肝癌教學(xué)課件

.11肝癌簡單接受及治療13812510張麗楠.22肝癌介紹肝癌是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌兩種，人們?nèi)粘Ｕf的肝癌指的多是原發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌(primarycarcinomaofliver，以下簡稱肝癌)是我國常見的惡性腫瘤之一。.33肝癌分類轉(zhuǎn)移性肝癌原發(fā)性肝癌細(xì)胞分型肝細(xì)胞型肝癌膽管細(xì)胞型肝癌混合型肝癌.44發(fā)病機(jī)制病毒感染黃曲霉毒素農(nóng)村飲用水的污染飲酒和吸煙遺傳因素幽門螺旋桿菌感染肝吸蟲感染.55病毒感染HBV基因組整合宿主細(xì)胞引起HBV的DNA序列和宿主細(xì)胞的基因序列同時(shí)遭到破壞或者發(fā)生重新整合癌基因激活和抑癌基因失活細(xì)胞癌變乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)直接作用.66慢性乙型肝炎引起肝組織的壞死和炎癥增加肝細(xì)胞癌變肝細(xì)胞的增殖促進(jìn)HBV間接致癌作用.77HCV序列變異逃避免疫識(shí)別持續(xù)感染肝細(xì)胞變性壞死和再生反復(fù)發(fā)生基因突變細(xì)胞癌變C蛋白、NS3結(jié)構(gòu)區(qū)通過調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)和參與信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控,破壞細(xì)胞增殖的動(dòng)態(tài)平衡,導(dǎo)致細(xì)胞癌變獲得積累NS5B破壞抑制腫瘤發(fā)展控制細(xì)胞增殖的細(xì)胞蛋白質(zhì)促進(jìn)肝臟細(xì)胞增殖丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus,HCV)作用機(jī)制.88病毒性肝炎。預(yù)防肝炎可以降低肝癌的發(fā)生率。急性肝炎慢性肝炎肝硬變肝癌的病人肝硬化過程是：肝細(xì)胞變性壞死后，間質(zhì)結(jié)締組織增生，纖維間隔形成，殘留肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生。在反復(fù)肝細(xì)胞損害和增生過程中，增生的肝細(xì)胞可能發(fā)生間變或癌變，損害越重，增生越明顯，癌變的機(jī)會(huì)也越高.99黃曲霉毒素被認(rèn)為與抑癌基因p53的突變密切相關(guān)玉米、花生等發(fā)霉后即產(chǎn)生黃曲霉素，它經(jīng)消化道吸收后迅速達(dá)到肝臟，它可能損害肝臟，造成肝細(xì)胞變性壞死，繼而增生癌變。黃曲霉毒作用機(jī)制.1010目前,有研究證實(shí),微囊藻毒素中存在最普遍、含量較多、毒性較大的三種異構(gòu)體是MC-LR、MC-RR和MC-YR,它們主要對(duì)調(diào)控細(xì)胞凋亡的癌基因和抑癌基因表達(dá)起重要作用。具體促癌機(jī)制:(1)抑制蛋白磷酸酯酶,調(diào)節(jié)與細(xì)胞凋亡相關(guān)的癌基因和抑癌基因表達(dá),使細(xì)胞失控性增長,DNA復(fù)制錯(cuò)誤及誘發(fā)或自發(fā)的突變頻率增加。(2)增強(qiáng)致癌物的遺傳損傷效應(yīng),對(duì)染色體及自然殺傷細(xì)胞造成損傷,若損傷不能被機(jī)體修復(fù)系統(tǒng)及時(shí)修復(fù)或損傷水平太高,可使細(xì)胞發(fā)生永久性、不可逆性改變,形成惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞。(3)誘使相關(guān)細(xì)胞因子生成和活性氧。農(nóng)村飲用水的污染與原發(fā)性肝癌的關(guān)系.1111飲酒通過以下3種途徑誘發(fā)肝癌:(1)酒精引起肝硬化,然后引起肝癌。(2)酒精本身作為一種致癌源與其他因素一起共同引起肝癌。(3)酒精性肝病的進(jìn)展與其他肝癌危險(xiǎn)因素有關(guān),如HBV、HCV。吸煙則是通過香煙中的一些化學(xué)物質(zhì)(如含有多環(huán)芳烴、亞硝胺、尼古丁和可卡因等致癌物質(zhì))直接損害肝臟,這在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)。飲酒、吸煙的作用機(jī)制.1212幽門螺旋桿菌通過門靜脈、淋巴循環(huán)或奧狄括約肌逆流至膽道到達(dá)肝臟,多分布于肝細(xì)胞間的毛細(xì)膽管中,其致癌可能機(jī)制是:(1)幽門螺旋桿菌自身及代謝產(chǎn)物有肝細(xì)胞毒作用。(2)炎癥感染后釋放出細(xì)胞因子,從而推動(dòng)細(xì)胞周期,增加內(nèi)源性相關(guān)性抗原的表達(dá),以引起肝細(xì)胞增生動(dòng)力學(xué)的異常。幽門螺旋桿菌作用機(jī)制.1313肝吸蟲可能致肝癌的過程：一方面,肝吸蟲對(duì)肝內(nèi)膽管的刺激及其分泌物的毒性作用,導(dǎo)致肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞增生,而長期慢性炎癥的刺激會(huì)導(dǎo)致上皮發(fā)生癌變;另一方面,肝內(nèi)蟲卵形成的肉芽腫導(dǎo)致肝纖維化,如未經(jīng)有效治療可最終發(fā)展為肝硬化,繼而發(fā)展成肝癌。金福順等詳細(xì)報(bào)道了一起華支睪吸蟲病致原發(fā)性肝癌的病例肝吸蟲可能致肝癌的過程.1414肝性腦病通常為肝癌終末期的并發(fā)癥，這是由于肝癌或同時(shí)合并的肝硬化導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)廣泛的嚴(yán)重破壞所致。肝癌出現(xiàn)肝性腦病，其預(yù)后遠(yuǎn)較其他肝病并發(fā)的肝性腦病為嚴(yán)重。消化道出血大多數(shù)因肝硬化或癌栓導(dǎo)致門靜脈高壓，引起食管胃底靜脈曲張破裂而出血?；颊叱Ｒ虺鲅孕菘嘶蛘T發(fā)肝性腦病而死亡。此外晚期肝癌患者亦可因胃腸道黏膜糜爛、潰瘍加上凝血功能障礙而引起廣泛滲血等現(xiàn)象。癌結(jié)節(jié)破裂出血肝癌可因腫瘤發(fā)展、壞死軟化而自行破裂，也可因外力、腹內(nèi)壓增高(如劇烈咳嗽，用力排便等)或在體檢后發(fā)生破裂。巨塊型肝癌發(fā)生破裂的機(jī)會(huì)較結(jié)節(jié)型多見。當(dāng)肝癌破裂后，患者有劇烈腹痛、腹脹及出冷汗，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生休克。其他病發(fā)癥原發(fā)性肝癌因長期消耗，機(jī)體抵抗力減弱或長期臥床等而易并發(fā)各種感染，尤其在化療或放療所致白細(xì)胞降低的情況下，更易出現(xiàn)肺炎、敗血癥、腸道及真菌感染等并發(fā)癥。并發(fā)癥.1515

癥狀體征原發(fā)性肝癌的臨床病象極不典型，其癥狀一般多不明顯，特別是在病程早期。通常5cm以下小肝癌約70%左右無癥狀，無癥狀的亞臨床肝癌亦70%左右為小肝癌。癥狀一旦出現(xiàn)，說明腫瘤已經(jīng)較大，其病勢的進(jìn)展則一般多很迅速，通常在數(shù)周內(nèi)即呈現(xiàn)惡病質(zhì)，往往在幾個(gè)月至1年內(nèi)即衰竭死亡。臨床病象主要是兩個(gè)方面的病變：①肝硬化的表現(xiàn)，如腹水、側(cè)支循環(huán)的發(fā)生，嘔血及肢體的水腫等；②腫瘤本身所產(chǎn)生的癥狀，如體重減輕、周身乏力、肝區(qū)疼痛及肝臟腫大等。

.1616肝癌治療方法肝癌治療方法肝癌的手術(shù)治療外科手術(shù)切除肝臟移植肝癌的化學(xué)治療肝癌的放射治療肝癌的局部熱療肝癌介入療法腫瘤的生物治療免疫治療基因治療.1717第二部分:肝癌治療方法肝癌發(fā)病機(jī)理.1818肝癌治療的發(fā)展進(jìn)程.19治療方法手術(shù)治療（切除、移植）化療、放療生物細(xì)胞免疫治療基因治療分子靶向藥物治療.20201、手術(shù)治療傳統(tǒng)的治療肝癌的方法首選手術(shù)切除，但不是所有的肝癌患者都適合手術(shù)。適用：只有心肺功能較好，肝臟腫瘤較局限，沒有轉(zhuǎn)移條件的患者才適宜手術(shù)。我國肝癌患者多數(shù)有肝炎、肝硬化的病史，臨床有80%左右的患者因各種原因不能手術(shù)。.21212、放療、化療放療：是癌癥三大治療手段之一。是用各種不同能量的射線照射腫瘤，以抑制和殺滅癌細(xì)胞的一種治療方法。放療可單獨(dú)使用，也可與手術(shù)、化療等配合，作為綜合治療的一部分，以提高癌癥的治愈率。在手術(shù)前先作一段放療使腫瘤體積縮小些，便可使原來不能手術(shù)的患者爭取到手術(shù)的機(jī)會(huì)。對(duì)晚期癌癥則可通過姑息性放療達(dá)到緩解壓迫、止痛等效果。

.2222化療：化療是利用化學(xué)藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化的一種治療方式，它是一種全身性治療手段對(duì)原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有治療作用，但是化療治療腫瘤在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也將正常細(xì)胞和免疫（抵抗）細(xì)胞一同殺滅，所以化療是一種“玉石俱焚”的治療方法，化療依然無法根治腫瘤。特別是中晚期腫瘤或身體虛弱的病人，盲目使用化療，不僅會(huì)導(dǎo)致病情迅速惡化，更會(huì)加速病人的死亡。.23233、介入治療定義：肝癌介入治療是指經(jīng)股動(dòng)脈插管將抗癌藥物或栓塞劑注入肝動(dòng)脈的一種區(qū)域性局部化療.它是目前非開腹手術(shù)治療肝癌的首選方法，其療效已得到肯定。血管性介入治療：

主要是選擇性肝動(dòng)脈灌注治療1）應(yīng)用基礎(chǔ)：其主要生理學(xué)基礎(chǔ)是正常肝細(xì)胞的血液供應(yīng)20%-25%來自肝動(dòng)脈，75%-85%來自門靜脈。而原發(fā)性肝癌的血液供應(yīng)90%-95%來自肝動(dòng)脈，這就為肝癌血管性介入治療腫瘤提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。2）技術(shù)方法：在皮膚上穿刺大概3－5mm的小口，從動(dòng)脈內(nèi)插管至肝癌供血?jiǎng)用}，再通過導(dǎo)管給藥，選擇性肝動(dòng)脈灌注（TAI）治療是通過導(dǎo)管以等于或小于靜脈給藥的劑量向動(dòng)脈內(nèi)灌注藥物。這樣可使靶細(xì)胞局部藥物濃度提高和延長藥物與病變接觸時(shí)間，并且減少全身的藥物總劑量，達(dá)到提高療效和減少副作用的目的。.2424優(yōu)點(diǎn)：

1、療效確切，治療成功者可見到AFP迅速下降，腫塊縮小，疼痛減輕等；

2、機(jī)理科學(xué)：介入治療局部藥物濃度較全身化療高達(dá)數(shù)十倍，而且阻斷腫瘤血供，因此雙管齊下療效好，毒性較全身化療??；

3、肝癌介入治療操作簡單易行，安全可靠；

4、年老體弱及有某些疾病者也可進(jìn)行，不須全麻，保持清醒；

5、診斷造影清晰，可以重復(fù)進(jìn)行，便于多次對(duì)比；

6、對(duì)部分肝癌可縮小體積后作二步切除。

7、可作為綜合治療晚期腫瘤重要手段之一。

8、肝癌介入治療費(fèi)用相對(duì)比較低。.25254、基因治療分類：（1）基因矯正和置換；（2）基因增補(bǔ)，不去除異常基因，而是通過外源基因的非定點(diǎn)整合，從而補(bǔ)償缺陷基因的功能，達(dá)到治療目的。具體療法及機(jī)理列舉：1）反義基因治療：肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中許多癌基因及生長因子的基因產(chǎn)物大量表達(dá)，應(yīng)用反義核酸在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平阻斷某些基因的異常表達(dá)，以期阻斷癌細(xì)胞內(nèi)的異常信號(hào)傳導(dǎo)，使癌細(xì)胞進(jìn)入正常分化軌道或引起細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤的生長。反義基因包括反義RNA、反義DNA和核酶3類。.26262）自殺基因治療：某些病毒、細(xì)菌等原核生物含有一類基因，其編碼的酶能將原來無毒的藥物前體轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的代謝物而殺傷宿主細(xì)胞，這類基因稱為“自殺基因”。這種特有的轉(zhuǎn)換酶基因-自殺基因?qū)塍w內(nèi)后，利用其產(chǎn)生的酶將無毒或低毒的藥物前體轉(zhuǎn)成細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物，從而殺死腫瘤細(xì)胞。近年來有關(guān)此類研究顯示出良好的應(yīng)用前景。3）免疫基因治療：

免疫基因治療通過基因重組技術(shù)增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫功能而達(dá)到治療腫瘤的目的。目前有基因疫苗免疫治療、活化的淋巴細(xì)胞進(jìn)行過繼免疫治療、DC為基礎(chǔ)的免疫治療等。基因疫苗指的是DNA疫苗，即將編碼外源性抗原的基因插入到含真核表達(dá)系統(tǒng)的質(zhì)粒上，然后將質(zhì)粒直接導(dǎo)入人或動(dòng)物體內(nèi)，讓其在宿主細(xì)胞中表達(dá)抗原蛋白，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。

DC是體內(nèi)最強(qiáng)專職抗原遞呈細(xì)胞，能有效刺激靜息的細(xì)胞，誘發(fā)初次免疫應(yīng)答，還具有發(fā)動(dòng)和調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)的特性。.27275、生物細(xì)胞免疫治療定義：肝癌生物細(xì)胞免疫治療在抑殺癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)提高免疫力，保護(hù)機(jī)體正常機(jī)能，改善患者的臨床癥狀，對(duì)延長其生存期有非常重要的作用。它主要是通過提取患者自身抗癌免疫細(xì)胞，通過培植、繁育，最后回輸至患者體內(nèi)的一種新型治療方法，被譽(yù)為肝癌第四大治療手段。優(yōu)勢：1）增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫；2）促進(jìn)機(jī)體造血功能；3）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；4）藥物前體轉(zhuǎn)化酶增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞藥物敏感；5）誘發(fā)細(xì)胞衰老；6）抑制腫瘤血管生成。.28286、分子靶向藥物治療肝癌分子發(fā)病機(jī)制設(shè)計(jì)多條信號(hào)通路：肝癌分子的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，慢性病毒感染或環(huán)境毒素，引發(fā)肝硬化并誘導(dǎo)肝細(xì)胞基因水平的病變。1）信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生和存活。（A/B/C）2）新生血管異常增生（如VEGF途徑），促進(jìn)腫瘤生長及進(jìn)展。A、異常的生長因子激活B、細(xì)胞分裂信號(hào)途徑的持續(xù)活化C、抗細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑失調(diào)（p53，PTEN）.2929各類分子靶向藥物通過特異作用于不同環(huán)節(jié)，達(dá)到抗腫瘤目的：索拉菲尼.3030肝癌分子靶向治療研究現(xiàn)狀：.3131簡介

1、拜耳和Onyx藥業(yè)公司從腫瘤的發(fā)生機(jī)理和腫瘤生長需要新生血管提供營養(yǎng)入手，聯(lián)合研制了Sorafenib。它是一種口服的新型靶向治療藥物，也是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物。

2、商品名：多吉美通用名：甲苯磺酸索拉非尼片英文商品名：Nexavar英文通用名：Sorafenibtosylate分子式：C21H16ClF3N4O3性狀：本品為紅色圓形片典型藥物：索拉菲尼.3232多吉美（索拉非尼）用于肝癌治療研究的歷程：●2007年10月30日歐洲批準(zhǔn)多吉美(索拉非尼）用于治療肝癌

●2007年11月19日美國FDA批準(zhǔn)多吉美（索拉非尼）用于治療不能切除的肝癌

●2008年NCCN指南推薦多吉美（索拉非尼）作為晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療.3333索拉菲尼主要作用機(jī)制：

1）能抑制RAF-1、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多種受體的酪氨酸激酶活性。2）Sorafenib具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；還可通過作用于VEGFR，