糖皮質激素類藥物臨床規(guī)范應用課件

糖皮質激素類藥物臨床規(guī)范應用糖皮質激素已經在臨床上應用了半個多世紀，是臨床應用最廣的藥物之一。幾乎每一位臨床醫(yī)生都非常熟悉，不少醫(yī)生在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的經驗，并形成了各自的激素用藥習慣。然而，臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象依然存在。在激素的用法上，的確還存在一些似是而非的問題。二〇一一年二月十六日主要內容1

糖皮質激素臨床應用的基本原則2

糖皮質激素臨床應用管理3糖皮質激素的適用范圍和用藥注意事項4糖皮質激素在不同疾病中的治療原則

4．5．2．5

遵守激素類藥

物與血液制劑

的使用指南或

規(guī)范。

【Ｃ】1．有激素類藥物與血液制劑的使用指南或規(guī)范，方便查詢。

2．有評價用藥情況的記錄。

3．按照規(guī)范與程序使用激素類藥物及血液制劑?！荆隆糠稀埃谩?，并

有主管部門監(jiān)督管理，對存在問題及時

反饋?！荆痢糠稀埃隆?，并

1．對激素類藥物及血液制品使用管理有

效，無濫用現(xiàn)象。

2．有對激素類藥物、血液制劑使用實施分級管理。第一部分基礎知識糖皮質激素的分類及作用1糖皮質激素的不良反應321.腎上腺皮質激素分類按生理功能分類腎上腺糖皮質激素正常人體內主要為皮質醇,又稱氫化可的松，以及少量可的松

健康成人每天分泌量為15~25mg由腎上腺皮質中層的束狀帶分泌

合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質激素(ACTH)調節(jié)腎上腺鹽皮質激素

主要為醛固酮,去氧皮質酮和皮質酮

健康成人每天醛固酮分泌量為200g由腎上腺皮質最外層的球狀帶分泌

在體內有很強的保鈉排鉀作用，主要影響水鹽代謝

糖皮質激素（glucocorticoid，GC）是由腎上腺皮質束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質醇，具有調節(jié)糖、脂肪和蛋白質的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克等作用。稱其為“糖皮質激素”是因為其調節(jié)糖類代謝的活性最早為人們所認識。糖皮質激素(GC)

糖皮質激素按合成激素的結構分類人工合成的類似天然的腎上腺糖皮質激素

氫化可的松（皮質醇、可的索）人工合成并改變結構的腎上腺糖皮質激素

醋酸可的松（可的松，考的松,皮質素)

醋酸潑尼松(強的松)

潑尼松龍(強的松龍,氫化潑尼松，醋酸強的松龍)

甲潑尼龍（甲基強的松龍,甲強龍，甲潑尼龍琥珀酸鈉)

曲安西龍(去炎松)

曲安奈德(去炎舒松、確炎松A、去炎松A)

地塞米松(氟美松)

倍他米松

莫米松

布地奈德、氟替卡松(吸入用藥）

氟西奈德(氟輕松,膚輕松)等

糖皮質激素的臨床應用歷史1929年，發(fā)現(xiàn)可的松對類風濕性關節(jié)炎有治療作用。1935年，E.Kendall取得小牛Glucocorticoids結晶(GCs）。1946年，美國默克研究實驗室L.H.Sarett首次合成Cortisone1948年，糖皮質激素開始應用于臨床治療Addison'sdiseascininMayoClinic。1950年，Kendall獲諾貝爾獎1948，1951相繼用可的松和氫化可的松治療類風濕性關節(jié)炎。1956年，合成糖皮質激素7000種之多。人工合成糖皮質激素目的：擴大糖皮質激素正常的代謝功能抑制糖皮質激素中鹽皮質激素類活性的副作用糖皮質激素分類按作用持續(xù)時間分類短效藥物

氫化可的松和可的松，作用時間為8-12小時中效藥物潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍作用時間為12-36小時長效藥物地塞米松、倍他米松，作用時間為36-54小時按給藥途徑分類口服、注射、吸入、局部外用生物效能不同對于升糖和抗炎作用，長效糖皮質激素的相對效能最強，中效次之，而短效最弱。但須注意，糖皮質激素感染治療、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御功能。因此必須同時應用足量有效的抗菌藥物，以防炎癥擴散和原有病情惡化。水電解質代謝作用糖皮質激素也有較弱的鹽皮質激素的作用：潴鈉排鉀，并通過增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿素而利尿。從長效到短效，三者的鹽皮質激素活性越來越強：短效最強，中效次之，長效最弱。對HPA軸的負反饋作用對下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA軸）的負反饋影響：短效GC<中效GC<長效GC其它特點免疫抑制方面：長效與中效均有較強的免疫抑制作用，臨床上免疫移植治療中效激素更常用，因其半衰期短些。穿透血腦屏障的能力：從強到弱：依次是甲強龍(中效)、地塞米松（長效）、氫化可的松（短效）。其他：長效激素副作用較多，而中效激素最少在生理劑量下主要影響物質代謝過程超生理劑量下有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用2.糖皮質激素的作用糖皮質激素類藥物，作用與劑量密切相關

一允許---GC可給其他激素發(fā)揮作用

二降低---降熱功能；降低免疫功能

三減少---減少淋巴細胞、嗜酸粒細胞、蛋白質

三對抗---抗炎、抗休克、抗過敏

四增加---RBC、WBC、PLT增加，CNS興奮性增加

四升高---肝糖原、肌糖原、血糖，血漿膽固醇升高GC生理效應和藥理作用可概括如下3.糖皮質激素的不良反應長期應用糖皮質激素可引起一系列不良反應，其嚴重程度與用藥劑量及用藥時間成正比，主要有：醫(yī)源性庫欣綜合征，如向心性肥胖、滿月臉、皮膚紫紋淤斑、類固醇性糖尿?。ɑ蛞延刑悄虿〖又兀?、骨質疏松、自發(fā)性骨折甚或骨壞死（如股骨頭無菌性壞死）、女性多毛癥，月經紊亂、男性陽萎等。誘發(fā)或加重細菌、病毒和真菌等各種感染。誘發(fā)或加劇胃十二指腸潰瘍，甚至造成消化道大出血或穿孔。高血壓、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化、血栓形成。高脂血癥，尤其是高甘油三酯血癥。糖皮質激素的不良反應肌無力、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩。激素性青光眼和白內障。精神癥狀如焦慮、興奮、欣快或抑郁、失眠、性格改變，嚴重時可誘發(fā)精神失常、癲癇發(fā)作。兒童長期應用影響生長發(fā)育。長期外用糖皮質激素類藥物可出現(xiàn)局部皮膚萎縮變薄、毛細血管擴張、色素沉著、繼發(fā)感染等不良反應；面部長期外用時，可出現(xiàn)口周皮炎、酒渣鼻樣皮損等。吸入型糖皮質激素的不良反應包括聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌定植、感染。長期使用較大劑量吸入型糖皮質激素者也可能出現(xiàn)全身不良反應。注意事項結合上述不良反應，下列病理狀況下須避免使用或慎用糖皮質激素。1）對糖皮質激素類藥物過敏；2）嚴重精神病史；3）癲癇；4）活動性消化性潰瘍；5）新近胃腸吻合術后；6）骨折；7）創(chuàng)傷修復期；8）單純皰疹性角、結膜炎及潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍；9）嚴重高血壓；10）嚴重糖尿?。?1）未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；12）活動性肺結核；13）較嚴重的骨質疏松；14）妊娠初期及產褥期；15）尋常型銀屑病。若有必須用糖皮質激素類藥物才能控制疾病，挽救患者生命時，如果可在積極治療原發(fā)疾病、嚴密監(jiān)測病情變化的同時，慎重選用。避免GC副作用的原則GC的用量與使用時間在保證療效的前提下，盡量減少在正確的時間服用。采用預防GC副作用的措施：

注意補鉀、補鈣或使用雙磷酸鹽抗酸藥或抗質子泵藥合理膳食戒煙、酒4.一旦發(fā)生嚴重副作用，及時減、停GC第二部分正確認識與合理使用糖皮質激素糖皮質激素類藥物的主要適應癥1經氣道吸入及鼻腔給藥的糖皮質激素2糖皮質激素類藥物臨床應用的基本原則3糖皮質激素類藥物應用中的幾點注意事項41.糖皮質激素類藥物主要適應證內分泌系統(tǒng)疾?。河糜谠l(fā)性和繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退癥、先天性腎上腺皮質增生癥的替代治療；腎上腺危象、垂體危象、甲狀腺危象等緊急情況的搶救；重癥亞急性甲狀腺炎、Graves眼病、激素類生物制品藥物過敏的治療等。大、小劑量地塞米松抑制試驗可判斷腎上腺皮質分泌狀況，診斷和病因鑒別診斷庫欣綜合征（皮質醇增多癥）。風濕性疾病和自身免疫?。捍祟惣膊》N類繁多，達200余種，多與自身免疫有關，尤其是彌漫性結締組織疾病皆有自身免疫參與，常見的如紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎等。糖皮質激素是最基本的治療藥物之一。糖皮質激素類藥物適應證呼吸系統(tǒng)疾病:主要用于支氣管哮喘、外源性過敏性肺泡炎、放射性肺炎、結節(jié)病、特發(fā)性間質性肺炎、嗜酸粒細胞性支氣管炎等。血液系統(tǒng)疾?。憾喾N血液系統(tǒng)疾病常需糖皮質激素治療，主要為兩種情況：一是治療自身免疫病，如自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等。二是利用糖皮質激素溶解淋巴細胞的作用，將其作為聯(lián)合化療方案的組分之一，用于淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤如急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等的治療。糖皮質激素類藥物適應證腎臟系統(tǒng)疾?。褐饕ㄔl(fā)性腎病綜合征、多種腎小球腎炎和部分間質性腎炎等。嚴重感染或炎性反應：嚴重細菌性疾病如中毒型細菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重癥肺炎，若伴有休克、腦病或其他與感染有關的器質性損傷等，在有效抗感染的同時，可加用糖皮質激素以緩解中毒癥狀和器質性損傷；嚴重病毒性疾病如急性重型肝炎等，也可用糖皮質激素輔助治療。重癥患者（休克）：可用于治療各種原因所致的休克，但須結合病因治療和抗休克治療；急性肺損傷，急性腦水腫等。糖皮質激素類藥物適應證異體器官移植：

用于異體組織器官移植排斥反應的預防及治療；異基因造血干細胞移植后的移植物抗宿主病的預防及治療。過敏性疾?。?/p>

過敏性疾病種類眾多，涉及多個?？?，許多疾病如嚴重的蕁麻疹等，需要糖皮質激素類藥物治療。神經系統(tǒng)損傷或病變：

如急性視神經病變（視神經炎、缺血性視神經病變）、急性脊髓損傷，急性腦損傷等。糖皮質激素類藥物適應證慢性運動系統(tǒng)損傷：

如肌腱末端病、腱鞘炎等。預防治療某些炎性反應后遺癥：應用糖皮質激素可預防某些炎性反應后遺癥及手術后反應性炎癥的發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等。2.經氣道吸入及鼻腔給藥的

糖皮質激素

常用藥物、制劑及特點吸入給藥方式評價優(yōu)點治療范圍局限在目標器官內，局部抗炎作用強將藥物直接輸送到患病部位，直接作用于呼吸道病變部位藥物濃度高

藥物起效迅速全身不良反應減少或減輕局部用藥較全身用藥，藥物劑量顯著降低HPA軸抑制作用顯著降低通過消化道和呼吸道進入血液藥物量小，大部分被肝臟滅活缺點給藥裝置種類繁多對操作技能及患者培訓要求較高，患者通常缺乏裝置使用的知識吸入型糖皮質激素不良反應全身不良反應吸入給藥具有較高的呼吸道內活性，局部用藥的全身不良反應與全身用藥相比少而輕80％-90％沉積在口腔內10％-20％吸入呼吸道，其中4％呼出體外，其余沉積在下呼吸道，有一部分被吸收入血。所以，按正確的使用方法，吸過后及時漱口，真正被吸收入血的藥量很小。咽喉部刺激

咽部不適，口干，咳嗽，嘶啞，口咽部霉菌感染

吸入性糖皮質激素類藥物使用注意事項吸入品種的選擇不能隨意用全身用糖皮質激素替代地塞米松霧化吸入療法：全身吸收廣泛，HPA軸抑制潑尼松霧化吸入療法：水溶性強，局部療效弱氫化可的松霧化吸入療法：水溶性強，局部療效弱不同類激素在使用中不能隨意替換關于噴霧吸入GCs的副作用文獻報告：每日吸入GC量>1.5mg

同樣會出現(xiàn)全身副作用

B.Lipworth,Arch.IntMed,19993.糖皮質激素類藥物臨床應用的基本原則（1）嚴格掌握糖皮質激素治療的適應證。

糖皮質激素是一類臨床適應證尤其是相對適應證較廣的藥物，但是，臨床應用的隨意性較大，未嚴格按照適應證給藥的情況較為普遍，如單純以退熱和止痛為目的使用糖皮質激素，特別是在感染性疾病中以退熱和止痛為目的使用。糖皮質激素有抑制自身免疫的藥理作用，但并不適用于所有自身免疫病治療如慢性淋巴細胞浸潤性甲狀腺炎（橋本?。?、1型糖尿病、尋常型銀屑病等。糖皮質激素是否有退熱作用？而根據(jù)藥理學教材，糖皮質激素是有退熱作用的，機制如下：（1）糖皮質激素可抑制細胞因子和炎癥遞質的釋放（TNFα、IL-6等），使內源性致熱源減少，抑制下丘腦致熱源反應。具有明顯的降溫和抗炎癥作用。（2）除此之外，其強大的抗炎作用也使白細胞浸潤和吞噬現(xiàn)象顯著減少，增加了溶酶體的穩(wěn)定性，從一定程度上也對體溫的降低產生了影響。（3）直接作用于下丘腦體溫調節(jié)中樞，降低其對致熱原的敏感性，使體溫迅速下降至正常。（4）降低周圍產熱效應器的敏感性，使產熱減少，有利于退熱。指南上為什么說不可以？中華醫(yī)學會2011年發(fā)布的《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》特別指出：糖皮質激素不能單純以退熱為目的尤其是感染性疾病引起的發(fā)熱時使用。中華醫(yī)學會兒科學分會的指南中也指出：鑒于缺乏糖皮質激素作為退熱劑的任何國內外研究證據(jù)和文獻報道，反對使用糖皮質激素作為退熱劑用于兒童退熱。人衛(wèi)的第2版藥理學教材中也指出，在未明確診斷發(fā)熱病因前，不可濫用，以免掩蓋癥狀使診斷困難。原因分析各大指南之所以這樣表明，也是有道理的：由于糖皮質激素的退熱作用顯著其實也是一把雙刃劍：對于一些診斷尚未明確的疾病，迅速降溫可能會掩蓋原發(fā)病，延誤治療時機。對于應用糖皮質激素退熱的患兒，體溫下降過快易出現(xiàn)胸悶氣短、甚至昏厥等虛脫癥狀。由于糖皮質激素的免疫抑制功能，用其降低體溫，可能會降低免疫防御反應，加重感染，給細菌、病毒等病原體以可乘之機。所以，雖然糖皮質激素退熱效果顯著，也不可濫用。個別醫(yī)生貪圖一時退熱快，而將其應用于非致熱原性發(fā)熱或上呼吸道感染的患者。短時間內將體溫降下來的「皆大歡喜」的背后，是為日后的治療埋下的巨大隱患！怎樣退熱才安全？糖皮質激素解熱迅速，持續(xù)時間較長，正確的應用可以暫時減輕發(fā)熱等癥狀。雖然副作用較多，但臨床用于退熱多為小劑量、短期應用，對人體無顯著影響。對于急性感染性高熱且對解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥效果不佳的患者，必要時可以在實驗室檢查和各種檢測標本采取后，給予足量有效的抗菌藥物治療的基礎上，使用糖皮質激素。最后，想提醒大家，發(fā)熱不是診斷而是癥狀，退熱不是目的而是手段。所以，遇到高熱患者最重要的不是退熱而是——查找病因?。?）合理制訂糖皮質激素治療方案。

①品種選擇：

各種糖皮質激素的藥效學和人體藥代動力學(吸收、分布、代謝和排出過程)特點不同，因此各有不同的臨床適應證，應根據(jù)不同疾病和各種糖皮質激素的特點正確選用糖皮質激素品種。

常用糖皮質激素類藥物比較類別藥物糖代謝(比值)水鹽代謝(比值)抗炎作用(比值)等效劑量(mg)半衰期(分)作用持續(xù)時間(h)單次口服劑量短氫化可的松11120908-1210-20短可的松25908-1212.5-25中潑尼松5>20012-362.5-10中潑尼松龍40.645>20012-362.5-10中甲潑尼龍50.554>20012-362-8長地塞米松300300.75>30036-540.75-1.5李家泰等。臨床藥理學。人民衛(wèi)生出版社，第二版

②給藥劑量：生理劑量和藥理劑量的糖皮質激素具有不同的作用，應按不同治療目的選擇劑量。一般認為給藥劑量（以潑尼松為例）可分為以下幾種情況：（1）長期服用維持劑量：2.5-15.0mg/d；（2）小劑量：<0.5mg/·kg·d；（3）中等劑量：0.5-1.0mg/kg·d；（4）大劑量：大于1.0mg/kg·d；（5）沖擊劑量：（以甲潑尼龍為例）7.5-30.0mg/kg·d。常用吸入型糖皮質激素的每天劑量（μg）藥物低劑量中劑量高劑量二丙酸倍氯米松200～500500～1000>1000～2000布地奈德200～400400～800>800～1600丙酸氟替卡松100～250250～500>500～1000環(huán)索奈德80～160160～320>320～1280

③療程：不同的疾病糖皮質激素療程不同,一般可分為以下幾種情況：Ⅰ沖擊治療：療程多小于5天。適用于危重癥病人的搶救，如暴發(fā)型感染、過敏性休克、嚴重哮喘持續(xù)狀態(tài)、過敏性喉頭水腫、狼瘡性腦病、重癥大皰性皮膚病、重癥藥疹、急進性腎炎等。沖擊治療須配合其他有效治療措施，可迅速停藥，若無效大部分情況下不可在短時間內重復沖擊治療。

Ⅱ短程治療：療程小于1個月，包括應激性治療。適用于感染或變態(tài)反應類疾病，如結核性腦膜炎及胸膜炎、剝脫性皮炎或器官移植急性排斥反應等。短程治療須配合其他有效治療措施，停藥時需逐漸減量至停藥。Ⅲ中程治療：療程3個月以內。適用于病程較長且多器官受累性疾病,如風濕熱等。生效后減至維持劑量，停藥時需要逐漸遞減。

Ⅳ長程治療：療程大于3個月。適用于器官移植后排斥反應的預防和治療及反復發(fā)作、多器官受累的慢性自身免疫病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、溶血性貧血、系統(tǒng)性血管炎、結節(jié)病、大皰性皮膚病等。維持治療可采用每日或隔日給藥，停藥前亦應逐步過渡到隔日療法后逐漸停藥。Ⅴ終身替代治療：適用于原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎上腺皮質功能減退癥，并于各種應激情況下適當增加劑量。④給藥途徑：包括口服、肌內注射、靜脈注射或靜脈滴注等全身用藥，以及吸入、局部注射、點滴和涂抹等局部用藥。（3）重視疾病的綜合治療。在許多情況下，糖皮質激素治療僅是疾病綜合治療的一部分，應結合病人實際情況，聯(lián)合應用其他治療手段，如嚴重感染病人，在積極有效的抗感染治療和各種支持治療的前提下，為緩解癥狀，確實需要的可使用糖皮質激素。

⑷監(jiān)測糖皮質激素的不良反應。

糖皮質激素的不良反應與用藥品種、劑量、療程、劑型及用法等明顯相關，在使用中應密切監(jiān)測不良反應，如感染、代謝紊亂（水電解質、血糖、血脂）、體重增加、出血傾向、血壓異常、骨質疏松、股骨頭壞死等，小兒應監(jiān)測生長和發(fā)育情況。⑸注意停藥反應和反跳現(xiàn)象。糖皮質激素減量應在嚴密觀察病情與糖皮質激素反應的前提下個體化處理，要注意可能出現(xiàn)的以下現(xiàn)象：

停藥反應：長期中或大劑量使用糖皮質激素時，減量過快或突然停用可出現(xiàn)腎上腺皮質功能減退樣癥狀，輕者表現(xiàn)為精神萎靡、乏力、食欲減退、關節(jié)和肌肉疼痛，重者可出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、低血壓等，危重者甚至發(fā)生腎上腺皮質危象，需及時搶救。

反跳現(xiàn)象：在長期使用糖皮質激素時，減量過快或突然停用可使原發(fā)病復發(fā)或加重，應恢復糖皮質激素治療并常需加大劑量，穩(wěn)定后再慢慢減量。4.糖皮質激素應用中的幾點注意事項GCs制劑選擇不當倍他米松betamathasone、地塞米松dixamisone含氟，易引起“激素性肌病”，有肌炎的患者應避免使用，以免當肌力恢復不理想時難以區(qū)分“肌炎未控制”還是“激素性肌病”。予以“抗菌藥物保駕”確實有感染——合用抗生素僅憑GCS后白細胞增高就下“感染”的結論——無依據(jù)，還可致條件致病菌感染。Tid：如果計劃短期使用激素（一般不超過2周），可以每日三次口服潑尼松。Qd：如果計劃較長時間使用激素（如抗風濕治療），則盡量不要每日三次口服潑尼松，而應該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服潑尼松。Qod：將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時一次頓服，對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕，但療效也相對較差。口服中效激素（長期應用）長期應用糖皮質激素注意事項如有可能，糖皮質激素的處方應開單一劑量并在上午8時用藥在長期治療中最好隔天給藥

長期激素治療病例需逐步停藥，每10天減少劑量的10％隨訪體重、血壓、精神狀況、血鉀及葡萄糖水平在長期治療中可以通過給予維生素D、鈣等防止骨質疏松曲安奈德混懸液：曲安奈德注射液是經過特殊的技術處理，使之不容易迅速溶解吸收，而是在體內緩慢釋放，1-2