室(xīnshì)壁張力Arrhythmias心肌缺血胸痛LVDysfunctionO2demandO2supply灌注壓血流量側(cè)支循環(huán)第一節(jié)概述第六頁，共三十二頁。編輯ppt三、心絞痛的分類①勞累(láolèi)性心絞痛（anginaofeffort)

②自發(fā)性心絞痛（anginapectorisatrest）

③混合性心絞痛（mixedpatternofangina）第一節(jié)概述第七頁，共三十二頁。編輯ppt四、抗心絞痛藥作用(zuòyòng)機(jī)制1舒張血管、↓心率、↓左室舒張末壓→↓耗氧。2舒張冠脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)/血流重分布(fēnbù)→冠脈供血↑→↑供氧。3促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝。第一節(jié)概述第八頁，共三十二頁。編輯ppt五、ClassificationofAntianginalDrugs1、Nitrateesters：硝酸甘油、硝酸(xiāosuān)異山梨酯2、-adrenergicblockers：普萘洛爾3、Calciumchannelblockers：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓第一節(jié)概述第九頁，共三十二頁。編輯ppt五、ClassificationofAntianginalDrugsNitrateesters：硝酸甘油、硝酸(xiāosuān)異山梨酯-adrenergicblockers：普萘洛爾Calciumchannelblockers：硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓第一節(jié)概述第十頁，共三十二頁。編輯ppt思考題1、簡(jiǎn)述硝酸甘油、普萘洛爾、硝苯地平的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用(yìngyòng)。2、簡(jiǎn)述抗心絞痛藥物分類及代表藥。第十一頁，共三十二頁。編輯ppt第二節(jié)硝酸酯類硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸(xiāosuān)異山梨酯（isosorbidedinitrate）單硝酸異山梨酯（isosorbidemononitrate）硝酸甘油戊四硝酯硝酸(xiāosuān)異山梨酯單硝酸異山梨(shānlí)酯第十二頁，共三十二頁。編輯ppt硝酸甘油（nitroglycerin）【體內(nèi)過程】1口服利用(lìyòng)度低，生物利用(lìyòng)度僅8%。2舌下含服，可避過“首過效應(yīng)”，1-2min起效，療效持續(xù)20-30min，t1/2為2-4min。3也可經(jīng)皮膚吸收。第二節(jié)硝酸酯類第十三頁，共三十二頁。編輯ppt心肌(xīnjī)耗氧量【藥理作用】硝酸甘油（nitroglycerin）1降低心肌(xīnjī)耗氧量小劑量：擴(kuò)張靜脈血管—降低心臟前負(fù)荷大劑量：舒張動(dòng)脈血管—降低心臟后負(fù)荷2擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈(guānzhuàng-dòngmài)，增加缺血區(qū)的血液灌注3降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性

擴(kuò)張靜脈—減少回心血流量—降低心室內(nèi)壓

擴(kuò)張動(dòng)脈—降低心室壁張力—增加心內(nèi)膜灌注壓

綜上——有利于心內(nèi)膜供血。4保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞，減輕缺血損傷

NO、PGI2、CGRP第二節(jié)硝酸酯類第十四頁，共三十二頁。編輯ppt【作用(zuòyòng)機(jī)制】硝酸甘油（nitroglycerin）血中硝酸(xiāosuān)酯NO增加(zēngjiā)CGMP肌球蛋白輕鏈去磷酸化血管平滑肌松弛第二節(jié)硝酸酯類第十五頁，共三十二頁。編輯ppt+-MLC鳥苷酸環(huán)化酶*++-圖28-3血管(xuèguǎn)平滑肌舒縮的調(diào)節(jié)及硝酸酯類和鈣通道阻滯藥作用機(jī)制示意圖Ca2+

Ca2+通道(tōngdào)細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)Ca2+

鈣調(diào)蛋白Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物MLCKMLCK*+MLCMLC-PO4肌動(dòng)蛋白平滑肌收縮Ca2+通道阻滯藥ATPcAMPMLCK-(PO4)2硝酸酯類、亞硝酸酯類、血管內(nèi)皮細(xì)胞NOβ2–R激動(dòng)劑谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶++鳥苷酸環(huán)化酶活化GTPcGMPGMPPDE細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放、細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少血管平滑肌舒張+—第二節(jié)硝酸酯類第十六頁，共三十二頁。編輯ppt硝酸甘油（nitroglycerin）【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】1、舌下含服能迅速(xùnsù)緩解各種類型心絞痛。2、靜脈(jìngmài)給藥——急性心肌梗死者。

3、用于心衰的治療。

4、用于急性呼吸衰竭及肺動(dòng)脈高壓的患者?！静涣挤磻?yīng)】1、血管舒張作用所致的不良反應(yīng)：

1）暫時(shí)性面頰部皮膚潮紅；波動(dòng)性頭痛；眼內(nèi)壓升高。

2）大劑量—直立性低血壓及暈厥。

3）劑量過大——加重心絞痛發(fā)作。

血壓過度降低—興奮交感神經(jīng)—增加心率—增加心肌收縮力。

2、耐受性。

3、超劑量——高鐵血紅蛋白血癥。第二節(jié)硝酸酯類第十七頁，共三十二頁。編輯ppt第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥【抗心絞痛作用】

1降低心肌耗氧量；2改善心肌缺血區(qū)供血；3其他:促進(jìn)氧合血紅蛋白解離→↑組織供氧。促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用;減少心肌游離(yóulí)脂肪酸含量。

第十八頁，共三十二頁。編輯ppt【臨床應(yīng)用】

1用于對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛。2對(duì)伴有心律失常及高血壓者尤為適用(shìyòng)

。3降低近期有心肌梗死者心絞痛的發(fā)病率和死亡率。4藥物：普萘洛爾、吲哚洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾等。第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥第十九頁，共三十二頁。編輯pptβ受體拮抗藥和硝酸酯類合用:

協(xié)同降低耗氧量;β受體拮抗藥能對(duì)抗硝酸酯類所引起的反射性心率加快和心肌收縮力增強(qiáng)(zēngqiáng);硝酸酯類可縮小β受體拮抗藥所致的心室容積增大和心室射血時(shí)間延長(zhǎng);合用時(shí)用量減少，副作用也減少。

第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥第二十頁，共三十二頁。編輯ppt【注意事項(xiàng)】1應(yīng)從小量開始逐漸增加劑量；2停用β受體拮抗藥時(shí)應(yīng)逐漸減量；3變異型心絞痛不宜應(yīng)用(yìngyòng)；4心功能不全、支氣管哮喘、哮喘既往史及心動(dòng)過緩者不宜應(yīng)用；5血脂異常者禁用。第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥第二十一頁，共三十二頁。編輯ppt第四節(jié)鈣通道阻滯(zǔzhì)藥對(duì)冠脈痙攣所致變異型心絞痛最有效，也用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。對(duì)伴有哮喘和阻塞性肺病更合適?！究剐慕g痛作用及機(jī)制】

1．降低心肌(xīnjī)耗氧量2．舒張冠狀血管3．保護(hù)缺血心肌細(xì)胞4．抑制血小板聚集第二十二頁，共三十二頁。編輯ppt第四節(jié)鈣通道阻滯(zǔzhì)藥【臨床應(yīng)用】

鈣通道阻滯(zǔzhì)藥用于治療各型心絞痛。與β受體拮抗藥相比有如下優(yōu)點(diǎn)：①變異型心絞痛是最佳適應(yīng)證；②適于心肌缺血伴支氣管哮喘者；③較少誘發(fā)心衰；④適于心肌缺血伴外周血管痙攣性疾病者。第二十三頁，共三十二頁。編輯ppt第四節(jié)鈣通道阻滯(zǔzhì)藥藥物(yàowù):硝苯地平（nifedipine）維拉帕米（verapamil）地爾硫zhuo（diltiazem）哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（prenylamine）第二十四頁，共三十二頁。編輯ppt第五節(jié)其他(qítā)抗心絞痛藥物卡維地洛卡維地洛（carvedilol）β1、β2和α受體阻斷藥，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心絞痛、心功能不全和高血壓的治療(zhìliáo)。嗎多明嗎多明（molsidomine）代謝產(chǎn)物作為NO的供體，釋放NO，發(fā)揮與硝酸酯類相似的作用。舌下含服或噴霧吸入用于穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死伴高充盈壓者療效較好。第二十五頁，共三十二頁。編輯ppt第五節(jié)其他(qítā)抗心絞痛藥物尼可地爾尼可地爾（nicorandil）是K+通道激活劑，既有激活血管平滑肌細(xì)胞膜K+通道，促進(jìn)K+外流，使細(xì)胞膜超極化，抑制Ca2+內(nèi)流作用，還有釋放NO，增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP生成(shēnɡchénɡ)的作用。使冠脈血管擴(kuò)張，減輕Ca2+超載對(duì)缺血心肌細(xì)胞的損害。主要適用于變異型心絞痛和慢性穩(wěn)定型心絞痛，且不易產(chǎn)生耐受性。同類藥還有吡那地爾（pinacidil）和克羅卡林（cromakalim）。第二十六頁，共三十二頁。編輯ppt

非缺血區(qū)缺血區(qū)對(duì)照硝酸(xiāosuān)酯類的效應(yīng)非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送(shūsònɡ)血管阻力(zǔlì)血管2擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加缺血區(qū)的血液灌注第二節(jié)硝酸酯類第二十七頁，共三十二頁。編輯ppt硝酸甘油（nitroglycerin）【不良反應(yīng)】硝酸甘油產(chǎn)生耐受的機(jī)制：1）血管平滑肌細(xì)胞NO發(fā)生障礙；（血管耐受）硝酸酯類使細(xì)胞內(nèi)-SH氧化—-SH消耗(xiāohào)。2）偽耐受：硝酸酯類擴(kuò)張血管—血壓下降—交感神經(jīng)興奮—NA釋放增加—RAAS系統(tǒng)激活—水納潴留。

解決辦法：p278第二節(jié)硝酸酯類第二十八頁，共三十二頁。編輯ppt1降低心肌耗氧量：

阻斷β-R→心率↓及收縮力↓→耗氧↓

收縮力↓→射血時(shí)間(shíjiān)相對(duì)↑→心室容積↑→耗氧↑（缺點(diǎn)）。

總耗氧↓第三節(jié)β腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥2改善缺血區(qū)血供：耗氧↓→非缺血區(qū)血管阻力↑，缺血區(qū)血管舒張→血流流向(liúxiànɡ)缺血區(qū)↑供血；心率↓、舒張期延長(zhǎng)，利于冠脈灌注和血流向內(nèi)膜缺血區(qū)。第二十九頁，共三十二頁。編輯ppt第四節(jié)鈣通道阻滯(zǔzhì)藥1降低(jiàngdī)心肌耗氧量：1）舒張血管，降低外周阻力，↓后負(fù)荷2）↓心率，↓收縮力；3）拮抗交感活性2舒張冠狀血管1）舒張冠脈中較大的輸送血管及小阻力血管。2）對(duì)于痙攣的血管—解除痙攣。3）增加側(cè)支循環(huán)，改善缺血區(qū)的供血和供氧。第三十頁，共三十二頁。編輯ppt第四節(jié)鈣通道阻滯(zǔzhì)藥3保護(hù)缺血心肌:

↓Ca2+超載(chāozài)；↓組織ATP分解，↓黃嘌呤氧化酶激活和繼發(fā)性氧自由基產(chǎn)生；