此類藥物制劑的加速試驗(yàn)課件

滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系吳爽藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)概念：穩(wěn)定性是指藥物在體外發(fā)生變化的難易程度。包括：物理穩(wěn)定性：結(jié)晶成長、乳劑分層

＊化學(xué)穩(wěn)定性：含量變化、色澤變化生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物污染腐?。芯恳饬x：

為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供依據(jù)。合理設(shè)計(jì)劑型，預(yù)測制劑的有效期穩(wěn)定性資料是新藥申請必須呈報(bào)的資料一、樣品的留樣考察（一）留樣室管理辦法1.專人管理，非經(jīng)專管人同意，其余人員不得入內(nèi)。2.建立溫濕度檢查制度，每天登記一次。3.進(jìn)入留樣室的樣品應(yīng)建立臺賬。4.過期留樣樣品的處置要經(jīng)質(zhì)檢部同意。5.留樣室應(yīng)采取避光措施，應(yīng)陰涼干燥通風(fēng)，保持清潔衛(wèi)生。6.低溫留樣室出入注意關(guān)門，保持室內(nèi)溫度，注意制冷設(shè)備是否運(yùn)轉(zhuǎn)正常。（二）留樣管理辦法1.留樣包裝與市售一致，留樣場所溫、濕度與標(biāo)簽所述一致。2.每盒貼留樣證，注明品名、規(guī)格、留樣日期、抽樣人。3.各留樣均應(yīng)保存至規(guī)定的留樣期限。一般為效期后一年，自生產(chǎn)之日算起；中間品為3個(gè)月，原輔料為半年，中藥材等半年。4.留樣由質(zhì)檢部專人保管，并建立臺賬，定期登記整理。5.按品種、批號、年份分類存放，留樣室溫濕度應(yīng)予以記錄。6.當(dāng)接到用戶投訴質(zhì)量問題檢驗(yàn)結(jié)果作仲裁分析，或生產(chǎn)出現(xiàn)異常等情況需動用留樣進(jìn)行分析時(shí)，應(yīng)能隨時(shí)調(diào)用留樣。7.期滿后留樣，作廢棄處理。圖1某工廠留樣觀察室一、樣品的留樣考察（三）產(chǎn)品留樣考察規(guī)定1.收到產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告單后，在倉庫按規(guī)定數(shù)量留樣，留樣要有代表性。2.留樣考察分為一般留樣和穩(wěn)定性留樣。3.所有產(chǎn)品均應(yīng)留樣。4.穩(wěn)定性考察測試間隔時(shí)間為：第一年，每隔三個(gè)月考察一次，一年后每隔半年考察一次；新藥品種在第1、3、6個(gè)月考察，以后每隔半年考察一次。。5.留樣數(shù)量一般不少于一次全檢用量的三倍。二、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法（一）穩(wěn)定性試驗(yàn)基本要求1.包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)

影響因素試驗(yàn)：原料藥、1批

加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)：原料藥及制劑、3批2.供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在1～2萬片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對方法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。二、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法（一）影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）一批原料置開口容器中，攤成≤5mm厚的薄層（疏松的原料可攤成≤10mm厚的薄層）1.高溫試驗(yàn)：60℃放置10d，于5d、10d按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測；如有明顯變化（含量下降5%）在40℃放置10d。2.高濕度試驗(yàn)：25℃、92.5±5%（飽和KNO3）及RH75±5%（飽和NaCl）恒濕密閉容器中放置10d。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)：4500±500lx放置10d，于5d、10d取樣。圖2紫外線試驗(yàn)箱

二、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法（二）加速試驗(yàn)：三批供試品，按市售包裝，于40±2℃、RH75±5%放置6個(gè)月，于第1、2、3、6個(gè)月取樣檢測。若不符合規(guī)定，在30±2℃、相對濕度60±5％的情況下(飽和Na2CrO4溶液,30℃RH為64.8％)進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。對溫度特別敏感的，只能在冰箱(4-8℃)內(nèi)保存使用，可在溫度(25±2)℃、相對濕度(60±5)％的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4~8C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度252C，相對濕度605%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302C、相對濕度605%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度202%的條件（可用CH3COOK.1.5H2O飽和溶液，25C，相對濕度22.5%）進(jìn)行試驗(yàn)。光加速試驗(yàn)：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。二、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

（三）長期試驗(yàn)：實(shí)際貯存條件下以制定有效期取供試品三批，按市售包裝，在溫(25±2)℃、相對濕度(60±10)％的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢測。繼續(xù)考察18、24、36個(gè)月，與0月比較，確定有效期。對溫度特別敏感的藥物，應(yīng)在(6±2)℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求檢測；繼續(xù)考察18、24、36個(gè)月，以制訂有效期。6個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥審批臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)。小結(jié)--試驗(yàn)?zāi)康挠绊懸蛩卦囼?yàn)：探討藥物的固有穩(wěn)定性加速試驗(yàn)：原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行，為新藥申報(bào)提供必要資料長期試驗(yàn)：

為制定藥物的有效期提供依據(jù)四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目

劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時(shí)考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。

滴眼劑

如為混懸液，不檢查澄明度，檢查再懸浮性、顆粒細(xì)度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細(xì)度、有關(guān)物質(zhì)。如為澄清液，應(yīng)考察：性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)酊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散