骨代謝異常的生物化診斷課件

骨代謝異常的生物化診斷課件第一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二成骨細胞:合成有機基質,并通過新合成的基質控制無機物,促進骨形成。破骨細胞:通過產生酸和蛋白水解酶分解無機物和水解有機基質,促進骨吸收。成骨細胞

2第二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二骨具有機械支撐、保護臟器功能；骨是鈣磷的儲存庫，參與鈣磷代謝的調節(jié)；鈣磷是人體重要組成物質，具有廣泛的生理功能；血漿中鈣磷的濃度依賴于：腸道吸收、骨質沉積和吸收、腎臟的排泌；主要調控激素有：甲狀旁腺激素、1.25（OH）2D3、降鈣素。3第三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二一鈣和磷的代謝及調節(jié)鈣鹽、磷酸鹽是機體含量最多的無機鹽主要儲存在骨和牙齒，以羥磷灰石形式存在鈣磷鎂在體內的分布組織

骨和齒998555

軟組織11545

細胞外液<0.2<0.11

總量克/摩1000(25)600(19.4)25(1.0)相對分布(%)鈣磷鎂4第四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二一、鈣和磷的生理功能(一)鈣的生理功能1、細胞內鈣：其濃度僅為細胞外的1/1000。主要存在于線粒體、肌漿和內質網內。生理功能：（1）觸發(fā)肌肉興奮-收縮耦聯(lián)。（2）作用于質膜，影響膜通透性及膜的轉運。（3）Ca2+作為細胞內第二信使（4）Ca2+是許多酶的輔因子。5第五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二（5）Ca2+能抑制維生素D3-1-羥化酶的活性，參與自身及磷代謝調節(jié)。（6）細胞內的鈣結合蛋白-鈣調蛋白是重要的酶調節(jié)物質，鈣與鈣調蛋白結合后，使鈣調蛋白的構象發(fā)生改變，從而活化或抑制酶。6第六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二2、細胞外鈣：存在于血漿等細胞外的鈣。生理功能：（1）穩(wěn)定神經細胞膜影響其應激性。Ca2+

神經肌肉的應激性手足抽搐（2）Ca2+即凝血因子Ⅳ，參與凝血過程。（3）細胞外鈣是細胞內鈣的來源，它為骨的礦化，凝血以及膜電位維持提供鈣離子。7第七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二(二)磷的生理功能1、細胞內磷的生理功能（1）ATP中的高能磷酸鹽，作為能源維持著細胞的各種生理功能。（2）磷是輔酶類物質的構成成分(如NAD+,NADP+)；（3）細胞膜的磷脂在構成生物膜結構，維持膜的結構功能以及代謝調節(jié)均發(fā)揮作用。（4）細胞內的磷酸鹽參與許多酶促反應。8第八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二2、細胞外磷的生理功能（1）血中的磷酸鹽是血液的緩沖體系的重要組成成分之一；（2）細胞外磷酸鹽為細胞內以及骨礦化所需磷酸鹽的來源；血鈣和血磷之間有一定的濃度關系，正常人鈣、磷(mg/dl)的乘積在36~40之間。9第九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二

◆當［ca］×［p］>40，則鈣和磷以骨鹽形式沉積于骨組織；

◆若(［ca］×［p］)<36則妨礙骨的鈣化，甚至可使骨鹽溶解，影響成骨作用。10第十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二二、鈣和磷的代謝(一)鈣的代謝1、吸收部位：十二指腸吸收方式：在活性VitD3調節(jié)下的主動吸收過程影響因素：①腸道中的PH值

PHCa(H2PO4)2促進Ca2+吸收

PHCa3(PO4)2不利Ca2+吸收

②食物中構成成分的影響,Ca:P=2:1吸收最佳

③腸道中活性VitD3的影響(最主要的因素)

④年齡的影響

11第十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二骨形成骨吸收12第十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二

2、排泄鈣通過腎和腸道排泄，由消化道排泄的鈣量占總量的80％。由腎排出的鈣占總排鈣的20％。尿鈣的排除量受血鈣濃度直接影響，血鈣低于2.4mmol/L,尿中無鈣排除。13第十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二(二)磷的代謝

1.吸收部位：小腸上段（空腸最快）方式：食物中的磷主要指有機磷酸脂和磷脂，在磷酸酶的作用下生成無機磷酸鹽，才能被吸收；影響因素：腸道的PH

食物中金屬離子的影響：鈣鎂鐵體內鈣的利用情況2.排泄腎是磷排泄的主要器官，腎排磷占總排磷的70％，其余30％由糞便排泄。14第十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二三、血鈣和血磷(一)血鈣紅細胞內鈣含量較少，絕大多數存在于血漿中，故血鈣通常指血漿鈣，正常值為2.1~2.63mmol/l。15第十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二

離子鈣45%血鈣復合鈣15％結合鈣與血漿蛋白結合的鈣40%

血漿中發(fā)揮生理作用的是離子鈣，離子鈣與非擴散鈣可相互轉換，但受PH影響。擴散鈣非擴散鈣16第十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二血漿蛋白結合鈣血漿蛋白+Ca2+當[H+]升高時，蛋白結合體鈣向離子鈣轉移當[H+]降低時，血漿離子鈣降低，而血漿總鈣量可無變化，此時可出現(xiàn)低鈣抽搐現(xiàn)象。pH每改變0.1單位,血清游離鈣濃度改變0.05mmol/l

在測定Ca2+同時要測pH。H+HCO3-17第十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二(二)血磷血中的磷通常指血漿中的無機磷，主要以HPO42-的形式存在占80％~85％以上。血中的磷以有機磷和無機磷兩種形式存在。正常成人血漿無機磷含量為0.97~1.45mmol/l。18第十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二四、鈣和磷及骨代謝的激素調節(jié)(一)甲狀旁腺激素(parathyroidhormonePTH)1、合成：甲狀旁腺主細胞2、合成調節(jié)(1)血鈣負反饋調節(jié)

(2)1.25（OH)2D3的影響

(3)降鈣素的影響19第十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二3、代謝：在肝枯否細胞及腎小管細胞的PTH被分解為N端和C端，N端具有生物學活性，可被肝細胞、腎及骨組織攝取，C端無PTH活性。20第二十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二4、生理功能：PTH為調節(jié)血鈣的主要因素，具體作用表現(xiàn)為升高血鈣，降低血磷，酸化血液。靶器官為腎臟、骨骼、小腸。對骨的作用：促進溶骨,升高血鈣

①PTH促使已形成的破骨細胞的活動性增強，骨鹽溶解，血鈣升高；

②促使未分化的間葉細胞向破骨細胞的轉化，同時抑制成骨細胞的活動，抑制破骨細胞向成骨細胞的轉化，使破骨細胞的活動性增強，血鈣升高。21第二十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二對腎作用促進遠曲小管和髓袢上段對鈣的重吸收，抑制近曲小管及遠曲小管對磷的重吸收，凈結果為血鈣升高，血磷降低，尿鈣減少，尿磷增加對小腸的作用為一種間接反應，促進腸道對鈣磷的重吸收，PTH可以促進活性VitD3的形成。對維生素D的作用升高腎25(OH)D3-1-羥化酶活性促進1.25-（OH）2-D3

的生成。22第二十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二(二)維生素D

又稱鈣化醇，為類固醇衍生物，具有抗佝僂病作用。天然的維生素D有兩種：VitD2（麥角鈣化醇）、VitD3（膽鈣化醇）。

肝和腎是VitD3活化的主要器官，僅活化的VitD3有生物學活性。膽鈣化醇麥角鈣化醇23第二十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二7-脫氫膽固醇VitD3的合成24第二十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二1、合成膽固醇脫氫

7-脫氫膽固醇紫外線膽鈣化醇(D3)肝25-羥化酶25-羥維生素D31,25-二羥維生素D3腎1α-羥化酶24,25-二羥維生素D3腎24-羥化酶活性型低活性活性D3活性是維生素D3的10~15倍，被認為是一種激素25第二十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二2、調節(jié)PTH:促進其生成

活化1α-羥化酶抑制24-羥化酶自身的調節(jié)1α-羥化酶

1.25-(OH)2-D324-羥化酶

CT的調節(jié)：

CT1α-羥化酶1.25-（OH）2-D3

促進1.25-（OH）2-D3

—+1.25-(OH)2-D31.24.25-(OH)2-D326第二十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二鈣磷的調節(jié)

Ca2+:對1α-羥化酶系有直接激活作用。人體1α-羥化酶對Ca2+的敏感度為1mmol/L。當Ca2+>1.26mmol/L時，對1α-羥化酶產生抑制作用。當Ca2+<1.00mmol/L時，1α-羥化酶活性增高。

Ca2+PTH

1α-羥化酶1.25-(OH)2-D3

磷：血磷可抑制1α-羥化酶的活性。血磷1α-羥化酶1.25-(OH)2-D3

27第二十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二3、生理功能：升高血鈣和血磷

靶器官：小腸、骨、腎臟。對小腸作用：促進小腸對鈣磷的吸收，使血鈣和血磷升高。對骨的作用：與PTH協(xié)同作用，加速破骨細胞形成，促進溶骨；促進小腸對鈣磷的吸收，使血鈣和血磷升高，以利于骨的鈣化。對腎的作用：活性VitD3促進腎小管上皮細胞對鈣磷的重吸收，

28第二十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二

以上作用使血鈣、血磷增高。增高的鈣、磷有利于骨的鈣化。維生素D3能維持骨鹽的溶解和沉積的對立統(tǒng)一，以利于骨的更新與生長。維生素D3缺乏時，鈣、磷代謝障礙，兒童易發(fā)生佝僂病，成人可發(fā)生骨質軟化癥。此外，嚴重的肝腎功能障礙時，維生素D3轉變?yōu)榛钚跃S生素D3能力下降，也可發(fā)生佝僂病和骨質軟化癥。29第二十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二(三)降鈣素（caleitoninCT）1、合成部位：由甲狀旁腺濾泡細胞合成、分泌的一種單鏈多肽激素2、調節(jié)

受血漿中的鈣離子的影響，CT的分泌隨血鈣升高而增加，兩者呈正相關。30第三十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二3、生理作用：抑制溶骨作用，降低血鈣血磷，促進尿鈣、尿磷的排出。靶器官主要是骨和腎對骨的作用：抑制間葉細胞轉化為破骨細胞抑制破骨細胞的活性促使破骨細胞向成骨細胞的轉化通過以上作用，抑制溶骨作用，促進骨鹽沉積，降低血鈣。對腎臟的作用：CT可直接作用于腎臟的近曲小管，抑制鈣磷的重吸收，使尿鈣、尿磷的排出增加，降低血鈣血磷。31第三十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二（四）甲狀旁腺激素相關蛋白（PTHrP）由腫瘤細胞分泌，作為內分泌激素作用于靶細胞（骨骼和腎）引起高鈣血癥。32第三十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二激素腸鈣的吸收溶骨作用成骨作用尿鈣尿磷血鈣血磷PTHCT活性D3激素對骨代謝的調節(jié)33第三十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二PTH、CT、活性D3與血鈣、血磷的恒定

血鈣正常、血磷降低血磷降低活性D3腸鈣磷的吸收骨鹽溶解血鈣磷腎重吸收鈣磷Ca2+PCTCa2+PTH血鈣降低血磷升高血鈣血磷正常34第三十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二二、鈣和磷的代謝紊亂一、鈣代謝異?？傗}的異常表現(xiàn)為：游離鈣的異常總鈣和游離鈣的異常(一)低鈣血癥（hypocalcemia）定義：血鈣濃度低于2.1mmol/l35第三十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二常見病因：①低清蛋白血癥血清總鈣降低，游離鈣多正常②慢性腎功能衰竭③甲狀旁腺功能減退,PTH分泌不足④維生素D缺乏⑤電解質代謝紊亂36第三十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二（二）高鈣血癥（Hypercalcemia）定義：血鈣濃度高于2.63mmol/l常見病因:①鈣溢出進入細胞外液②腎對鈣的重吸收增加③腸道對鈣吸收增強④骨髓的重吸收增加⑤原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和PTH過度分泌37第三十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二二、磷代謝異常(一)低磷血癥定義：血清無機磷濃度低于0.9mmol/l。常見病因:

①磷向細胞內轉移

②腎磷酸鹽閾值降低

③腸道磷酸鹽的吸收減少

④細胞外磷酸鹽丟失

38第三十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二(二)高磷血癥定義:指血清無機磷濃度高于1.45mmol/l。常見病因:常因腎臟排泌磷酸鹽的能力不足而致,其他引起的因素與增加或磷酸鹽從組織進入到細胞外液等有關。

①腎排泌磷酸鹽能力下降

②磷酸鹽攝入過多

③細胞內磷酸鹽大量轉運出

39第三十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二三、鎂代謝及其異常

鎂在人體內總量：21~28g，約占體重的0.33%居構成機體元素的第11位，體內陽離子中第4位。主要以磷酸鎂及碳酸鎂的形式存在。血漿中鎂的濃度約為0.78~1.00mmol/l，主要以三種形式存在：55%是游離的、30%與蛋白結合、15%與陰離子形成復合物。體內鎂分為細胞內和細胞外。

40第四十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二一、鎂的生理功能(一)細胞內鎂的功能1、是體內300多種酶的輔因子，廣泛參與各種生命活動。2、參與酶底物形成MgATP、MgGTP3、是許多酶系統(tǒng)的變構效應激活因子4、在氧化磷酸化、糖酵解、細胞復制、核苷酸代謝以及蛋白生物合成中起著重要作用。41第四十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二(二)細胞外鎂的功能1、細胞內鎂的來源；2、降低神經、肌肉興奮性。3、mg2+在突觸的神經末梢競爭性抑制Ca2+的進入，影響神經遞質在神經肌肉連接點的釋放。4、mg2+濃度減少會導致神經肌肉應急性增加。

42第四十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二二、鎂的代謝

鎂存在于除脂肪以外的所有動物組織及植物性食品中，日攝入量為250mg。

1、吸收部位：主要在回腸方式：主動轉運過程

2、排泄消化道排泄腎排泄（主要途徑）

43第四十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二三、鎂的代謝異常（一）低鎂血癥血鎂<0.78mmol/l，臨床鎂缺乏非常普遍。原因：消化道丟失腎臟丟失鎂內分泌紊亂主要表現(xiàn)為神經和精神與行動的異常（二）高鎂血癥血鎂>1.10mmol/l臨床較少見44第四十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二四、骨代謝異常的臨床生物化學

骨代謝的生化檢測可以反映骨形成和骨吸收的動態(tài)信息，能顯示骨代謝的快速改變，其變化顯著早于骨密度的改變，因而對骨質疏松和其他代謝性骨病的診斷具有重要意義。反映骨代謝的常用生化指標有骨形成標志物和骨吸收標志物二類。45第四十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二

骨形成標志物：骨鈣素、骨性堿性磷酸酶、前膠原肽骨吸收標志物：吡啶酚、N和C端肽、酸性磷酸酶、羥賴氨酸、羥脯氨酸46第四十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二(一)

、骨形成標志物1、骨鈣素又稱骨谷氨?；鞍?BGP)人骨中主要的和最多的非膠原蛋白。骨鈣素在1.25-(OH)2-D3刺激下由成骨細胞合成。骨鈣素中的17、21、24位的谷氨酰殘基，可被γ-羧化酶轉化為γ-羧基谷氨酰，能結合鈣離子，在血液凝固、鈣轉運、沉積以及維持內環(huán)境平衡中起重要作用。47第四十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二

骨鈣素的主要生理功能是維持骨的正常礦化速率，抑制異常的羥基磷灰石結晶的形成，抑制軟骨礦化速率。血中骨鈣素是反映骨代謝狀態(tài)的一個特異和靈敏的生化指標，監(jiān)測血中骨鈣素的濃度，不僅可以直接反映成骨細胞活性和骨形成情況，而且對觀察藥物治療前后的動態(tài)變化有一定的參考價值，還可了解成骨細胞的狀態(tài)，是骨更新的敏感指標。48第四十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二

骨鈣素釋放入血循環(huán)后，被腎迅速地清除，循環(huán)中的骨鈣素半壽期僅為5分鐘左右，故血清骨鈣素水平基本上能夠反映近期骨細胞合成骨鈣素和骨形成的情況。49第四十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二臨床應用：BGP是反映骨形成的指標。骨鈣素升高見于：兒童生長期、腎性骨營養(yǎng)不良、畸形性骨炎、甲狀旁腺功能亢進、甲狀腺功能亢進、骨折、骨轉移癌、低磷血癥、腎功能不全等。骨鈣素降低見于：甲狀旁腺功能減退、甲狀腺功能減退、肝病、長期應用腎上腺皮質激素治療等。50第五十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二2、骨性堿性磷酸酶

(1)堿性磷酸酶

ALP存在于骨、肝腸、腎和胎盤等許多組織。成骨細胞中ALP活性高，當成骨細胞活躍，可見血清ALP活性增高。故ALP活性可作為骨更新的指標。ALP還可由膽小管細胞產生,可作為膽汁郁積的標志。因此檢測血清總ALP活性評價骨生長，特異性和敏感性均不理想。51第五十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二(2)骨性堿性磷酸酶(B-ALP)B-ALP在血清中比骨鈣素更穩(wěn)定，血清中的半壽期為1-2天，并且不受晝夜變化的影響，標本不需特殊處理。因此血清B-ALP在反映成骨細胞活性和骨形成上則有較高特異性，優(yōu)于骨鈣素。B-ALP增高見于：Paget病、修復活躍的骨質疏松、甲狀腺毒癥、甲狀腺功能亢進、骨質軟化癥、佝僂病、骨營養(yǎng)障礙、骨質溶解轉移、指端肥大癥以及其他增加骨形成的病癥。

52第五十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二

3、前膠原肽膠原的合成骨膠原是由成骨細胞合成的，占骨基質有機質成分的90%～95%，骨非膠原蛋白通常約占6%～10%。骨膠原由甘氨酸（33%），脯氨酸和羥脯氨酸（25%）等20種氨基酸組成，絕大多數為I型膠原。I型膠原是由兩個α1鏈及一個α2鏈組成，3條鏈互相左旋卷曲而形成一個三股螺旋構型的纖維狀蛋白質。53第五十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二

骨膠原在成纖維細胞、軟骨細胞和骨細胞粗面內質網上形成多肽鏈，經羥化和糖化，前α肽鏈合成后，形成三聯(lián)螺旋的前膠原；前膠原水解后去除兩端多余的附加肽（N-和C-端延伸段又稱前肽)而生成原膠原(tropocollagen)。由原膠原自行聚合形成的原微纖維，其穩(wěn)定性和韌性均較差，兩條肽鏈可進行醇醛縮合或醛胺縮合，形成共價交聯(lián)，可使4條α－肽鏈間共價交聯(lián)。通過共價交聯(lián)，膠原微纖維的張力加強，韌性增大，溶解度降低，最終形成不溶性的成熟的膠原纖維。54第五十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二一系列修飾(羥基化、糖基化修飾

)形成三螺旋結構去掉N-和C-端前肽原膠原未成熟纖維成熟的膠原纖維形成：前體細胞

Ⅰ型前膠原(含N-和C-端延伸段)

共價結合或交聯(lián)55第五十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期二前膠原肽Ⅰ型膠原是由成骨細胞的前體細胞合成，含N-和C-端延伸段(又稱前肽)。在形成纖維和釋放入血時從Ⅰ型膠原上斷裂下來?，F(xiàn)多檢測C-端前肽。因此，Ⅰ型前膠原肽可作為評價骨形成的指標。Ⅰ型膠原也是其他組織的主要基質，故