院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染治療的相關(guān)臨床問題

院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染治療的相關(guān)臨床問題第一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)容院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染現(xiàn)狀非發(fā)酵菌治療相關(guān)問題

?銅綠假單胞菌?不動桿菌感染時間依賴性抗生素的最新用法

－兩步點滴法第二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter第三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二我們已經(jīng)陷入了

耐藥菌肆虐的時代！第四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二革蘭陰性桿菌依然是亂世魔王耐藥菌感染檢出的病菌中所占比例最高致病性較強，常成為直接致死原因耐藥形式多樣，變化頻繁PDR/XDR，讓一些感染真的無藥可救第五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二China:ESBLincidencerateWangH,ChenM.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.year第六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二7Percentageofnon-fermentersinGram-negativebacilliinShanghaihospitals

(WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444)1460163212151171136916612028302832753005524256564818581956656616YearNoofstrains第七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二2008

CHINET4130株銅綠假單胞菌耐藥率（%）對多數(shù)測試藥的耐藥率在15％～32％。碳青霉烯類耐藥率增高顯著，美羅培南、亞胺培南耐藥率分別為25％、30％第八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二2008年CHINET3625株不動桿菌屬(鮑曼不動86.1%)

的耐藥率（%）對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率較低，但中介株較多。對其他藥耐藥率均較高。兩種碳青霉烯類耐藥率均>48%，高于2007年。第九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)容院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染現(xiàn)狀非發(fā)酵菌治療相關(guān)問題?銅綠假單胞菌?不動桿菌感染時間依賴性抗生素的最新用法

－兩步點滴法第十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二銅綠假單胞菌所致感染治療反應(yīng)率低與其他耐藥菌株相比，銅綠假單胞菌臨床反應(yīng)率僅為25%Osmonsetal.Chest2004;125:607-16.初始治療臨床反應(yīng)率(%)MRSA銅綠假單胞菌N=148N=49P<0.001一旦獲得血培養(yǎng)結(jié)果，證實是MSSA.MRSA,銅綠假單胞菌所致感染后。在48小時內(nèi)即開始接受治療一項回顧性對照研究，旨在評估自2001至2002年期間，314例經(jīng)血培養(yǎng)證實由金黃色葡萄球菌或銅綠假單胞菌感染所致感染與死亡率的相關(guān)性第十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二銅綠假單胞菌所致感染臨床治療無反應(yīng)時

死亡率高達42%Osmonsetal.Chest2004;125:607-16.院內(nèi)死亡率(%)N=13P=0.043N=36臨床治療反應(yīng)組臨床治療無反應(yīng)組臨床治療反應(yīng)率：通過評價治療開始48小時后患者血壓，體溫及FIO2,白細胞計數(shù)等指標改善情況得出，停升壓藥或體溫降低1攝氏度或體溫低于38.3攝氏度；并且滿足下列2項標準：FIO2至少減少10%；白細胞計數(shù)降低25%或小于10000/uL第十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二銅綠假單胞菌耐藥特點對多種抗生素具有天然耐藥；抗生素治療過程產(chǎn)生的獲得性耐藥；多種耐藥機制；第十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二多重耐藥（MDR）銅綠逐年增加StableAntimicrobialSusceptibilityRatesforClinicalIsolatesofPseudomonasaeruginosafromthe2001-2003TrackingResistanceintheUnitedStatesTodaySurveillanceSudiesClinicalInfectiousDiseases2005;40:S89–98本次試驗中MDR：對3類（內(nèi)酰胺類、喹諾酮類和氨基糖苷類）及3類以上抗生素同時耐藥的菌株。第十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二銅綠假單胞菌肺部感染抗生素治療目標RapidreductioninorganismburdenSuppressionofamplificationofless-susceptibleorganismsubpopulations第十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二臨床治療的不足：單藥治療銅綠假單胞菌對多種抗生素具有天然耐藥性，單藥治療殺菌效果差；單藥治療誘導銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥性；第十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二經(jīng)驗性單藥治療銅綠假單胞菌所致感染累計死亡率更高5101520253035204060801000累計死亡率(%)Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，對115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評價經(jīng)驗性抗菌藥物治療與目標性抗菌藥物治療的差異銅綠假單胞菌感染后天數(shù)不恰當?shù)慕?jīng)驗治療恰當?shù)慕?jīng)驗性單藥治療恰當?shù)慕?jīng)驗聯(lián)合用藥治療P=0.01第十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二PathogensCombinationAntibioticTherapyPseudomonasaeruginosaAntipseudomonalcephalosporin(cefepime,ceftazidime)orAntipseudomonalcarbepenem(美羅培南,亞胺培南、帕尼培南)orβ-Lactam/β-lactamaseinhibitor(piperacillin–tazobactam)plusAntipseudomonalfluoroquinolone(ciprofloxacinorlevofloxacin)orAminoglycoside(amikacin,gentamicin,ortobramycin)Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia(2005)第十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二經(jīng)驗性聯(lián)合抗銅綠假單胞菌的

治療風險比更低治療方案風險比95%CIP值經(jīng)驗性治療

恰當?shù)穆?lián)合治療1.0

恰當?shù)膯嗡幹委?.71.0-14.10.05

不恰當?shù)闹委?.01.2-20.40.02Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，對115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評價經(jīng)驗性抗菌藥物治療與目標性抗菌藥物治療的差異第十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二TapperHilfMendelsonIgraKuikka多藥聯(lián)合治療降低銅綠感染死亡率DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–27第二十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二聯(lián)合治療比單藥療效好1，治愈率高；2，細菌清除率高；3，死亡率降低；4，住院時間縮短——住院費用降低；第二十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二對銅綠假單胞菌的理想AUC/MIC則應(yīng)達到100以上；不同抗菌藥物作用機制不同；抗生素后效應(yīng)（Postantibioticeffect)臨床治療的不足：藥物劑量不足第二十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二陶沖湖國際人才接待區(qū)陶沖湖國際人才接待區(qū)第二十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二臨床治療的不足：生物被膜生成生物被膜(Biofilm):細菌為適應(yīng)惡劣環(huán)境而采取的一種生長方式，由下列結(jié)構(gòu)共同形成的膜樣結(jié)構(gòu)1由胞外多糖復合物(藻酸鹽)鞭毛IV型菌毛FivestagesofbiofilmdevelopmentinPseudomonasaeruginosa.EachnumberinthegraphicrepresentsthenumberofthecorrespondingphotomicrographofanactualP.aeruginosabiofilmGraphicandphotosbyPegDirckxandDavidDavies.李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192.第二十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二銅綠假單胞菌耐藥機制

與生物被膜的關(guān)系1胞外多糖復合物(藻酸鹽)阻止/妨礙抗生素滲入生物被膜,致細菌周圍藥物濃度較低,達不到有效殺菌濃度含有較高濃度,使抗生素無法作用于菌體的降解酶免受抗菌藥物破壞,成為亞休眠狀態(tài),導致反復感染,難以治愈在BF的保護下易開啟突變耐藥基因,成為難以治療的多重耐藥菌株生物被膜銅綠假單胞菌李鴻雁等。中國抗感染化療雜志。2004:4(3):190-192.WozniakDJetal.Chest.2004;125:62s-69s.DaveyMEetal.Mol.Biotechnol.2000;64:847-867.銅綠假單胞菌通過蹭行運動聚集，形成生物被膜3鞭毛和Ⅳ型菌毛可形成蹭行運動，有助于細菌黏附于宿主細胞并形成集落2第二十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二紅霉素協(xié)同作用可使生物被膜中細菌數(shù)降低1234510080604020120無對照用藥麥迪霉素/環(huán)丙沙星紅霉素/環(huán)丙沙星時間(h)BF菌量改變(%)彭程等。中國抗感染化療雜志。2001;1(1):7-9.第二十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二大量研究表明，銅綠假單胞菌感染死亡率跟延遲治療正相關(guān)；除了抗生素選擇的合理性，抗生素的劑量等因素外，延遲治療的時機也是重要因素。臨床治療的不足：治療時機第二十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二早期經(jīng)驗覆蓋銅綠假單胞菌所致感染

可有效降低死亡率Kaplan-Meier死亡率(%)Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，對115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評價經(jīng)驗性抗菌藥物治療與目標性抗菌藥物治療的差異16/11529/98經(jīng)驗性抗銅綠假單胞菌治療目標性抗銅綠假單胞菌治療第二十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二延遲治療銅綠假單胞菌所致感染

可導致患者死亡率上升

確診后72小時開始治療的患者死亡率高達44%ThomasP.etalANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率(%)<12小時12-24小時25-72小時一項回顧性隊列分析研究，以評估繼發(fā)性銅綠假單胞菌菌血癥延遲治療30天內(nèi)的死亡率>72小時第二十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二臨床治療的過度：療程過長單藥治療，療效不佳，延長療程，容易產(chǎn)生耐藥菌；療效判斷過分依賴非定量細菌培養(yǎng)結(jié)果。由于綠膿桿菌是呼吸道定植菌，建議定量培養(yǎng)；臨床癥狀痰量、顏色變化；發(fā)熱與否；一般情況是否改善；需作為療效判斷的重要指標。第三十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二綠膿桿菌是常見的呼吸道定植菌?；加新约膊〉睦夏耆耍G膿桿菌常規(guī)定植。因此，判斷是否綠膿桿菌肺部感染需根據(jù)半定量或者定量培養(yǎng)及臨床癥狀判斷感染與定植；臨床治療的過度：感染、定植混淆第三十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)容院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染現(xiàn)狀非發(fā)酵菌治療相關(guān)問題?銅綠假單胞菌?不動桿菌感染時間依賴性抗生素的最新用法

－兩步點滴法第三十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二ATS2005:不動桿菌HAP的常規(guī)治療方案最有效的藥物是碳青霉烯，舒巴坦，粘菌素和多粘菌素第三十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二鮑曼不動桿菌治療選擇舒巴坦（頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）碳青霉烯類氨基糖苷類氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）甘氨酰環(huán)素（替加環(huán)素）多粘菌素、粘菌素抗假單胞菌青霉素類抗假單胞菌頭孢菌素類第三十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌的聯(lián)合治療AAC,2007，51美平+氨芐西林-舒巴坦美平+氨芐西林-舒巴坦第三十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二碳青霉烯+舒巴坦：

治療耐碳青霉烯鮑曼不動感染多項研究報告體外有協(xié)同作用有治療成功的臨床病例報告對于感染多藥耐藥鮑曼不動桿菌的重癥病人，使用碳青霉烯-舒巴坦的聯(lián)合治療

Pharmacotherapy.2007Nov;27(11):1506-11.第三十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二美羅培南＋舒巴坦聯(lián)合

對碳青霉烯耐藥的鮑曼不動桿菌有協(xié)同效應(yīng)DiagnMicrobiolInfectDis.2005:52:317–322第三十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二2008年最新推薦：基于耐藥的抗生素選擇Nicasio,AMetal.pharmacother2008;28:235-49耐藥時代，美平已是臨床的一線選擇第三十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)容院內(nèi)耐多藥革蘭陰性菌感染現(xiàn)狀非發(fā)酵菌治療相關(guān)問題?銅綠假單胞菌?不動桿菌感染時間依賴性抗生素的最新用法

－兩步點滴法第三十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二>40~50%,>60%更好Cmax/MIC>8-10AUC/MIC25－63(GPC)100－125(GNB)減少耐藥性產(chǎn)生

Cmax/MIC≥10AUC/MIC≥100(GNB)≥30(GPC)第四十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當血藥濃度>致病菌4-5倍MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標來增加臨床療效。時間依賴性抗生素第四十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二42A.增加給藥劑量藥物濃度MIC0.1101001000101224204816時間（小時）單倍劑量(g)2倍劑量(g)通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果費用比上---不是首先推薦的方法。β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC增加有限。

第四十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二43MICB.增加每天給藥次數(shù)以PK/PD理論為指導的碳青霉烯的最佳給藥方案，即以獲得較大TimeaboveMIC比值為目標，推薦分3次進行給藥MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊藥事2003.5vol.45No8森田邦彥增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法第四十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.延長點滴時間或持續(xù)給藥MIC024680.11.010.0100.0Concentration

(mcg/mL)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)Meropenem500mgAdministeredasa0.5-Houror3-HourInfusionMICMIC第四十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二對VAP—3hivg++的藥效學

使用2gq8h，點滴3小時的給藥方案治療中等耐藥的致病菌所致感染，血清藥物濃度超過MIC16mg/L的時間可以到60%,即T>MIC%=60%JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,點滴3h57.89%24.26%,改變給藥方法---克服細菌耐藥的限制第四十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二不同抗菌藥物采用延長輸注的方法

對多重耐藥的銅綠假單胞菌的效果抗菌藥用法累積有效（殺菌）指數(shù)(%)清除率(%)30分鐘輸注延長輸注*頭孢吡肟1gq8h67.171.2+4.1頭孢吡肟2gq8h74.479.2+4.8亞胺培南1gq8h69.372.0+2.7美羅培南1gq8h77.183.8+6.7美羅培南2gq8h84.188.1+4.0哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h56.480.7+24.3哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h72.481.3+8.9亞胺培南及美羅培南輸注3小時，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦輸注4小時，殺菌目標，碳青霉烯=40%fT>MIC，頭孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦=50%fT>MIC5000個MonteCarlo模型與180例來自于匈牙利的銅綠假單胞菌菌株相比較LudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438

第四十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期二時間依賴性抗生素的最新用法

－兩步點滴法時間依賴性抗生素在重癥感染患者的使用