非酒精性脂肪性肝病演示文稿

非酒精性脂肪性肝病演示文稿當(dāng)前第1頁\共有58頁\編于星期六\11點非酒精性脂肪性肝病當(dāng)前第2頁\共有58頁\編于星期六\11點這次醫(yī)院體檢我有脂肪肝！郁悶！Metoo！當(dāng)前第3頁\共有58頁\編于星期六\11點脂肪肝的定義當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)超過肝濕重的5％，或組織學(xué)上每單位面積有1／3以上的肝細(xì)胞脂肪變性時，稱為脂肪肝。當(dāng)前第4頁\共有58頁\編于星期六\11點非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的定義當(dāng)前第5頁\共有58頁\編于星期六\11點

非酒精性脂肪肝是一種無過量飲酒史，肝實質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。疾病譜隨病程的進展表現(xiàn)不一，包括單純脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化。《2002非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》當(dāng)前第6頁\共有58頁\編于星期六\11點

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，胰島素抵抗和遺傳易感性與其發(fā)病關(guān)系密切。

《2006年非酒精性脂肪性肝病診療指南》當(dāng)前第7頁\共有58頁\編于星期六\11點

是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病(ALD)相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。

《2010年非酒精性脂肪性肝病診療指南修訂版》當(dāng)前第8頁\共有58頁\編于星期六\11點脂肪肝研究的里程碑肝細(xì)胞脂肪變和脂肪浸潤最早僅是作為一種病理學(xué)改變，由Bowman（1842）通過尸體解剖嗜酒者肝臟標(biāo)本而發(fā)現(xiàn)。1962年Thaler在文獻中開始描述非嗜酒者脂肪肝。1979年有文獻分別報道肥胖、糖尿病相關(guān)脂肪肝發(fā)生肝硬化。Ludwig（1980）和Schaffner（1986）相繼提出非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NAFLD的概念。然而當(dāng)時脂肪肝主要還是作為一種無關(guān)緊要的影像學(xué)表現(xiàn)見諸于B超和CT等檢查結(jié)論之中，有關(guān)NASH/NAFLD的研究仍僅零星報道。直到Day（1998）等發(fā)現(xiàn)NASH可并發(fā)進展性肝纖維化和肝硬化，NASH方得到學(xué)術(shù)界極大關(guān)注。2002年以后逐漸認(rèn)識到NAFLD的危害并不僅限于肝臟，其作為“危險因素”對代謝紊亂的促進作用不容低估，NAFLD可能是代謝綜合征的重要組成之一。當(dāng)前第9頁\共有58頁\編于星期六\11點非酒精脂肪性肝病的指南當(dāng)前第10頁\共有58頁\編于星期六\11點意大利肝病學(xué)會非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010）國外的指南當(dāng)前第11頁\共有58頁\編于星期六\11點非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)(草案)2002年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組

國內(nèi)的指南當(dāng)前第12頁\共有58頁\編于星期六\11點為什么要關(guān)注脂肪肝？當(dāng)前第13頁\共有58頁\編于星期六\11點1、發(fā)病率高歐美等西方發(fā)達(dá)國家：普通成人患病率：NAFLD：20-30%

，其中NASH：10-20%肝硬化：2-3%。肥胖癥患者患病率:NAFL：60-90%，其中NASH：20-25%

肝硬化：2-8%。2型糖尿?。篘AFLD：28-55%。高脂血癥患者：NAFLD：27-92%。亞洲國家：中國（上海、廣州、香港）：成人患病率在15%左右。當(dāng)前第14頁\共有58頁\編于星期六\11點2、脂肪肝低齡化有研究顯示在兒童人群中NAFLD的患病率為2.6%-9.6%。2004年香港地區(qū)肥胖兒童脂肪肝的患病率高達(dá)77%。2000年我國教育部，衛(wèi)生部等五部委聯(lián)合組織的全國學(xué)生肥胖調(diào)查結(jié)果，城市7一12歲學(xué)生肥胖率為12%，另一項對100名10一14歲肥胖兒童檢查統(tǒng)計資料表明，脂肪肝檢出率達(dá)18%，因此，估計我國兒童脂肪肝的患病率為2%-4%?？傮w而言，與成人相比，兒童NAFLD的患病率相對較低。當(dāng)前第15頁\共有58頁\編于星期六\11點3、部分演變肝硬化、肝癌NAFLD進展很慢,隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率低(0.6%～3%),而NASH患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%～25%

。NASH和進展性肝纖維化的危險因素：年齡>50歲、肥胖(特別是內(nèi)臟性肥胖)、高血壓、2型糖尿病、ALT增高、AST與ALT比值>1以及血小板計數(shù)減少等指標(biāo)。當(dāng)前第16頁\共有58頁\編于星期六\11點脂肪肝的發(fā)病機制—“二次打擊學(xué)說”當(dāng)前第17頁\共有58頁\編于星期六\11點正常脂肪在肝臟中的代謝食物的脂肪脂肪組織分解的脂肪酸食物中的碳水化合物在肝臟合成脂肪酸肝臟β-氧化提供能量合成甘油三酯形成低密度脂蛋白或極低密度脂蛋白儲存在脂肪組織60%25%15%當(dāng)前第18頁\共有58頁\編于星期六\11點FFA甘油三酯線粒體

b-氧化正常肝細(xì)胞

脂肪分解肝臟合成VLDLApoB內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)脂化脂肪分解腸吸收的乳糜微粒水解肝臟合成FFA：游離脂肪酸VLDL：極低密度脂蛋白入血當(dāng)前第19頁\共有58頁\編于星期六\11點“第一次打擊”—脂肪在肝臟蓄積自1998年，“二次打擊”學(xué)說被Day等提出；胰島素抵抗是“第一次打擊”的始作俑者。還有很多細(xì)胞因子幫兇:瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子、細(xì)胞色素P450基因、脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白基因、解偶聯(lián)蛋白基因脂肪在肝臟蓄積胰島素抵抗高胰島素血癥脂肪酸增多代謝產(chǎn)物脂肪分解當(dāng)前第20頁\共有58頁\編于星期六\11點第二次打擊—氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化甘油三酯的過量儲積，F(xiàn)FA在線粒體的大量氧化產(chǎn)生過多的超氧陰離子和活性氧(ROS)ROS可損傷線粒體導(dǎo)致繼發(fā)性β氧化途徑受損ROS與多價不飽和脂肪酸結(jié)合，引起脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生丙二醛(MDA)和β一羥化壬烯(HNE)HNE和MDA可水解ApoB一100，減少甘油三酯轉(zhuǎn)變?yōu)閂LDL第2次打擊主要為氧化應(yīng)激導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化損傷及其異常細(xì)胞因子的作用致肝臟炎癥和纖維化。促進TNF—αt和轉(zhuǎn)化生長因子β生成，加重炎癥壞死，激活肝星形細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細(xì)胞，促進膠原合成，從而參與肝纖維化發(fā)生。進一步促進肝細(xì)胞脂肪變性當(dāng)前第21頁\共有58頁\編于星期六\11點脂肪性肝病的發(fā)病機制——二次打擊學(xué)說正常肝臟脂肪變性

炎癥、纖維化(NASH)1sthit2ndhit胰島素抵抗高胰島素血癥瘦素抵抗FFA產(chǎn)生↑FFA氧化↓TG運輸↓氧應(yīng)激↑脂質(zhì)過氧化↑TNF-α（內(nèi)毒素）↑TGFβ↑瘦素↑FFA產(chǎn)生↑

Multi-hits?!當(dāng)前第22頁\共有58頁\編于星期六\11點臨床特點伴隨的基礎(chǔ)疾病如肥胖、糖尿病、高血壓、冠心病等不同而不同。多數(shù)患者(48％-100％)無肝病癥狀，少數(shù)會有乏力、右上腹不適或隱痛等非特異性癥狀。肝腫大常是許多患者的唯一體征，兒童患者中可發(fā)現(xiàn)黑棘皮病。肝功能多正常或轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，并以ALT為主，且AST／ALT<1，但ALT升高程度與肝組織學(xué)改變無相關(guān)性，ALT正常者不能排除脂肪性肝炎及脂肪性肝纖維化可能。部分患者進展為終末期肝病時，可出現(xiàn)黃疸、腹水、消化道出血等表現(xiàn)。當(dāng)前第23頁\共有58頁\編于星期六\11點臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(2006版)凡具備下列第1～5項和第6項或第7項中任何一項者即可診斷為NAFLD。1．無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g。2．除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。3．除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征。4．可有體重超重和(或)內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分。5．血清轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)．通常以ALT增高為主。6．影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。7．肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前第24頁\共有58頁\編于星期六\11點診斷標(biāo)準(zhǔn)（2010版）臨床診斷:明確NAFLD的診斷需符合以下3項條件:(1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140g/周(女性<70g/周);(2)除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病;(3)肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得,NAFLD工作定義為:(1)肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解釋;和(或)(2)有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持續(xù)增高半年以上。減肥和改善IR后,異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷。當(dāng)前第25頁\共有58頁\編于星期六\11點非酒精性單純性脂肪肝NAFL（2006）凡具備下列第1、2項和第3項或第4項中任何一項者即可診斷。1.具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項。2.肝生物化學(xué)檢查基本正常。3.影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。4.肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前第26頁\共有58頁\編于星期六\11點非酒精性脂肪性肝炎NASH（2006）凡具備下列第1～3項或第1項和第4項者即可診斷。1．具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項。2．存在代謝綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上。3．影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。4．肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前第27頁\共有58頁\編于星期六\11點NASH相關(guān)肝硬化（2006）凡具備下列第1、2項和第3項或第4項中任何一項者即可診斷。1．具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項。2．有多元代謝紊亂和(或)脂肪肝的病史。3．影像學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)。4．肝組織學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化。當(dāng)前第28頁\共有58頁\編于星期六\11點影像學(xué)診斷當(dāng)前第29頁\共有58頁\編于星期六\11點B超診斷1．肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(強于腎臟和脾臟)，遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。2．肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。3．肝臟輕至中度腫大．邊緣角圓鈍。4．彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示．但肝內(nèi)血管走向正常。5．肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第l項及第2～4項中一項者為輕度脂肪肝；具備上述第1項及第2～4項中兩項者為中度脂肪肝；具備上述第1項以及第2～4項中兩項和第5項者為重度脂肪肝。當(dāng)前第30頁\共有58頁\編于星期六\11點CT診斷彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比小于或等于1。彌漫性肝臟密度降低。肝／脾CT比值≤1．0但大于0．7者為輕度；肝／脾CT比值≤0．7但大于0．5者為中度；肝／脾CT比值≤0．5者為重度。當(dāng)前第31頁\共有58頁\編于星期六\11點彌漫性脂肪肝當(dāng)前第32頁\共有58頁\編于星期六\11點局灶性脂肪肝當(dāng)前第33頁\共有58頁\編于星期六\11點代謝綜合征的診斷推薦代謝綜合征組分的診斷采用改良的2005年國際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn),符合以下5項條件中3項者診斷為代謝綜合征:(1)肥胖癥:腰圍>90cm(男性),>80cm(女性),和(或)BMI>25kg/m2。(2)甘油三酯(TG)增高:血清TG≥1.7mmol/L,或已診斷為高TG血癥。(3)高密度脂蛋白膽固醇(HDL2C)降低:HDL2C<1.03mmol/L(男性),<1.29mmol/L(女性)。(4)血壓增高:動脈血壓≥130/85mmHg或已診斷為高血壓病。(5)空腹血糖(FPG)增高:FPG≥5.6mmol/L或已診斷為2型糖尿病當(dāng)前第34頁\共有58頁\編于星期六\11點代謝危險因素內(nèi)臟性肥胖2型糖尿病血脂紊亂高血壓病代謝綜合征以及近期體重增加或急劇下降當(dāng)前第35頁\共有58頁\編于星期六\11點診斷NAFLD一些問題在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前,需除外酒精性肝病(ALD)、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病。除外藥物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等)、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜臺征、β脂蛋白缺乏血癥以及一些與IR相關(guān)的綜合征(脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征)等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況。當(dāng)前第36頁\共有58頁\編于星期六\11點對于無過量飲酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者,并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇。診斷NAFLD一些問題當(dāng)前第37頁\共有58頁\編于星期六\11點對于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常的HBsAg陽性患者,若其血清HBVDNA載量低于104

拷貝/ml且存在代謝危險因素,則轉(zhuǎn)氨酶異常更有可能是由NAFLD所致。診斷NAFLD一些問題當(dāng)前第38頁\共有58頁\編于星期六\11點每周飲用乙醇介于少量(男性<140g/周,女性<70g/周)和過量(男性>280g/周,女性>140g/周)之間的患者,其血清酶學(xué)異常和脂肪肝的原因通常難以確定,處理這類患者時需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能。同樣,對于代謝綜合征合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染和(或)酒精濫用者,需警惕病毒性肝炎與脂肪性肝病以及ALD與NAFLD并存的可能。診斷NAFLD一些問題當(dāng)前第39頁\共有58頁\編于星期六\11點NAFLD病理特征為肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變,伴或不伴有肝細(xì)胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤以及竇周纖維化。當(dāng)前第40頁\共有58頁\編于星期六\11點1型僅脂肪變性

2型脂肪變性+炎癥

3型脂肪變性+氣球樣變性

4型脂肪變性+纖維化和/或Mallory小體

3型和4型可診斷為NASHMatteoniCA,etal,Gastroenterology,1999,116:1413-1419NAFLD組織學(xué)分型當(dāng)前第41頁\共有58頁\編于星期六\11點肝臟脂肪變性+氣球樣變性+Mallory小體低倍鏡高倍鏡當(dāng)前第42頁\共有58頁\編于星期六\11點脂肪變性+纖維化低倍鏡高倍鏡當(dāng)前第43頁\共有58頁\編于星期六\11點非酒精性脂肪性肝病的防治當(dāng)前第44頁\共有58頁\編于星期六\11點割肝救子的暴走媽媽陳玉蓉：母愛齊天

這是一場命運的馬拉松。她忍住饑餓和疲倦，不敢停住腳步。上蒼用疾病考驗人類的親情，她就舍出血肉，付出艱辛，守住信心。她是母親，她一定要贏，她的腳步為人們丈量出一份偉大的親情。當(dāng)前第45頁\共有58頁\編于星期六\11點治療對策鑒于NAFLD為代謝綜合征的重要組分并且大多數(shù)患者肝組織學(xué)改變處于NAFL階段，治療NAFLD的首要目標(biāo)為改善IR，防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變，從而改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間；次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致NASH和肝功能失代償，NASH患者則需阻止肝病進展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。當(dāng)前第46頁\共有58頁\編于星期六\11點NAFLD的首要目標(biāo)為改善IR而改善IR的基本治療就是——減肥！有研究顯示多數(shù)NAFLD患者只要有一定程度的體重下降往往就伴有肝功能生物化學(xué)指標(biāo)和影像學(xué)改善。因此，減肥是防治體重過重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段。當(dāng)前第47頁\共有58頁\編于星期六\11點減肥—目標(biāo)半年5-10%飲食治療運動治療醫(yī)療干預(yù)當(dāng)前第48頁\共有58頁\編于星期六\11點飲食治療建議限制熱卡飲食25kcal/kg，或肥胖成人每日熱量攝入需減少500～1000千卡；改變飲食組分,建議低糖低脂的平衡膳食，減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪和反式脂肪的攝入并增加膳食纖維含量；增加多不飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸的攝取而改善胰島素抵抗和肝脂肪變性。當(dāng)前第49頁\共有58頁\編于星期六\11點運動治療中等量有氧運動,每周4次以上,累計鍛煉時間至少150分鐘。通常需要有一定程度的體質(zhì)量下降才能有益于包括NAFLD在內(nèi)的代謝綜合征組分的康復(fù)。研究顯示中高等強度的有氧運動(30min／次，3～5次／周)對減少肥胖的并發(fā)癥最為理想，有助于促進NAFLD患者血清ALT恢復(fù)正常。當(dāng)前第50頁\共有58頁\編于星期六\11點醫(yī)療干預(yù)基礎(chǔ)治療6個月體重下降<0.45kg，或體重指數(shù)（BMI）>27kg／m2合并血脂、血糖、血壓等兩項以上指標(biāo)異常者，考慮加用西布曲明（5-羥色胺重吸收拮抗劑，抑制食欲）或奧利司他（脂肪酶抑制劑，減少食物中脂肪吸收）等減肥藥物；對于BMI>40kg／m2或BMI>35kg／m2合并睡眠呼吸暫停綜合征等肥胖相關(guān)疾病者，可考慮手術(shù)治療。當(dāng)前第51頁\共有58頁\編于星期六\11點藥物治療胰島素增敏劑降血脂藥物針對肝病的輔助藥物當(dāng)前第52頁\共有58頁\編于星期六\11點胰島素增敏劑—最有前景二甲雙胍：二甲雙胍可以增強外周組織對胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)糖代謝，減輕體重，抑制TNF-α表達(dá)，減少肝臟脂肪組織蓄積及ATP消耗。噻唑烷二酮類藥物：噻唑烷二酮類（TZD）藥物是一種新型的胰島素增敏劑，代表藥物有吡格列酮、曲格列酮和羅格列酮，可通過激活脂肪組織過氧化物酶增殖體激活受體PPAR減少游離脂肪酸的形成，提高組織的胰島素敏感性，從而減少肝臟的脂肪浸潤；TZD還可參與脂肪代謝、調(diào)節(jié)脂肪激素和脂肪因子在肝臟中的表達(dá)。當(dāng)前第53頁\共有58頁\編于星期六\11點降血脂藥物貝特類主要用于以甘油三酯升高為主的高血脂癥，同時可升高高密度脂蛋白；他汀類是HMG-CoA還原酶抑制劑，降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白效果好；血脂紊亂經(jīng)基礎(chǔ)治療和/或應(yīng)用減肥降糖藥物3～6個月以上，仍呈混合性高脂血癥或高脂血癥合并兩個以上危險因素者，可以考慮加用貝特類、他汀類降血脂藥物，然而目前缺乏長期應(yīng)用該類藥物可以改善NAFLD的證