他汀類藥物現(xiàn)狀與展望

什么是血脂血脂是血漿中的中性脂肪和類脂的統(tǒng)稱。

中性 脂肪： 膽固醇 甘油三脂類脂： 磷脂，固醇，類固醇1當(dāng)前第1頁\共有38頁\編于星期六\21點膽固醇的來源

來源：外源性(由食物中攝取) 2040%

內(nèi)源性(在小腸、肝臟和皮膚等處合成)6080%

膽固醇2當(dāng)前第2頁\共有38頁\編于星期六\21點膽固醇的合成

合成： 乙酰輔酶A 三羥三甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)

HMGCoA還原酶(限速酶)

甲羥戊酸 膽固醇膽固醇3當(dāng)前第3頁\共有38頁\編于星期六\21點膽固醇的功能膽固醇重要生理功能：

細(xì)胞膜的必需成分；膽汁酸的前體；卵巢、睪丸及腎上腺制造類固醇激素的前體。

過量膽固醇的危害：冠心病(心絞痛、心肌梗塞、心律失常)中風(fēng)膽結(jié)石

4當(dāng)前第4頁\共有38頁\編于星期六\21點脂蛋白的構(gòu)成

脂蛋白的五種主要成分：

載脂蛋白 (Apoprotein) 膽固醇 (Cholesterol) 膽固醇酯 (Cholesterolesters)

甘油三脂 (Triglycerides) 磷脂(Phospholipids)

5當(dāng)前第5頁\共有38頁\編于星期六\21點脂蛋白的分類脂蛋白分類：乳糜微粒CM

極低密度脂蛋白VLDL

中間密度脂蛋白IDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL脂蛋白外周為親水物質(zhì)，中心為親脂物質(zhì)根據(jù)漂浮密度離心法(根據(jù)蛋白密度)脂蛋白6當(dāng)前第6頁\共有38頁\編于星期六\21點高脂血癥血脂或脂蛋白水平經(jīng)常超過或低于正常界限應(yīng)考慮為高脂血癥。7當(dāng)前第7頁\共有38頁\編于星期六\21點主要脂蛋白臨床意義LDL：是所有血漿脂蛋白中首要的------致動脈粥樣硬化性脂蛋白，經(jīng)過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL，致動脈粥樣硬化能力更強(qiáng)。HDL：被認(rèn)為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，是冠心病的保護(hù)因子。8當(dāng)前第8頁\共有38頁\編于星期六\21點TC，LDL-C與冠心病的關(guān)系LRC-CPPT研究(血脂研究臨床中心CHD一級預(yù)防試驗)

確定了二換一的規(guī)律

TC、LDL-C1%，CHD危險性2%

總膽固醇(TC)，特別是LDL-C是CHD的獨立危險因素！

9當(dāng)前第9頁\共有38頁\編于星期六\21點TG，HDL-C與冠心病的關(guān)系HDL-C

有助于降低血中TC濃度

所以HDL-C是冠心病的負(fù)性危險因素TG

TG對CHD的影響尚未明確 所以TG不是CHD的獨立危險因素

10當(dāng)前第10頁\共有38頁\編于星期六\21點11當(dāng)前第11頁\共有38頁\編于星期六\21點中國血脂異常防治建議12當(dāng)前第12頁\共有38頁\編于星期六\21點13當(dāng)前第13頁\共有38頁\編于星期六\21點預(yù)防冠心病(ABC療法)A--阿斯匹林B--阻制劑C--Ca2+拮抗劑降脂治療(他汀類)冠心病的預(yù)防研究14當(dāng)前第14頁\共有38頁\編于星期六\21點15當(dāng)前第15頁\共有38頁\編于星期六\21點他汀類HMG-CoA還原酶抑制劑

洛伐他汀(美降之默沙東)

辛伐他汀(舒降之默沙東)普伐他汀(普拉固施貴寶)氟伐他汀(來適可諾華)阿托伐他汀(立普妥輝瑞)

16當(dāng)前第16頁\共有38頁\編于星期六\21點貝特類第一代：安妥明/益多酯、特調(diào)脂/洛尼特第二代：苯扎貝特/必降脂、脂康平

吉非貝齊、康利脂、潔脂第三代：非諾貝特/力平脂17當(dāng)前第17頁\共有38頁\編于星期六\21點中藥類血脂康地奧脂必妥。。。18當(dāng)前第18頁\共有38頁\編于星期六\21點他汀類藥物19當(dāng)前第19頁\共有38頁\編于星期六\21點作用機(jī)制

競爭性抑制HMG-CoA還原酶肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量降低肝細(xì)胞表面的LDL受體表達(dá)增加，促進(jìn)LDL和LDL前體從循環(huán)中清除抑制肝臟合成載脂蛋白B-100，同時減少富含甘油三脂蛋白的合成與分泌20當(dāng)前第20頁\共有38頁\編于星期六\21點藥理學(xué)來源霉菌發(fā)酵--洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀人工合成--氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀親脂/水性親脂性--洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀西立伐他汀親水性--普伐他汀親脂/水性--氟伐他汀

21當(dāng)前第21頁\共有38頁\編于星期六\21點OHCH3CH3H3CH3COHO辛伐他汀H3CHOOOHCH3HH3CHOOHHO普伐他汀COONaHHH3COOHCH3HH3CH3COHO洛伐他汀HH3CHOOFNO*Na+OHOHOCH3CH3氟伐他汀西立伐他汀阿托伐他汀O*NOHOHOFCH3CH3NHCONOHOHOFCH3CH3NHCOO*Ca++FO*Na++OOHOHCH3CH3NCH3CH3OCH2CH3他汀類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)比較*萘類亞組(共同擁有hydronaphthalene環(huán))Fluorophenyl亞組(共同擁有fluoropheny環(huán))*這些差異對臨床影響尚不清楚ClinPharmacokinet1997May;32(5):403-42322當(dāng)前第22頁\共有38頁\編于星期六\21點藥物動力學(xué)洛伐他汀

辛伐他汀

普伐他汀

氟伐他汀

阿托伐他汀

西立伐他汀

31

6034>90

未知 >98

20

5

203012

60

321-31

14

2-3

>9595

50

>98>98>99性質(zhì)吸收率%生物利用度%半衰期(小時)蛋白結(jié)合率(%)23當(dāng)前第23頁\共有38頁\編于星期六\21點阿托伐他汀相對其它他汀有更長的半衰期

這差異對長期安全性的臨床重要性尚不清楚血漿半衰期(小時)洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀24當(dāng)前第24頁\共有38頁\編于星期六\21點對血漿脂質(zhì)和脂蛋白的影響LDL-C：顯著降低HDL-C：中度升高TG：與基線TG水平和藥物有效降低LDL-C的程度成比例

25當(dāng)前第25頁\共有38頁\編于星期六\21點新26當(dāng)前第26頁\共有38頁\編于星期六\21點27當(dāng)前第27頁\共有38頁\編于星期六\21點不良反應(yīng)

他汀類藥物具有良好的耐受性最主要的不良反應(yīng)：對肝臟和肌肉的毒性28當(dāng)前第28頁\共有38頁\編于星期六\21點不良反應(yīng)

肝毒性轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限3倍的發(fā)生率大約是1%發(fā)生上述情況，立即停藥，轉(zhuǎn)氨酶在2至3個月恢復(fù)至原來水平29當(dāng)前第29頁\共有38頁\編于星期六\21點不良反應(yīng)

肌病發(fā)生率大約是千分之一，且與劑量相關(guān)表現(xiàn)為肌痛或肌無力，伴隨CK升高至正常上限的10倍以上若肌病未能及時發(fā)現(xiàn)而患者繼續(xù)服藥，可致橫紋肌溶解癥和急性腎功能衰竭，及時發(fā)現(xiàn)并停藥則可避免30當(dāng)前第30頁\共有38頁\編于星期六\21點使用降脂藥物的Guidline31當(dāng)前第31頁\共有38頁\編于星期六\21點高脂血癥藥物治療32當(dāng)前第32頁\共有38頁\編于星期六\21點Total/HDLratioCHDincidence/1000033當(dāng)前第33頁\共有38頁\編于星期六\21點臨床建議

動脈粥樣硬化患者所有這類患者都應(yīng)給予他汀類藥物治療這類患者應(yīng)該盡可能早地開始治療降低LDL的標(biāo)準(zhǔn)是低于100mg/dL34當(dāng)前第34頁\共有38頁\編于星期六\21點臨床建議

糖尿病患者發(fā)生主要冠脈事件的危險性等同于冠心病患者用他汀類藥物治療所產(chǎn)生的危險性降低程度大于非糖尿病患者血脂異常治療中，降低LDL是首選的措施2型糖尿病且LDL>100mg/dL，應(yīng)給予他汀類藥物治療35當(dāng)前第35頁\共有38頁\編于星期六\21點臨床建議

中度高甘油三脂血癥或混合型高脂血癥患者TG<500mg/dL的高?；颊撸☆愃幬镒鳛橐痪€用藥嚴(yán)重高甘油三脂血癥患者，他汀類藥物不宜作為一線用藥36當(dāng)前第36頁\共有38頁\編于星期六\21點臨床建議

低HD