胃癌化療腫瘤內(nèi)科經(jīng)典課件

一、概況：

胃癌是化療相對敏感性腫瘤，晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌難以治愈，僅能達到姑息性治療的目的。化療在胃癌治療上的作用主要在四個方面：1、胃癌切除術(shù)后的輔助化療，用于消滅殘存的微小腫瘤，防止復發(fā)；2、姑息性治療，用于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的難以治愈病例；3、術(shù)前的新輔助治療；4、術(shù)中化療。6/8/20231術(shù)前化療又稱新輔助化療（neo-adjuvantchemotherapy），短程化療使癌灶局限，提高手術(shù)切除率，并抑制癌細胞生物活性，減少術(shù)中播散，消滅亞臨床灶，減少術(shù)后復發(fā)，減少手術(shù)切除難度，增加手術(shù)的安全性與有效性。6/8/20232術(shù)中化療:術(shù)中將化療藥直接注入腹腔（有腹膜播散種植或殘留癌灶時）或動靜脈（按照轉(zhuǎn)移部位）。主要是預防腫瘤在腹腔內(nèi)復發(fā)。胃癌術(shù)后局部復發(fā)率高達38%-85%，尤其是淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者，局部復發(fā)率高達80%以上。6/8/20233術(shù)后化療：重點是Ⅲ期患者，針對亞臨床灶輔助化療，防止復發(fā)與轉(zhuǎn)移，有可能提高5年生存率。術(shù)后化療十分必要。最近完成的SWOG9008研究結(jié)果顯示，術(shù)后聯(lián)合放化療的3年無病生存率及中位生存期均優(yōu)于單純手術(shù)者。6/8/20234晚期姑息化療：治療原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶，可以獲得較好近期療效，緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，盡量延長生活質(zhì)量。既往晚期胃癌治療情形是：有效率提高，緩解期短，生活質(zhì)量改善不理想，生存期延長不明顯。隨著新的抗癌藥物在臨床上廣泛應用，以及新的給藥策略，姑息性化療顯示出明顯臨床受益，生存期提高一倍以上。6/8/20235

化療分為誘導化療和補救化療。誘導化療：inductionchemotherapy，首選方案，一線方案。初次化療至關(guān)重要，對整個病例療效、毒副反應、患者耐受性影響較大。補救化療：salvagetreament，挽救治療。誘導化療失敗后一般不能再用原方案藥物化療，應該選用二線藥物聯(lián)合化療。6/8/20236二、化療適應癥：

1、早期胃癌術(shù)后可不化療，有下列情況者可酌情化療：A：病理類型惡性程度高；B：脈管癌栓或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；C：淺表廣泛型癌灶面積大于5cm2；D：多發(fā)癌灶；E：青年患者（40歲以下）。2、進展期胃癌：包括不能手術(shù)者、姑息手術(shù)者、根治術(shù)后復發(fā)不能再手術(shù)者，應采用聯(lián)合化療為主的內(nèi)科綜合治療。6/8/20237

三、常用方案6/8/20238

在一線治療中證實有效的單藥是5-FU、DDP、VP-16、CPT-11、MMC、paclitaxel、S-1、UFT、xeloda、L-OHP等，有效率14%-44%。作為二線治療單藥有效率是12%-26%。FAMTX、ELF、ECF、PELF為胃癌基本聯(lián)合方案。6/8/20239

單藥口服化療6/8/202310單藥口服化療1：呋喃氟尿嘧啶

呋喃氟尿嘧啶：喃氟啶，替加氟，F(xiàn)T-207，tegafur，futraful。特點：時間依賴性細胞抑制劑（藥物與腫瘤細胞接觸時間越長，殺傷瘤細胞越多），半衰期長，5-18.6小時（5-FU0.5小時）,化療指數(shù)為5-FU的2倍。在血及組織中維持12小時，24小時后組織中含量才明顯下降?？诜蘸?，脂溶性，能透過血腦屏障。胃癌有效率23%，直腸癌有效率28%，結(jié)腸癌有效率14%。用法：每日800-1200mg，分3-4次，或100-150mg/m2，每日3次，可連續(xù)用3-6個月，總量20-40g；靜滴：每日15-20mg/kg，溶入500ml生理鹽水或5%葡萄糖液中，約30日為一療程。6/8/202311單藥口服化療2：優(yōu)氟啶優(yōu)氟啶：UFT，是FT-207與尿嘧啶的復方制劑。特點：二者1：4配合抑制了5-FU在腫瘤組織中的分解，提高了療效。胃癌有效率27.7%，大腸癌為25%，胰腺癌、膽囊及膽管癌亦為25%，肝癌0-19.2%。療效高于FT-207、5-FU。可能透過血腦屏障。用法：每日3次，每次2-4片，6-8周為一療程。6/8/202312單藥口服化療3：卡莫氟

卡莫氟：carmofur，嘧福祿，HCFU特點：HCFU不需經(jīng)過肝臟藥物代謝酶的作用就能釋放出5-FU，故肝功能損傷者也能使用。療效優(yōu)于5-FU、FT-207，胃癌有效率20%，大腸癌35%-43.2%。可透過血腦屏障。用法：200mg/次，3-4次/日，或140mg/m2，每日3次，總量30g左右?；?00mg，tid，d1-14，q28d。6/8/202313單藥口服化療4：脫氧氟尿苷

脫氧氟尿苷：doxifluridine，5`-DFUR，氟鐵龍。特點：藥物進入體內(nèi)后通過嘧啶磷酸化酶活化，轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU后起作用，此酶在腫瘤組織中含量遠比正常組織中高，故腫瘤組織內(nèi)藥物濃度高，治療指數(shù)是其他氟尿嘧啶類藥物的10-15倍以上。高齡患者慎用。胃癌有效率35.7%。與MMC聯(lián)合治療大腸癌有效率30.8%。用法：800-1200mg/日，分3-4次飯后服用，6-8周為一療程。或400mg，tid，d1-21，q28d。日最大耐受劑量為2100mg。

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單藥靜脈化療6/8/202315單藥靜脈化療1：絲裂酶素

絲裂酶素：MMC，自力酶素，mitomycinC，mytomycin。特點：G1期細胞最敏感，其作用在一定程度上與烷化劑相似，乏氧細胞對其比較敏感。與ADM合用有協(xié)同作用，并可增加其心臟毒性，通常發(fā)生在MMC累計量55mg/m2以上，PDD可以增加MMC的細胞毒作用。單藥胃癌有效率35%，大腸癌12%。用法：4mg/m2/次，每周一次，或10-20mg/m2，每6-8周一次，iv。6/8/202316單藥靜脈化療2：紫杉醇

紫杉醇：Paclitaxel，PTX。特點：抗微管藥物，作用機制與其他抗微管藥物不同，特異性結(jié)合到小管β位上，導致微管聚合成團成束并穩(wěn)定。主要在肝臟中代謝，腎功能不全一般不影響PTX化療。嚴重的過敏反應、神經(jīng)毒性是其獨特副反應，且聯(lián)合用藥時先用順鉑可增加其主要毒性。嚴重的過敏反應可能是致死性的，應嚴格按操作規(guī)范行預處理。用法：150-250mg/m2，d1，或90mg/m2，第1、8天，21天為一周期。國內(nèi)多用135-175mg/m2。

6/8/202317評價：

紫杉類藥物，包括紫杉醇、多西紫杉醇，單藥治療晚期胃癌有效率在20%以上。是晚期胃癌一線方案化療失敗后的有效挽救藥物。Cascinu等應用紫素治療PELF方案化療后失敗的晚期胃癌36例，225mg/m2，civ3h，q21d，RR22%，中位緩解期5個月，中位生存期8個月，44%的患者生活質(zhì)量改善。6/8/202318單藥靜脈化療3：泰索帝

泰索帝：docetaxel，TXT。特點：在細胞內(nèi)濃度高、時間長，穩(wěn)定微管作用比PTX大二倍，并能誘導微管束裝配。抗瘤譜比PXT廣，與PTX有不完全交叉耐藥，與PDD、5-FU無交叉耐藥，對P糖蛋白高表達的許多腫瘤也具有活性。與CTX、VP-16、5-FU合用有協(xié)同作用，與PDD、ADM聯(lián)合未顯示任何協(xié)同作用。水腫綜合癥（血管水腫、液體潴留綜合征）是其獨特副反應。用法：60-100mg/m2，國內(nèi)多用75mg/m2，d1，q21d，有效率17.5%-24%，CR0%-10%。6/8/202319單藥靜脈化療3：泰索帝

泰索帝：docetaxel，TXT。評價：RothAD等單藥使用docetaxel的Ⅱ期臨床研究顯示，作為晚期胃癌一線治療的有效率為17%-24%，總生存期7.5-8個月，作為二線治療的有效率為20%-24%，在日本研究協(xié)作組單藥治療晚期胃癌129例及Mavroudis等單藥治療晚期胃癌30例資料中，無論是初治還是復治，均出現(xiàn)完全緩解病例，可見doxetaxel在胃癌治療的挽救中顯示了無與倫比的優(yōu)勢。6/8/202320

聯(lián)合方案6/8/202321聯(lián)合方案1：FAM方案

5-FU600mg/m2，第1、2、5、6周,ADM30mg/m2，第1、5周,MMC10mg/m2，第1周，6周為一療程，CR+PR=35%。20世紀80年代中期，此方案作為治療轉(zhuǎn)移性胃癌的標準方案長達十年之久，但其完全緩解率低，有效時間及中位生存時間都短。6/8/202322聯(lián)合方案2：FAMTX方案

5-FU1500mg/m2，d1,DAM30mg/m2，d14,MTX1500mg/m2，d1,CF解救15mg/m2，poq6hfor48h,Q28d，RR26%-59%，CR0-12%。此方案是胃癌第二代化療方案的典型方案，曾經(jīng)被部分學者認為是治療胃癌的“金標準”，但近年來重復試驗療效并不理想。

6/8/202323聯(lián)合方案3：ELF方案

VP-16120mg/m2，d1-3,LV300mg/m2，d1-3,5-FU500mg/m2，d1-3,q21-28d,RR31.7%-52%.此方案是Preusser和Wilke在20世紀80年代末為65歲以上或不能使用蒽環(huán)類藥物的患者設(shè)計的，療效及耐受性均可。近年來常以此方案為基礎(chǔ)，添加不同的化療藥組成新的方案，如加PDD成PELF方案，加HCPT成HELF等，均是治療晚期胃癌的基本方案。

6/8/202324聯(lián)合方案4、ECF方案：

EPI50mg/m2，D1,cDDP60mg/m2，d15-FU200mg/m2/d,Civ24h,RR15.3%-71%，CR達11.2%.此方案由治療胃癌最有效的三個單藥組成，有效率高及安全性好，在不同的報告中都獲得廣泛驗證，是近些年的熱點方案之一。Water等的274例隨機對照研究顯示，ECF方案在有效率、中位生存時間和毒副反應方面均優(yōu)于FAMTX，RR分別為46%vs21%（P=0.00003），MST為8.7月vs6.1月(P=0.0005)，2年生存率為14%vs5%(P=0.0003)。Webb等比較ECF與FAMTX，結(jié)果類似，有效率分別為45%vs21%，P=0.0002，MST8.9個月vs5.7個月，P=0.0009。

6/8/202325聯(lián)合方案5：LEFP方案

EPI35mg/m2，d1,qw×8cDDP40mg/m2，d1LF250mg/m2，d15-FU500mg/m2，d1CR+PR=43%-72%，CR達13%。此方案是近些年有效率最高的熱點方案之一，但毒副反應較大，尤其是骨髓抑制。我科較早選用此四藥設(shè)計出類似方案：EPI50mg/m2，d1，PDD45mg/m2，d1-2，LV200mg/m2，d1-5，5-FU500mg/m2，d1-5，治療轉(zhuǎn)移性胃癌，有效率為57.1%，CR11.9%，副反應可耐受。

6/8/202326聯(lián)合方案6：TLF方案

Paclitaxel135-175mg/m2，d1PDD20mg/m2，d1-55-FU750mg/m2，d1-5q28d，OR46.2%-70%，CR10%.Paclitacel與PDD、5-FU有協(xié)同作用，療效顯示出較大優(yōu)勢。粒細胞減少及周圍神經(jīng)毒性較重，是此方案不足之處。

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四、胃癌化療進展及新的方向6/8/202328

隨著新的細胞毒藥物不斷研制和臨床應用，以及給藥方式的不斷探索，胃癌治療有效率及生存均有改善。在II期臨床研究中，有效率達到65%以上。目前的熱點研究主要是下列藥物的聯(lián)合化療：6/8/202329胃癌化療進展及新的方向1：紫杉類紫杉類，Taxane。此類藥作用于M期，在進展期胃癌的臨床研究中已顯示出領(lǐng)先優(yōu)勢。聯(lián)合PDD、5-FU治療胃癌有效率可從33%提高到56%，總生存提高到9-10個月。DC方案多中心研究CR7%-10%。6/8/202330TAX-325研究：著名的國際多中心隨機研究TAX-325研究是進展期胃癌一線治療迄今為止最大規(guī)模的III期研究。TCF：TXT75mg/m2，d1，PDD75mg/m2，d1，5-FU750mg/m2，d1-5，q21dCF：PDD100mg/m2，d1，5-FU1000mg/m2，d1-5，q28d）2019年ASCO年會上報告了III期研究的中期結(jié)果：OR39%vs23%，P=0.012，1年生存率44.1%vs31.6%，較CF組明顯改善。6/8/202331TAX-325研究：TAX-325研究的II期研究為TCFvsTC。結(jié)果：TCF取得了更好的有效率（54%vs32%），且TTP也較長，血液學毒性相當，但總生存率無差異。6/8/202332胃癌化療進展及新的方向2：奧沙利鉑奧沙利鉑：oxaliplatin，L-OHP，草酸鉑，樂沙定，艾恒。為第三代鉑，與順鉑有不完全交叉耐藥，與5-FU有協(xié)同作用，對5-FU及鉑類耐藥患者仍然有效。最著名的聯(lián)合方案有FOLFOX4、FOLFOX6。(L-OHP加de-Gramont方案構(gòu)成了FOLFOX1至FOLFOX7系列相似方案):6/8/202333胃癌化療進展及新的方向2：奧沙利鉑FOLFOX4:L-OHP85mg/m2，d1q14d×12CF200mg/m2，d1、2，civ2h,5-FU400mg/m2，d1、2，ivbolus600mg/m2，d1、2，civ22hFOLFOX6:L-OHP100mg/m2，d1q14d×12CF400mg/m2，d1，civ2h,5-FU400mg/m2，d1ivbolus2.4g-3.0g/m2，d1civ46h有效率達50%以上，完全緩解率4%，對鉑類治療失敗者也獲得26%的緩解率。6/8/202334胃癌化療進展及新的方向3：

伊立替康伊立替康：Irinotecan，CPT-11，開普拓。

II期臨床研究顯示，CPT-11單藥有效率為18%-23%，聯(lián)合PDD有效率到28%-51%。對ADM、VLB耐藥者仍有細胞毒作用。最常用的聯(lián)合