非酒精性脂肪肝的中西醫(yī)診治進(jìn)展

非酒精性脂肪肝的中西醫(yī)診治進(jìn)展第一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二定義和類型定義

非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)急性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝?。ˋLD）相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。

第二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二非酒精性脂肪肝類型肝內(nèi)TG儲(chǔ)積>肝濕重的5%,>30%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脂變遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，是代謝綜合癥的肝臟表現(xiàn)臨床及病理診斷分型單純性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相關(guān)性肝硬化第三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二NAFLD的原發(fā)和繼發(fā)性相關(guān)因素

原發(fā)性向心性肥胖（55－90％）2型糖尿?。?0－50％）/胰島素抵抗（～100％）高甘油三酯血癥（50－70％）繼發(fā)性中毒性酒精,工業(yè)和自然界毒物,可卡因,藥物營養(yǎng)性TPN,饑餓,惡病質(zhì),快速減重,神經(jīng)性厭食,消瘦.惡性營養(yǎng)不良手術(shù)旁路術(shù),盲襻(細(xì)菌過度繁殖)其他伴IR多囊卵巢綜合征,脂肪萎縮綜合征,胰島素受體或結(jié)合質(zhì)缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲狀腺病,下丘腦-垂體病,celiac病,IBD先天性代謝性疾?。╳ilson病，α1AT缺乏，線粒體病變）第四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二脂肪性肝炎的病因分類非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相關(guān)性脂肪性肝炎:AASH病毒相關(guān)性脂肪性肝炎:VASH藥物相關(guān)性脂肪性肝炎:DASH代謝相關(guān)性脂肪性肝炎:MASH

Bedossa2008第五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)1999WHO2005IDF2006亞太ATP-Ⅲ胰島素、空腹／餐后血糖↑腰圍:男≥94cm,女≥80cm下列5項(xiàng)中符合3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)加下列≥2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)加下列≥2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)1.腰圍:男≥90cm,女≥80cm

(或)BMI≥25kg/㎡1.BMI＞30kg/㎡，腰/臀男>0.9女>0.851.TG＞150mg/dl(1.7mmol/L)或治療中2.TG≥150mg/dl(1.7mmol/L)或治療中2.TG≥150mg/dlHDL-C男<35mg/d女<39mg/d2.HDL-C男<40mg/dl(0.9mmol/L)女<50mg/dl(1.1mmol/L)3.HDL-C男<1.03mmol/L,女<1.29mmol/L3.血壓≥140/90mmHg3.血壓≥130/85mmHg或治療中/此前已診斷高血壓4.血壓≥

130/85mmHg或治療中/此前已診斷高血壓4.微量白蛋白尿≥20μg/min或白蛋白/肌酐≥20mg/g4.空腹血糖≥100mg/dl

(5.6mmol/L)或治療中/此前已診斷DM5.空腹血糖≥100mg/dl(5.6mmol/L)或治療中/此前已診斷DM第六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二第七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二流行病學(xué)NAFLD的危險(xiǎn)因素包括

1、膳食結(jié)構(gòu)

2、生活方式

3、IR4、代謝綜合征組分返回第八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二自然轉(zhuǎn)歸NAFLD患者肝病的進(jìn)展速度主要取決于初次肝活檢的組織學(xué)類型NAFL：進(jìn)展慢，肝硬化發(fā)生率低（0.6-3%）。NASH：肝硬化發(fā)生率15-25%。第九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二NAFLD的自然史及轉(zhuǎn)歸

5-10y

10-15y

10y單純性脂肪肝NASH肝硬化肝病

17%

15-25%

亞急性肝衰竭HCC肝移植后復(fù)發(fā)

第十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二內(nèi)臟肥胖作為中心作用

脂肪肝

234胰島素抵抗內(nèi)臟脂肪組織炎癥、纖維化

1

代謝綜合征第十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二NAFLD患者肝內(nèi)脂肪酸蓄積的來源60%來自脂肪組織的非酯化FA25%來自肝內(nèi)脂肪生成15%來自飲食

第十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二2013年度體檢數(shù)據(jù)分析

本次體檢歷時(shí)10個(gè)月,共有17739人，參檢率96.56%。其中在職男職工12731人，在職女職工5008人，年齡分布：男性18-60歲；女性18-55歲。第十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二體檢數(shù)據(jù)分析第十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二第十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二高危人群B超和/或CT彌漫性脂肪肝飲酒史有無酒精性肝病轉(zhuǎn)氨酶異常(>1.5ULN)無有（>2次)非酒精性脂肪肝隨訪肝酶學(xué)異常脂肪肝＋肝炎非酒精性脂肪性肝炎診斷流程圖

代謝綜合征？第十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二NAFLD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征可有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高為主肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)第十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二B超診斷依據(jù)肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)（高于脾臟和腎臟），遠(yuǎn)場回聲衰減；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰；肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍；彩超見肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。

第十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二B超診斷依據(jù)肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)（高于脾臟和腎臟），遠(yuǎn)場回聲衰減；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰；肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍；彩超見肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。凡具備第1項(xiàng)加第2-4項(xiàng)之一者可確診為彌漫性脂肪肝；部分早期病變?yōu)榫衷钚?、不均質(zhì)脂肪肝改變。僅具備第1項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝可能，需與肝硬化、彌漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸蟲病等相鑒別。第十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二CT診斷依據(jù)

肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值≤1.0可考慮存在彌漫性脂肪肝，CT平掃的診斷價(jià)值大于增強(qiáng)掃描肝/脾CT比值≤1.0者為輕度；肝/脾CT比值≤0.7者為中度；肝/脾CT比值≤0.5者為重度。

彌漫性肝臟密度降低也是肝硬化的CT征象之一。第二十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二顯性肝硬化的診斷依據(jù)肝裂增寬，肝包膜厚度增加，肝臟表面不規(guī)則；肝內(nèi)回聲/密度/信號(hào)不均勻，各肝葉比例失常；門脈主干管徑可增粗，脾臟體積增大；可能腹水和側(cè)支循環(huán)。第二十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二高危人群長期過量飲酒肥胖癥：成人57.5％～74%，兒童22.5％～52.8%體重變化：近期體重變化顯著（>5kg）糖尿?。篘IDDM40％、IDDM4.5％高脂血癥：20％～92％為高TG血癥慢性肝損：不明原因性轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高（～90％）或肝腫大接觸工業(yè)毒物及特殊藥物：有機(jī)溶劑、激素、某些抗心律失常、抗有絲分裂類藥物、鈣通道阻斷劑多種因素并存者脂肪性肝病的發(fā)生概率增高，肝病進(jìn)展加快第二十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二影像學(xué)診斷方法：B超、CT平掃，必要時(shí)加做MRI、DSA、MRS等檢查

優(yōu)點(diǎn)：粗略判斷脂肪肝有無及其程度，反映肝內(nèi)脂肪分布類型，提示是否已發(fā)展至顯性肝硬化，明確有無肝內(nèi)占位性病變?nèi)秉c(diǎn)：存在假陽性和假陰性，不能準(zhǔn)確反映炎癥和纖維化及肝病的嚴(yán)重程度，不能提示脂肪肝的病因第二十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二實(shí)驗(yàn)室診斷協(xié)助判斷脂肪性肝病的大致病因GGT、AST/ALT、ASTm（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶線粒體同功酶

）、HBV、HCV感染標(biāo)志有助于明確NAFLD的具體病因及其伴隨疾病的嚴(yán)重程度血糖、血脂、尿酸、血常規(guī)、鐵蛋白、胰島素抵抗指數(shù)有助于區(qū)分NAFLD的類型及其嚴(yán)重程度根據(jù)有無肝功能損害和血清纖維化指標(biāo)改變，初步反映

NAFLD是單純性脂肪肝還是NASH，以及是否合并肝纖維化；根據(jù)有無TB↑、PT延長、A↓，判斷NAFLD肝功能代償程度、亞急性NASH或失償期肝硬化/肝癌？第二十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二

NAFLD的實(shí)驗(yàn)室改變

常見改變血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST>1）、GGT、ALP、BA（血清膽汁酸）、HA（血清透明質(zhì)酸）等輕至中度升高。TB一般正常。合并癥象50％血清鐵蛋白增高，6％～11％轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加，但肝組織鐵含量大多正常。20％可有IgA增高和ANA陽性。第二十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二

實(shí)驗(yàn)室改變

營養(yǎng)過剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、BG、TG、胰島素、尿酸常升高、胰島素抵抗指數(shù)增加營養(yǎng)不良：血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、TC等下降，并常伴有營養(yǎng)性貧血第二十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二排除其他肝病病毒性肝炎：血清HBeAg,HBVDNA,HCVRNA陽性Wilson病（肝豆?fàn)詈俗冃裕貉邈~藍(lán)蛋白、銅氧化酶降低，角膜可見K-F環(huán)自身免疫性肝病：抗核抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體陽性第二十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二

病毒性肝炎與脂肪肝

FrancescoN,etal.Hepatology2002;36:759HBV、HCV、HDV感染在導(dǎo)致匯管區(qū)炎癥的同時(shí)，可引起肝細(xì)胞脂肪變，其中以HCV感染最為明顯。丙型肝炎脂肪變以基因型3a感染最多見，但伴隨的肥胖特別是內(nèi)臟性肥胖及DM與其脂肪變的關(guān)系可能比病毒本身更為重要。各型病毒性肝炎病程中由于過分強(qiáng)調(diào)營養(yǎng)和休息，導(dǎo)致短期內(nèi)體重增長或肥胖，可導(dǎo)致“肝炎后”脂肪肝。第二十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二確診依賴肝活檢、組織學(xué)檢查根據(jù)病變主體在肝小葉，以大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變?yōu)橹饕卣骺煽紤]脂肪性肝病的診斷；參照肝脂肪變、肝細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化的有無及其程度，可作出單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化及其程度的判斷。第二十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二肝活檢及組織學(xué)診斷低倍鏡下視野內(nèi)30%以上的肝細(xì)胞脂肪變，但無其他明顯組織學(xué)改變，即無炎癥、壞死和纖維化。視野內(nèi)脂肪變的肝細(xì)胞占30-50%為輕度，50-70%為中度，>70%為重度。視野內(nèi)脂肪變的肝細(xì)胞占5-30%者僅稱為肝細(xì)胞脂肪變。第三十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二NAFLD治療的宗旨防治其相關(guān)危險(xiǎn)因素逆轉(zhuǎn)NAFLD病變，防止NASH進(jìn)展為肝硬化、經(jīng)末期肝病和肝癌阻止或改善與IR和MS有關(guān)的終末器官病變延長患者生命并提高其生活質(zhì)量第三十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二治療策略

糾正潛在的危險(xiǎn)因素避免加重肝臟負(fù)擔(dān)；針對(duì)肝病的藥物治療。第三十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二糾正潛在的危險(xiǎn)因素控制體重、減少腰圍改善胰島素抵抗，降低血糖調(diào)整血脂降低血壓

改善血粘度，降低尿酸？抗炎、抗血板（玻立維、已酮可可堿）？第三十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二治療對(duì)策健康宣傳教育，改變生活方式1）推薦中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入減少2092-4184kJ(500-1000千卡)2）改變飲食組分，低糖、低脂、減少含蔗糖飲料及飽和脂肪和反式脂肪酸的攝入，增加膳食纖維含量3）中等量有氧運(yùn)動(dòng)，每周4次以，累計(jì)鍛煉時(shí)間至少150min第三十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二治療對(duì)策2、控制體質(zhì)量，減少腰圍

第三十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二

飲食和運(yùn)動(dòng)的推薦方案飲食蛋白質(zhì)20%,碳水化合物≥50%,脂類≤30%(7%~10%為SFA)熱量減少500~1000kcl/d以期減重0.5~1kg/w運(yùn)動(dòng)中度以上活動(dòng)60分/d,每周至少5天以每間隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步慢行20~40分/d,騎自行車或游泳45~60分/d,可代替步行以期減少熱卡400kcl/d,促進(jìn)減重

第三十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二藥物治療

治療代謝綜合癥：1.改善胰島素抵抗：TZDs；二甲雙胍

2.調(diào)脂藥：他汀類；減少膽固醇和成、改善轉(zhuǎn)氨酶；依折麥布抑制膽固醇吸收；貝特類、------注意調(diào)脂藥肝毒性保肝、抗炎、抗氧化：1.水飛薊素（益肝靈

）、

2.維生素E、

3.熊去氧膽酸、?；撬?、多烯磷脂酰膽堿等分子靶向治療腸道微生態(tài)調(diào)整劑：治療小腸細(xì)菌過度生長第三十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二胰島素增敏劑指征NAFLD合并下列之一

T2DM、糖耐量損害、空腹血糖增高、內(nèi)臟型肥胖兩類藥物胰島素受體激活劑：肝性IR↓二甲雙胍過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）激動(dòng)劑：周圍型IR↓噻唑烷二酮類（TZDS）：吡格列酮、羅格列酮第三十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二胰島素增敏劑的獲益及風(fēng)險(xiǎn)獲益改善胰島素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP四項(xiàng)TZDS和二項(xiàng)二甲雙胍小樣本研究有組織學(xué)改善美國和日本均有一項(xiàng)前瞻多中心RCT，分別觀察TZDS和二甲雙胍與維生素E及安慰劑對(duì)NAFLD的療效風(fēng)險(xiǎn)TZDS：肝損害：除肝酶↑外，羅格列酮可能誘致肝脂肪浸潤↑和線粒體功能不全周圍水腫、體重增加：發(fā)生率4%-6%而其他降糖藥為1-2%心血管事件：包括心梗，F(xiàn)DA不推薦用于心功能3-4級(jí)者腎毒性：阿斯利康研究的PPARα/PPAγ雙重激動(dòng)劑(Tesaslitajar)，因腎毒性（血清Cr↑）而中止研究致癌性：FDA要求所有PPAR需有為期2年的嚙齒類致癌試驗(yàn)，才能遞交審評(píng)二甲雙胍：胃腸道反應(yīng)影響依從性以往報(bào)道0-7%出現(xiàn)血清乳酸水平增高第三十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二減肥藥指征指征及反指征指征：BMI>30Kg/m2或者BMI>27Kg/m2伴肥胖相關(guān)并發(fā)癥。反指征：妊娠或哺乳期、不穩(wěn)定心臟病或嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病、未控制的高血壓（收縮壓>180mmHg或舒張壓>110mmHg）、有神經(jīng)性厭食史或活動(dòng)性精神病患者。對(duì)年齡小于18歲或大于65歲者需慎用。兩類藥物----------現(xiàn)在基本被淘汰脂酶抑制劑:奧利司他(orlistat)小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝臟脂肪變、壞死炎癥活動(dòng)度和纖維化中樞抑制劑:西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰島素抵抗、血清ALT和超聲脂肪肝的程度利莫納班（Remonibant）：內(nèi)生大麻素系統(tǒng)阻滯劑，減輕體重，改善肝臟和細(xì)胞能量代謝，目前正在進(jìn)行II-III期臨床試驗(yàn)第四十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二調(diào)脂藥指征調(diào)脂藥指征原發(fā)疾病/基礎(chǔ)治療3-6個(gè)月后仍呈混合性高脂血癥者高脂血癥伴二個(gè)CVD危險(xiǎn)因素藥物選擇他汀類：調(diào)脂、抗炎、抗氧應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、抗纖維增生貝特類：TG↓、HDL-C↑、PPARα激動(dòng)劑普洛布考：TC/LDL-C↓、胰島素增敏及抗氧化劑作用左卡尼?。篢G/LDL-C↓、抗氧化及線粒體保護(hù)劑ω-3PUFA：TG↓、PPARα配體，改善IR、氧應(yīng)激、炎癥及微循環(huán)第四十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二調(diào)脂藥的獲益及風(fēng)險(xiǎn)獲益調(diào)脂藥尤為他汀類的多效性，可使部分NAFLD病變及生化改善，已有的5篇組織學(xué)報(bào)告肝脂變及炎癥↓，但對(duì)纖維化影響不明確能有效控制LDL-C及混合性高脂血癥延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程心血管事件↓22%，腦卒中↓16%，總死亡率↓22%風(fēng)險(xiǎn)肝損害孤立性ALT↑線粒體功能不全肝脂肪儲(chǔ)積加重：肝細(xì)胞SREBP表達(dá)↑、LDL-C受體↑肌病肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥膽石癥：貝特類停藥后高脂血癥反跳普羅布考可引起心律不齊

Leuis2007Ekstedt2007Argo2008第四十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二避免加重肝臟損傷在治療IR及其相關(guān)疾病過程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應(yīng)盡可能選用對(duì)肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時(shí)預(yù)防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。一般地，每天攝入20g乙醇不會(huì)造成明顯的肝臟損傷，但是對(duì)于NAFLD患者可能沒有安全的飲酒量，故應(yīng)盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。此外，應(yīng)盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物。第四十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二避免加重肝臟損傷在治療IR及其相關(guān)疾病過程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應(yīng)盡可能選用對(duì)肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時(shí)預(yù)防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。一般地，每天攝入20g乙醇不會(huì)造成明顯的肝臟損傷，但是對(duì)于NAFLD患者可能沒有安全的飲酒量，故應(yīng)盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。此外，應(yīng)盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物。第四十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期二針對(duì)肝病的藥物治療

盡管目前尚無足夠證據(jù)表明保肝藥物能夠減少肝內(nèi)脂肪含量，但其有可能通過修復(fù)生物膜、拮抗氧應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化，抗炎、抗凋亡以及抗纖維化等機(jī)制，提高單純性脂肪肝防范“二次打擊”的能力，減輕NASH時(shí)肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死程度，從而阻止慢性肝病進(jìn)展，避免