藥理學第四十一章抗惡性腫瘤藥

藥理學第四十一章抗惡性腫瘤藥第一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一治療惡性腫瘤的三大主要手段化學治療（強調(diào)全身治療）外科手術(shù)放射治療基因治療治療目的：姑息性-------根治性藥物的種類傳統(tǒng)的細胞毒類-----針對機制的多環(huán)節(jié)作用第二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎(chǔ)第三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一分類

一、根據(jù)化學結(jié)構(gòu)和來源1.烷化劑——氮芥2.抗代謝藥——葉酸、嘧啶、嘌呤類似物3.抗腫瘤抗生素——博來霉素、絲裂霉素、放線菌素D4.鉑類配合物——順鉑、卡鉑5.抗腫瘤植物藥——長春堿類、紫杉醇類6.激素——雌/雄激素、腎上腺皮質(zhì)激素7.其他類——門冬酰胺酶、維A酸第四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一

?干擾核酸生物合成

?直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能

?干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成（放線菌素D、柔紅霉素）

?干擾蛋白質(zhì)合成與功能

?調(diào)節(jié)激素平衡

（雌/雄激素，腎上腺皮質(zhì)激素）二、根據(jù)生化機制分類第五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一1.影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）

a.阻止嘧啶核苷酸形成氟尿嘧啶（5-FU）

b.阻止嘌呤核苷酸形成巰嘌呤（6-MP）

c.阻止二氫葉酸還原酶甲氨蝶呤（MTX）

d.阻止DNA多聚酶阿糖胞苷（Ara-C）

e.阻止核苷酸還原酶羥基脲（HU）第六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一

4.影響蛋白質(zhì)合成與功能抑制微管蛋白活性：長春堿類，紫杉醇干擾核蛋白體功能：三尖杉酯堿影響氨基酸供應：L—門冬酰胺酶3.直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能DNA交聯(lián)劑（烷化劑）：氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替派破壞DNA：順鉑破壞DNA的抗生素：博來霉素、絲裂霉素拓撲異構(gòu)酶抑制劑：喜樹堿第七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一三、根據(jù)藥物對細胞周期的作用分兩類：細胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）第八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一細胞增殖周期動力學

增殖細胞群：處于增殖周期中，按指數(shù)分裂增殖，與腫瘤增大有關(guān)，對藥物敏感。每一增殖周期分4期：G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）M期（有絲分裂期）非增殖細胞群：G0期（靜止期），無增殖能力細胞、死亡細胞，對藥物不敏感。細胞周期：細胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時間第九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一第十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一第十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一

生長比率（growthfraction,GF）：

增殖細胞群在腫瘤全細胞中的比率。

GF較大，增長迅速，對藥物敏感，療效好。

GF較小，增長慢，對藥物不敏感，療效差。第十二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一腫瘤化療主要存在兩大障礙：

抗惡性腫瘤藥物的毒性反應——化療時藥物用量受限的關(guān)鍵因素。腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性——腫瘤化療失敗的重要原因。第十三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一抗惡性腫瘤藥主要不良反應

1.近期毒性

（1）共有反應

?骨髓抑制：除外激素類、博來霉素、門冬酰胺酶

?消化道反應：惡心、嘔吐

?脫發(fā)（2）特有反應

?心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿

?呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX

?肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類

?腎和膀胱毒性：CTX、順鉑

?神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶

?過敏反應：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇

2.遠期毒性

?第二原發(fā)性惡性腫瘤

?不育和致畸

第十四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一

抗惡性腫瘤藥的耐藥性

多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）癌細胞膜轉(zhuǎn)運能力↓，藥物進入↓藥物活化障礙藥物靶酶含量↑藥物靶酶/受體部位改變代謝途徑改變多重耐藥性根據(jù)藥物特性和腫瘤類型設(shè)計聯(lián)合化療方案，不但可以提高療效、降低毒性，而且可以延緩耐藥性的產(chǎn)生。第十五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一聯(lián)合應用的原則從細胞增殖動力學考慮

招募作用：CCSA和CCNSA序貫療法同步化作用從藥物作用機制考慮

聯(lián)合應用作用于不同生化環(huán)節(jié)的藥物，可使療效提高從藥物毒性考慮

減少毒性的重疊降低藥物的毒性（甲酰四氫葉酸鈣+甲氨蝶呤）從藥物的抗瘤譜考慮第十六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物第十七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）

1.二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類風濕關(guān)節(jié)炎等。

2.胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。

3.嘌呤核苷酸合成抑制劑巰嘌呤（mercaptopurine)：

兒童急淋（維持治療）、絨癌。

4.核苷酸還原酶抑制劑羥基脲（hydroxycarbamide）：

慢粒；同步化（G1期）。

5.DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、單核細胞白血病）。第十八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一第十九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

1.烷化劑

?特點：化學性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。

?作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應?交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤?DNA鏈斷裂或復制時堿基配對錯碼?DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細胞死亡

第二十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一分類及代表藥

（1）氮芥類

氮芥

(chlormethine,HN2)：惡性淋巴瘤；高效、速效。

環(huán)磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：P450醛磷酰胺?磷酰胺氮芥；廣譜；惡性淋巴瘤、

急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細胞瘤；免疫抑制；丙烯醛?

化學性膀胱炎。

（2）乙撐亞胺類

塞替哌

(Thiotepa,TSPA)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。

（3）甲烷磺酸酯類

白消安

(busulfan;馬利蘭,myleran)：慢粒、原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細胞增多癥；久用可致肺纖維化（馬利蘭肺）、閉經(jīng)、睪丸萎縮。

（4）亞硝脲類卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。

第二十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一2.破壞DNA的抗生素類

?博來霉素(bleomycin)：含多種糖肽的復合抗生素；G2和M期；在A-T配對處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂?復制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質(zhì)纖維化。

?絲裂霉素(mitomycin)：含有乙撐亞胺和氨甲酰酯基團，具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制其復制；使DNA斷裂）；廣譜；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌。第二十二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一3.破壞DNA的鉑類配合物

?順鉑(cisplatin,DDP)：Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌；腎和耳毒性。

4.拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥

?喜樹堿(camptothecine)和羥喜樹堿：I；S期，G2?Mˉ；胃腸癌、絨癌、急慢粒、肝癌、頭頸部癌。

?鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和G1期；睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。

第二十三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期一三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物

?

共性：抗癌抗生素；嵌入DNA堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成；周期非特異性。