受體激動劑作用機制及應(yīng)用

受體激動劑作用機制及應(yīng)用第一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二右美托咪啶右美托咪定的催眠特性1986年在斯坦福被發(fā)現(xiàn)與MikaScheinin共用專利資料恢復(fù)本人對Orion-Farmos的專利權(quán)本人在斯坦福的實驗室獲得$250000Abbott實驗室獲得美國市場權(quán),并將此權(quán)利歸還HospiraOrion,Abbott提供咨詢和實驗室支持右美托咪定未獲準連續(xù)輸注超過24小時第二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二報告內(nèi)容右美托咪定和可樂定的藥代動力學(xué)特性右美托咪定催眠作用的藥效學(xué)特性右美托咪定催眠作用的分子機制右美托咪定催眠作用的神經(jīng)基質(zhì)與其他催眠劑的比較右美托咪定在ITU的臨床預(yù)后研究第三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二α-2受體激動劑可樂定右美托咪定選擇性:α2:α1200:11選擇性:α2:α11620:13t1/2β8小時t1/2β2小時口服,貼膜,硬膜外2靜脈3鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛美國無靜脈用藥美國目前唯一的靜脈用α-2受體激動劑1.Maze.Whitepaper;2000.2.Khanetal.Anaesthesia.1999;54:146-155.3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349第四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二圖片第五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二右美托咪定在志愿者中引起劑量依賴性覺醒缺失OAA/SVASsed血漿右美托咪定濃度（mg/ml)Ebertetal.2000第六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二催眠作用由哪一亞型的α2腎上腺素受體介導(dǎo)？各亞型在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布無亞型選擇型配體轉(zhuǎn)基因制劑用于獲得功能α2A（α2-C10）α2B（α2-C2）α2C（α2-C4）第七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二對右美托咪定反應(yīng)的轉(zhuǎn)棒疲勞實驗圖片第八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二α2Aα2ARGGGKCa++內(nèi)流減少由于高極性使活動能力降低+--Ca++Ca++Ca++K+K+K+第九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二右美托咪定的催眠作用催眠作用來自藍斑(LC)通過使胞膜高極性的機制轉(zhuǎn)導(dǎo)使藍斑神經(jīng)元激發(fā)率降低

哪種神經(jīng)元基質(zhì)可引起覺醒缺失?第十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二假說α2腎上腺素受體激動劑通過調(diào)節(jié)負責(zé)產(chǎn)生覺醒的神經(jīng)元基質(zhì)的活性來產(chǎn)生睡眠第十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二圖片第十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二通路TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能TMN:結(jié)節(jié)乳頭核

VLPO:腦側(cè)室視前核

LC:藍斑第十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能喚醒HIS(+)NE(-)TMN:結(jié)節(jié)乳頭核

VLPO:腦側(cè)室視前核

LC:藍斑第十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能非快動眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:結(jié)節(jié)乳頭核

VLPO:腦側(cè)室視前核

LC:藍斑第十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二大鼠全身應(yīng)用GABA

對右美托咪定催眠反應(yīng)的影響1008060402001426810對照+GBZ右美托咪定劑量(μg/0.2μl)%LORRNelsonetal,NatNeurosci2003第十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二

Fischer大鼠結(jié)節(jié)乳頭核應(yīng)用GABA

對右美托咪定催眠作用的影響250200150100500NSGBZ右美托咪定誘導(dǎo)的LORR時間Nelsonetal,Anesthesiology2003第十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能非快動眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:結(jié)節(jié)乳頭核

VLPO:腦側(cè)室視前核

LC:藍斑第十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二右美托咪定可使參與非快動眼相睡眠的神經(jīng)元活性發(fā)生改變Nelsonetal,Anesthesiology2003第十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能非快動眼相睡眠GABA(-)gal(-)TMN:結(jié)節(jié)乳頭核

VLPO:腦側(cè)室視前核

LC:藍斑第二十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二腦側(cè)室視前核損害

可消除右美托咪定的催眠作用表現(xiàn)為慢波腦電圖的時間%Nelsonetal,Anesthesiology2003第二十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能右美托咪定誘導(dǎo)睡眠GABA(-)gal(-)TMN:結(jié)節(jié)乳頭核

VLPO:腦側(cè)室視前核

LC:藍斑第二十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二安慰劑-右美托咪定圖片第二十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二GABA類似物不產(chǎn)生非快速動眼型改變C-Fos陽性神經(jīng)元數(shù)量Nelsonetal,NatureNS2002第二十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二GABA類似物集中在下丘腦睡眠通路5002500結(jié)節(jié)乳頭核雙側(cè)注射毒蠅母睡眠時間(min)Nelsonetal,NatureNS2002第二十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二GABA類似物對睡眠相關(guān)神經(jīng)基質(zhì)的作用TMNVLPOLC組胺能結(jié)節(jié)乳頭體核甘丙肽和γ氨基丁酸能腦側(cè)室視前核去甲腎上腺素能藍斑核GABA(-)gal(-)催眠NE(-)GABA(-)gal(-)毒蠅母皮質(zhì)皮質(zhì)下區(qū)下丘腦前部基底前腦腦橋第二十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二安慰劑-咪達唑侖圖片第二十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二解釋催眠作用集中在睡眠通路的不同節(jié)點α2受體激動劑主要在腦干GABA類似物主要在下丘腦不同催眠反應(yīng)的定量結(jié)果第二十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二右美托咪定與丙泊酚用于ICU鎮(zhèn)靜比較

VennRM,GroundsRM

BritishJournalofAnaesthesia,87:684-690,2001“盡管接受插管或機械通氣,接受右美托咪定鎮(zhèn)靜的患者仍可輕松喚醒并配合診療操作(如理療,X線檢查),無煩躁”第二十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二在右美托咪定和咪達唑侖鎮(zhèn)靜期間被

噪音喚醒并完成任務(wù)的能力比較%采樣數(shù)第三十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二圖片第三十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二穹隆周核食欲素能神經(jīng)元

在喚醒過程中起關(guān)鍵作用睡眠清醒“關(guān)”VLPOeVLPO“開”LCTMNRapheNE,His,5-HTPeF(ox)LDGg/PPTg第三十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二與催眠等劑量的全麻過程中

食欲素能神經(jīng)元的活性****

c-Fos-ir核食欲素能神經(jīng)元%第三十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二解釋右美托咪定的催眠作用與自然睡眠相似,且具有有效的喚醒系統(tǒng)第三十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二自然睡眠的潛在益處避免睡眠不足認知功能障礙譫妄免疫功能障礙恢復(fù)和修復(fù)第三十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二ITU患者鎮(zhèn)靜的必要性減少焦慮降低氧耗減少緊張反應(yīng)減少呼吸同步預(yù)防精神疾病和沮喪RotondiAJ,etal.CritCareMed2002;30:746-52AWeinertCetal.CurrOpininCritCare2005.11(4):376-380Kressetal.JRespirCritCareMed1996;153:1012-1018第三十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二ITU催眠和鎮(zhèn)痛的另一選擇圖片第三十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二ITU催眠存在的問題增加機械通氣增加ICU住院時間無法進行神經(jīng)學(xué)檢查患譫妄的危險增加Kollef,Metal.Chest,1998;114:541-548Pandharipandeetal.Anesthesiology2006;124:21-6第三十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二ITU采用可有效喚醒的鎮(zhèn)靜方式的益處合作對醫(yī)務(wù)人員進行應(yīng)答鎮(zhèn)痛需求物理療法系統(tǒng)功能的評估呼吸神經(jīng)系統(tǒng)減少隔離在維持鎮(zhèn)靜的同時允許喚醒第三十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二ICU譫妄

診斷治療的重要性PunBT,ElyEWChest132:624-36,2007第四十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二ICU譫妄的危險因素年齡癡呆病史基礎(chǔ)疾病炎癥凝集(?凝血障礙?)代謝紊亂血氧不足遺傳易患性(?)精神活性藥物

(苯二氮卓類,阿片類)睡眠缺乏Inouye,JAMA1996;275:852-57Dubois,InternsCareMed2001;27:1297-1304Inouye,NEJM1999;340:669-676Mibrandt,CritCareMed.2005;33:116-9第四十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二ITU譫妄的后果增加住院費用$15K-25K出院時認知損害的發(fā)生率增加9倍6個月死亡危險增高3倍在亞洲,采用相似的方法發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果MilbrandtE,CritCareMed2004;32:955-962ElyEW,JAMA2004;291:1753-1762Lin,CritCareMed2004;32:2254-59第四十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二假說

以α2受體為作用靶點

(右美托咪定)與以GABAA受體為靶點的鎮(zhèn)靜方案(勞拉西泮)相比,對進行機械通氣的內(nèi)外科ICU患者更易達到鎮(zhèn)靜目的，并縮短譫妄和昏迷時間.第四十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二MaximizeEfficacyoftargetedsedationandreduceNeurologicalDysfunction

靶向鎮(zhèn)靜的最大效應(yīng)及減少神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙MENDS研究主要結(jié)果急性腦功能障礙的持續(xù)時間和患病率(譫妄和昏迷)用右美托咪定或勞拉西泮獲得理想的鎮(zhèn)靜水平其他結(jié)果不用機械通氣的日數(shù)ICU和醫(yī)院內(nèi)入住日數(shù)28天死亡率Pandharipandeetal,JAMA2007第四十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二MENDS研究

隨機雙盲對照試驗MICU/SICU機械通氣患者，對鎮(zhèn)靜劑知情同意對照組勞拉西泮(GABA)+/-芬太尼干預(yù)組右美托咪定(α2)+/-芬太尼

Pandharipandeetal,JAMA2007第四十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二雙盲鎮(zhèn)靜方案5cc劑量1-2cc/小時輸注滴定至靶RASS(最大10cc/小時)Pandharipandeetal,JAMA2007;298:2644-53第四十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二主要終點的評估譫妄+veICU譫妄診斷的意識狀態(tài)評估法(CAM-ICU)精神狀態(tài)突然發(fā)生改變注意力不集中意識水平和思維無序性改變昏迷RASS>-4(只對物理刺激有反應(yīng))納入超過12天時間

(5天鎮(zhèn)靜時間+之后7天停止鎮(zhèn)靜的時間)第四十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二基線特征人口統(tǒng)計學(xué)資料勞拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值年齡59(45,67)60(49,65)0.96男性45%58%0.20APACHEII27(24,32)29(24,32)0.75SOFA評分9(7,11)10(8,2)0.23認可的診斷敗血癥/ARDS39%37%0.78COPD4%4%0.99肺及其他疾病22%23%0.85第四十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二基線特征人口統(tǒng)計學(xué)資料勞拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值ICU類型內(nèi)科ICU69%71%0.78外科ICU31%29%0.78機械通氣及納入17h(8,27)22h(14,35)0.18納入研究前使用勞拉西泮(mg)0(0,3)0.25(0,4.25)0.69第四十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二鎮(zhèn)靜效果人口統(tǒng)計學(xué)資料勞拉西泮(n=51)右美托咪定(n=51)P值達到護理目標(biāo)的日數(shù)%67(48,83)80(58,100)0.04達到醫(yī)生目標(biāo)的日數(shù)%55(8,67)67(50,85)0.008每日平均芬太尼150(0,922)575(140,2206)0.006給藥劑量:右美托咪定

-0.74(0.39-1.04)mcg/kg/hr勞拉西泮

-3(2.2,6)mg/hr第五十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二鎮(zhèn)靜效果適當(dāng)?shù)幕颊逷=0.04Pandharipandeetal,JAMA2007;298:2644-53坐標(biāo)軸標(biāo)注看不清楚右美托咪定勞拉西泮第五十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二過度鎮(zhèn)靜的患者右美托咪定勞拉西泮Pandharipandeetal,JAMA2007;298:2644-53第五十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二鎮(zhèn)靜不足的患者右美托咪定勞拉西泮Pandharipandeetal,JAMA2007;298:2644-53第五十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二認知結(jié)果結(jié)果勞拉西泮右美托咪定P值無譫妄/昏迷日數(shù)3（1，6）7（1，10）0.01無譫妄日數(shù)7(5,10)9(5,11)0.09有譫妄日數(shù)4(1,5)2.5(1,5.2)0.71昏迷日數(shù)3(2,5)2(0,3)0.003昏迷發(fā)生率92%68%0.002譫妄發(fā)生率82%79%0.65第五十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二腦功能障礙024681012P=0.01P=0.09P=0.001右美托咪定勞拉西泮無譫妄/昏迷日數(shù)無譫妄日數(shù)無昏迷日數(shù)PandharipandePP,etal.JAMA2007;298:2644-53第五十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二其他臨床結(jié)果結(jié)果勞拉西泮(n=50)右美托咪定(n=51)P值不用機械通氣時間18(0,23)22(0,24)0.22ICU住院時間9(6,13.5)7.5(5,18)0.31死亡率(28天)27%17%0.18第五十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二28天生存率02040608010007142128勞拉西泮右美托咪定患者生存率(%)天PandharipandePP,etal.JAMA2007;298:2644-53第五十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二安全性數(shù)據(jù)結(jié)果勞拉西泮(n=50)右美托咪定(n=51)P值最低收縮壓97(88,102)96(88,105)0.58曾有低血壓(收縮壓<80)20%25%0.51使用血管活性藥物日數(shù)0(0,3)0(0,2)0.72竇性心動過緩(<60/分鐘)4%17%0.03心率<402%2%0.99自己拔管2(2)4(3)0.41第五十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二解釋以α2受體代替GABA受體作為作用靶點可達到靶向鎮(zhèn)靜的目的增加無譫妄/昏迷日數(shù)增加生存日數(shù)第五十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二為什么α2受體激動劑可降低

ICU患者死亡率?α2受體激動劑提供的更加自然的睡眠,是否可以改善敗血癥患者的預(yù)后?敗血癥是ICU患者死亡的直接原因……第六十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二敗血癥患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料參數(shù)勞拉西泮(N=20)右美托咪定(N=19)P值年齡55(44,65)57(49,66)0.66男性35%53%0.17ICU患者85%84%0.95APACHEII28(25,32)30(24,32)0.86IQCODE(老年認知下降問卷)3(3,3)3(3,3)0.34RASS1級-4(-4,-3)-3(-4,-2)0.24研究藥物劑量(單位)3(2,4)0.9(4.5,1.1)NAPandharipandeetal,CriticalCare2008,12(suppl2):P275第六十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二敗血癥患者的結(jié)果參數(shù)勞拉西泮(N=20)右美托咪定(N=19)P值腦功能障礙無譫妄和昏迷日數(shù)1.5(1,4)8(4,10)0.002無譫妄日數(shù)7.5(4,8)10(8,11)0.007無昏迷日數(shù)7(1,9)10(9,12)0.003譫妄發(fā)生率70%79%0.52昏迷發(fā)生率95%68%<0.03鎮(zhèn)靜效果RASS達標(biāo)日數(shù)35%(0,60)67%(35,85)0.016每日芬太尼mcg/日-輕22(0,95)396(117,2062)0.004每日芬太尼mcg/日-深225(121,238)3960(3705,4215)0.06Pandharipandeetal,CriticalCare2008,12(suppl2):P275第六十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二敗血癥患者的結(jié)果勞拉西泮右美托咪定P值不用機械通氣日數(shù)1(0,22)22(5,25)0.019ICU住院時間8.4(6,16)7.4(5,17)0.8028天死亡率*50%21%0.06事件分析的時間:28天死亡危險比0.3(0.1-0.9).P=0.036Pandharipandeetal,CriticalCare2008,12(suppl2):P275第六十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二右美托咪定長期治療研究隨機,雙盲,多中心研究366例需要鎮(zhèn)靜>24小時的成人MICU患者鎮(zhèn)靜方案的目標(biāo)為RASS評分-2~+1采用該鎮(zhèn)靜方案直至停藥RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtrialresults.PresentationatSCCM,Feb3rd,2008;Honolulu第六十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期二右美托咪定長期治療研究MICU機械通氣并使用鎮(zhèn)靜劑2(右美托咪定