老年糖尿病患者治療特點-歐唐寧課件

老年糖尿病治療的特點目錄老年糖尿病患者的特點老年糖尿病患者更容易發(fā)生低血糖中國老年學雜志.2009;(15):1872-1873.P<0.05P<0.05選取近3個月有低血糖癥史的接受胰島素治療的2型糖尿病患者,分為老年組(≥60歲,n=240)和非老年組(<60歲,n=238),用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)監(jiān)測血糖頻率，探討老年T2DM患者低血糖的發(fā)生頻率及特點老年糖尿病患者低血糖發(fā)生率隨年齡增加而增加ArchInternMed.1997;157:1681-6.一項回顧性隊列研究，納入19932例糖尿病患者，年齡≥65歲，應用口服藥或胰島素治療，評估嚴重低血糖發(fā)生率及危險因素。應用多元回歸方法校正其他混雜因素后，年齡增加與低血糖發(fā)生顯著正相關(guān)p<0.05老年患者發(fā)生低血糖可導致嚴重后果中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識》“…老年人的神經(jīng)反應比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生無感知低血糖，患者常常在沒有任何征兆的情況下發(fā)生低血糖昏迷，這種情況如果發(fā)生在夜間非常危險，往往因錯過搶救時機導致嚴重腦損傷甚至死亡…”“…老年人多伴有心腦血管動脈粥樣硬化，一旦發(fā)生低血糖可誘發(fā)心肌梗死及腦卒中…”死亡誘發(fā)心腦血管事件肝腎功能不全

是老年患者發(fā)生低血糖的重要危險因素IDF,Managingolderpeoplewithtypte2diabetesglobalguideline2013老年患者的低血糖風險因素：肝腎功能不全老年糖尿病患者腎功能不全發(fā)病率高Diabetes&Metabolism.2011;37(2):131–138134例年齡＞65歲的糖尿病患者參與評估老年糖尿病患者腎功能不全的發(fā)生率、特點和對代謝的影響。老年糖尿病患者肝功能受損發(fā)生率高WorldJGastroenterol2013;19(20):3134-3142糖尿病致肝損傷中，最為常見的是非酒精性脂肪肝(NAFLD)對2008.1-2012.1就診于中國青島某醫(yī)院的1217例住院T2DM患者，進行分析，評估NAFLD與微血管并發(fā)癥的關(guān)系，患者平均年齡為63.39±12.28。老年糖尿病患者的特點隨年齡增長，老年人β細胞功能衰退ClinicalEndocrinology2000;53:569-575Β細胞功能年齡（歲）β細胞功能隨年齡增長顯著降低P=0.008老年糖尿病患者的特點老年糖尿病患者合并用藥多DiabetesResClinPract.2010;87(3):385-393抗凝治療抗血小板治療焦慮心律失常慢性心衰抑郁胃食管反流病青光眼痛風癲癇高脂血癥高血壓甲亢

缺血性心臟病-心絞痛缺血性心臟病-高血壓骨質(zhì)疏松疼痛炎癥/疼痛精神病反應性氣道疾病類固醇反應疾病過敏18,968名老年DM患者(≥65歲)71.3%的患者同時服用多種藥物（≥5種藥物）老年糖尿病患者的特點老年慢性病患者依從性差An-NajahUniv.J.Res.(N.Sc.),2005;19;1-12.一項納入321例患有慢性疾?。ǜ哐獕汉吞悄虿。┗颊叩恼{(diào)查研究評估患者依從性，通過調(diào)查問卷對患者依從性進行評分，得分率＞75%即依從性好，得分率＜50%即不依從，得分率在50%-75%之間即依從性差老年糖尿病患者選擇OAD時關(guān)注安全性問題一項基于網(wǎng)絡(luò)的離散選擇試驗，評估患者在選擇OAD時，對各個參考因素的偏倚程度，參與調(diào)查的患者平均年齡為62.9歲DiabetesObesMetab.2013;15(9):802-9.*整體用藥決策中，該因素所占的比例。目錄安全性是老年糖尿病治療中應該優(yōu)先考慮的問題DiabetesCare.2012;35(6):1364-79.…對于老年患者，選擇降糖藥物應關(guān)注安全性，尤其在低血糖、心衰、腎功能、骨折以及藥物相互作用風險方面。應最小化治療方案的低血糖風險…控制目標放寬為了減少低血糖風險中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識對老年尤其是高齡患者的血糖控制目標總體放寬主要原因是，老年的神經(jīng)反應比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生無感知低血糖。。。HbA1c水平適用人群＜6.0%新診斷、年輕、無并發(fā)癥及伴發(fā)疾病，降糖治療無低血糖和體重增加等不良反應；勿需降糖藥物干預者；合并妊娠；妊娠期發(fā)現(xiàn)的糖尿病＜6.5%＜65歲無糖尿病并發(fā)癥和嚴重伴發(fā)疾??；糖尿病計劃妊娠＜7.0%＜65歲口服降糖藥物不能達標合用或改用胰島素治療；≥65歲，無低血糖風險，臟器功能良好，預期生存期＞15年；胰島素治療的糖尿病計劃妊娠≤7.5%已有心血管疾?。–VD）或CVD極高危＜8.0%≥65歲，預計生存期5～15年＜9.0%≥65歲或惡性腫瘤預期生存期＜5年；低血糖高危人群；執(zhí)行治療方案困難者如精神或智力或視力障礙等；醫(yī)療等條件太差中國成人2型糖尿病HbA1c目標值建議：老年患者在選擇藥物時需考慮藥物劑量問題IDF,Managingolderpeoplewithtypte2diabetesglobalguideline2013在選擇藥物前，與患者討論降糖目標，藥物劑量，給藥方案和藥物經(jīng)濟負擔的問題。老年患者降糖用藥盡可能為一天一次JAMDA2012;13:497-502…(對于老年患者)應避免多藥合用，簡化治療方案（盡可能一天一次）…國際糖尿病專家專責小組-老年糖尿病患者保健聲明減少服藥頻率

是提高老年患者用藥依從性的重要方法之一AmJHealthBehav.2006;30(6):636-50.小結(jié)目錄抗糖尿病藥物治療的趨勢更少的低血糖更少的體重增加更方便長期安全性—底線！不增加心血管不良事件不增加癌癥療效：有效即可更少的低血糖更少的體重增加更方便不發(fā)生嚴重低血糖的好處免除了恐懼醫(yī)生：醫(yī)療糾紛的恐懼病人：對死亡的恐懼增加了達標率增加了降至正常血糖水平的機會徹底消除高糖毒性作用β細胞功能才有望恢復減少了醫(yī)療費用搶救低血糖的費用血糖監(jiān)測的費用增加了幸福感胰島素相關(guān)性治療非胰島素相關(guān)性治療非血糖依賴性的血糖依賴性的胰島素水平相關(guān)胰島素敏感性相關(guān)能量吸收減少能量排出增加胰島素磺脲類格列奈類GLP-1aDPP4iGPR40aTZD溴隱亭二甲雙胍AGI奧利司他SGLT2i胰島素磺脲類格列奈類GLP-1aDPP4iGPR40aTZD溴隱亭二甲雙胍AGI奧利司他SGLT2i低血糖容易無或不易趨勢：胰島素使用減少

促泌劑逐漸萎縮，直至消失過早使用（特別是初發(fā)）胰島素或促泌劑降低了達標率；失去了血糖降至正常的機會；打擊了病人的信心；個人經(jīng)驗：初診基本不需使用胰島素！SmartInsulin

智能胰島素SmartInsulin

智能胰島素ExuberaMannKind公司的Afrezza

（人胰島素吸入粉）MannKind公司的Afrezza

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Threshold-Suspend:TheFirstStepintheArtificialPancreas更少的低血糖更少的體重增加更方便TZD胰島素磺脲類格列奈類GPR40a溴隱亭DPP4i二甲雙胍AGI奧利司他GLP-1aSGLT2i體重增加↑↓更少的低血糖更少的體重增加更方便胰島素GLP-1a格列奈類AGI磺脲類二甲雙胍奧利司他溴隱亭GPR40aTZDSGLT2iDPP4i方便性不方便方便方便藥：傻瓜藥每天一片，不需精細滴定劑量；餐前餐后均可；早上、晚上均可。復方制劑長效制劑復方制劑二甲雙胍吡格列酮DPP4抑制劑SGLT2抑制劑二甲雙胍二甲雙胍吡格列酮DPP4抑制劑將來的趨勢：Polypills含四種藥的復方藥:metformin+pioglitazone+DPP4i+SGLT2A2+2模式:(metformin+SGLT2A)+(pioglitazone+DPP4i)1+3模式:metformin+(SGLT2A+pioglitazone+DPP4i)1+1+1+1模式：

metformin+acarbose+pioglitazone+DPP4i

逐級加藥vs

聯(lián)合用藥生活方式↓抗糖尿病藥↓胰島素促泌劑↓胰島素vs二甲雙胍吡格列酮DPP4抑制劑SGLT2抑制劑GLP1受體激動劑CombinationLong-ActingInsulinsandGLP-1ReceptorAgonistsforType2DiabetesTheuseof

IDegLira,afixed-ratiocombinationoftheglucagonlikepeptide(GLP)-1receptoragonistliraglutide(Victoza,NovoNordisk)andinsulindegludec(Tresiba,NovoNordisk)inasingle-injectiondeliverydevice,intype2diabetespatientsinadequatelycontrolledonbasalinsulinledtoimprovedoverallglycemiccontrol,withsignificantweightloss,inthephase3

DUALII

trialreportedatthe

WorldDiabetesCongress2013

thisweek.LantusU300+Lixisenatide

GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)基于人GLP-1結(jié)構(gòu)基于Exendin-4結(jié)構(gòu)

ExenatideLixisenatideWeekly/monthlyQd/BidTaspoglutideWeeklyOnce-dailyDulaglutideConjuChem:CJC-1134-PC

launchedinEU、USandChina

launchedinUSandEU

inphaseIII

inphaseIICJC-1131SemaglutidePhaseBio:GlymeraAlbiglutideLiraglutideExenatideweeklysuspensionExenatidemonthlysuspensionBydureon基于人GLP-1結(jié)構(gòu)的GLP-1RA

aaNativehumanGLP-1Liraglutide(Victoza?)DulaglutideDPP-4resistantModifiedIgG4Fcdomainlinkerpeptideα-aminoisobutyricacidTaspoglutideFullDPP-4resistantaAlbiglutideItisa

dipeptidylpeptidase-4-resistant

glucagon-likepeptide-1

dimerfusedtohuman

albumin.DulaglutideDulaglutideisaglucagon-likepeptide-1(GLP-1)-basedtherapy.Itconsistsof2GLP-1analogsthatarelinkedtoanIgGfragmentAt26weeks,theA1chaddeclined1.42%inthedulaglutidegroupand1.36%intheliraglutidegroup.基于Exendin-4結(jié)構(gòu)的GLP-1RA

Lixisenatide:a44aminoacidpeptidebasedonExendin-4withadeletionofaprolineresidueandadditionofsixlysineresiduesC-terminallyBydureon?：Basicsofpoly-(d,l-lactide-co-glycolide)microspheresExenatide(Byetta?)rH-AlbuminCJC-1134-PC:a

modifiedExendin-4analogueconjugatedtorecombinanthumanalbuminBydureon(長效艾塞那肽)

(exenatideextended-release)DPP4抑制劑代表了發(fā)展趨勢更少的低血糖更少的體重增加更方便低血糖發(fā)生率很低，幾乎無嚴重低血糖不增加體重非常方便美國2012-2013年度藥物銷售排行榜美國2014年度藥物處方量(月)排行榜謝謝大家！DPP-4抑制劑是老年糖尿病患者的一線備選用藥IDF,Managingolderpeoplewithtypte2diabetesglobalguideline2013生活方式干預一線治療藥物二甲雙胍磺脲DPP-4抑制劑磺脲DPP-4抑制劑雙胍（若不是一線用藥）DPP-4抑制劑磺脲基礎(chǔ)胰島素或預混胰島素或GLP-1受體激動劑二線治療藥物，在一線治療基礎(chǔ)上加用三線治療藥物后續(xù)治療藥物阿卡波糖或格列奈類或胰島素或SGLT2抑制劑或噻唑烷二酮類阿卡波糖或格列奈類或GLP-1受體激動劑或胰島素或SGLT2抑制劑或噻唑烷二酮類阿卡波糖或格列奈類或SGLT2抑制劑或噻唑烷二酮類主要治療途徑備選治療途徑其他治療途徑DPP-4抑制劑兼顧療效與安全性EndocrPract,2009;15:540-9.二甲雙胍腸促胰島素磺脲類格列奈TZDα-葡萄糖苷酶胰島素DPP4抑制劑#GLP-1類似物優(yōu)勢療效(HbA1c)*+++++++++++++++++++++缺陷低血糖風險低低低高輕度低低高體重增加有益無作用有益輕度輕度中度無作用輕度至中度腎功能不全使用風險嚴重降低藥量（利格列汀除外）中度中度無作用&中度無作用&中度胃腸道癥狀輕中度無作用中度無作用無作用無作用輕度無作用*

+代表降糖強度#指中國已上市DPP-4抑制劑&

腎功能不全患者應避免使用或調(diào)整劑量歐唐寧?顯著改善老年患者HbA1cDiabetMed.2011;28:1352-1361..患者年齡患者人數(shù)262778622175838********p=0.05,***p<0.0001一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，二甲雙胍和磺脲類控制不佳的T2DM患者隨機加用利格列?。╪=792）或安慰劑（n=263），治療24周后，評估利格列汀在二甲雙胍和磺脲類控制不佳的T2DM患者中的療效和安全性。歐唐寧?顯著提高患者HbA1c達標率ZengZ,YangJK,TongN,etal.CurrMedResOpin2013;29(8),:921-929一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，二甲雙胍和磺脲類控制不佳的T2DM患者隨機加用利格列?。╪=144）或安慰劑（n=48），治療24周后，評估利格列汀在二甲雙胍和磺脲類控制不佳的中國T2DM患者中的療效和安全性。P=0.01歐唐寧?顯著降低患者空腹血糖ZengZ,YangJK,TongN,etal.CurrMedResOpin2013;29(8),:921-929一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，二甲雙胍和磺脲類控制不佳的T2DM患者隨機加用利格列汀（n=144）或安慰劑（n=48），治療24周后，評估利格列汀在二甲雙胍和磺脲類控制不佳的中國T2DM患者中的療效和安全性。P=0.0044患者基線FPG(mg/dl)163.0164.2歐唐寧?不增加患者嚴重低血糖發(fā)生率DiabetMed.2011;28:1352-1361..一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，二甲雙胍和磺脲類控制不佳的T2DM患者隨機加用利格列?。╪=792）或安慰劑（n=263），治療24周后，評估利格列汀在二甲雙胍和磺脲類控制不佳的T2DM患者中的療效和安全性。*嚴重低血糖：需要他人協(xié)助進食，給予胰高糖素或其他復蘇措施歐唐寧?無需根據(jù)肝腎功能調(diào)節(jié)劑量1.利格列汀片中國說明書2.鹽酸西格列汀片中國說明書3.維格列汀片中國說明書4.沙格列汀片中國說明書5.阿格列汀中國說明書腎功能不全患者肝功能不全患者DPP-4抑制劑輕度（CrCl≥50ml/min)中度（CrCl≥30<50ml/min)重度（CrCl<30ml/min)輕度(Child-PughA級)中度(Child-PughB級)重度(Child-PughC級)利格列汀1無需調(diào)整劑量西格列汀2無需調(diào)整劑量劑量調(diào)整為50mg，每日一次劑量調(diào)整為25mg，每日一次無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量缺乏臨床用藥經(jīng)驗維格列汀3無需調(diào)整劑量不推薦使用不推薦使用肝功能不全的患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用沙格列汀4無需調(diào)整劑量劑量調(diào)整為2.5mg，每日一次劑量調(diào)整為2.5mg，每日一次無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量，但需謹慎不推薦使用阿格列汀5（CrCl≥60,<90ml/min)無需調(diào)節(jié)劑量（CrCl≥30<60ml/min)12.5mg每日一次6,25mg,每日一次肝病患者應慎重使用歐唐寧?顯著改善患者β細胞功能DiabetMed.2011;28:1352-1361.P=0.0008一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，二甲雙胍和磺脲類控制不佳的T2DM患者隨機加用利格列?。╪=792）或安慰劑（n=263），治療24周后，評估利格列汀在二甲雙胍和磺脲類控制不佳的T2DM患者中的療效和安全性。歐唐寧?一天一次，服藥方便利格列汀中國說明書歐唐寧?5mg一天一次

一次一粒

服用方便總結(jié)謝謝！BACKUP歐唐寧?作用機制胰腺活性GLP-1(7-36)腸道非活性GLP-1(9-36)酰胺酶DPP-4抑制劑增加肌肉及脂肪組織葡萄糖利用減少肝糖釋放改善整體血糖控制DPP-4b-細胞a-細胞從氨基端切除2個氨基酸食物攝取葡萄糖依賴的胰島素分泌葡萄糖依賴的胰高血糖素抑制與其他DPP-4抑制相比

歐唐寧?半衰期長、對DPP-4抑制能力強BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.參數(shù)西格列汀維格列汀沙格列汀阿格列汀歐唐寧?CYP代謝少量（CYP3A4和CYP2C8）少量（約55%經(jīng)非CYP途徑水解代謝，LAY151）CYP3A4/5很少代謝很少代謝半衰期(h)8-14(12.4)2-3沙格列汀:2.5活性代謝產(chǎn)物:3.121.4120選擇性抑制DPP4超過DPP-8/9的倍數(shù)＞2600＜100＜100>14000＞10000IC50(nM)196250241對活性GLP-1水平的功效≥100mgod增加2倍50mgbid增加3倍≥2.5mgod增加1.5-3倍≥25mg(單一口服劑量)增加2-3倍≥25mg(單一口服劑量)增加4倍DPP-4抑制劑應用于老年患者：

大部分需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量DPP-4抑制劑老年患者應用信息利格列汀老年人群無調(diào)整劑量建議,但不排除某些老年個體會更敏感的可能性西格列汀不需根據(jù)年齡進行劑量調(diào)整,但對于嚴重腎功能不全患者需要進行劑量調(diào)整沙格列汀老年患者用藥時應根據(jù)腎功能慎重選擇用藥劑量阿格列汀未能確定老年患者和較年輕患者的反應差異,但不排除某些老年個體會敏感性的可能更高維格列汀無需調(diào)整給藥劑量,75歲或75歲以上的患者使用經(jīng)驗有限,應慎用各產(chǎn)品說明書歐唐寧獨特的代謝特點決定其肝腎安全性利格列汀口服給藥劑量的~5%經(jīng)由腎臟排出體外利格列汀口服給藥劑量的~95%經(jīng)由膽汁和腸道排出體外排泄1:~95%與血漿蛋白相結(jié)合（基本是DPP-4）絕對生物利用度：

~30%，無論進食或空腹服用藥片：5mg每日給藥一次，與進食無關(guān)吸收：代謝:~90%轉(zhuǎn)運以原形~10%（無活性）代謝產(chǎn)物歐唐寧?在人體內(nèi)主要經(jīng)腸道隨糞便排出VishalGuptaetal.IndianJEndocrinolMetab.

2011Oct-Dec;

15(4):298–308DPP-4抑制劑主要排泄途徑歐唐寧?經(jīng)膽汁以糞便形式（90%以原型排除）西格列汀腎臟（80%以原型排除）維格列汀腎臟（22%以原型，55%以代謝物形式）阿格列汀腎臟（＞70%以原型排出）沙格列汀腎臟（12-29%以原型，21-52%以代謝物形式）歐唐寧僅5%經(jīng)腎臟排泄1.LinagliptinUSPI2.VincentSHetal.DrugMetabDispos.2007;35(4):533–5383.HeH,etal.DrugMetab.Dispos.200937(3):545–5544.SaxagliptinUSPI5.ChristopherRetal.ClinTher.2008;30(3):513–527.經(jīng)腎臟排出的比例無需劑量調(diào)整無需額外的藥物使用監(jiān)控160-71阿格列汀5沙格列汀4維格列汀3西格列汀287利格列汀1*目前全球上市的DPP-4抑制劑數(shù)據(jù)來自多個臨床研究，包括代謝產(chǎn)物和未變化的藥物；單劑量給藥后排出的[14C]標記的藥物%%%%%需要根據(jù)腎功能損傷程度調(diào)整劑量FDA為何批準歐唐寧在肝腎損傷患者中不用調(diào)整劑量？FDA有關(guān)在肝功能不全患者中進行藥代動力學研究的指南FDA有關(guān)在腎功能不全患者中進行藥代動力學研究的指南FDA相關(guān)指導原則：歐唐寧?相關(guān)研究：肝功能受損的患者中是否需要調(diào)整劑量基于：藥物在此類人群中進行的藥代動力學研究顯示其PK/PD及活性代謝產(chǎn)物是否改變腎功能受損的患者中是否需要調(diào)整劑量基于：藥物在此類人群中進行的藥代動力學研究顯示其PK是否改變歐唐寧?在肝功能受損患者中的穩(wěn)態(tài)暴露水平與健康受試者相似肝功能受損的患者中腎功能受損的患者中歐唐寧?在腎功能受損患者中的穩(wěn)態(tài)暴露水平與健康受試者相似另有利格列汀在嚴重腎功能損傷患者中的研究

（12/52周，1218.43，NCT00800683）其他包含腎功能不全患者的研究仍在進行中

（如1218.64,NCT01087502）符合符合FDA批準的說明書

明確在肝腎功能不全患者中歐唐寧?無需調(diào)整劑量歐唐寧美國說明書歐唐寧?美國說明書在肝腎功能不全的患者中，歐唐寧?無需調(diào)整劑量EMA為何批準歐唐寧在肝腎損傷患者中不用調(diào)整劑量？FDA有關(guān)在肝功能不全患者中進行藥代動力學研究的指南FDA有關(guān)在腎功能不全患者中進行藥代動力學研究的指南EMA相關(guān)指導原則：歐唐寧?相關(guān)研究：肝功能受損的患者中如何調(diào)整劑量基于：藥物在此類人群中進行的藥代動力學研究顯示其藥代動力學改變的程度腎功能受損的患者中如何調(diào)整劑量基于：歐唐寧?在肝功能受損患者中的穩(wěn)態(tài)暴露水平與健康受試者相似肝功能受損的患者中腎功能受損的患者中歐唐寧?在腎功能受損患者中的穩(wěn)態(tài)暴露水平與健康受試者相似另有利格列汀在嚴重腎功能損傷患者中的研究

（12/52周，1218.43，NCT00800683）其他包含腎功能不全患者的研究仍在進行中

（如1218.64,NCT01087502）符合符合藥物在此類人群中進行的藥代動力學研究顯示其藥代動力學改變的程度EMA批準的說明書

明確在肝腎功能不全患者中歐唐寧?無需調(diào)整劑量歐唐寧美國說明書歐唐寧