2021年ACS合并腎功能不全患者的抗血小板治療全文

2021年ACS合并1號(hào)功能不全患者的抗血小板治療(全文)急性冠脈綜合征是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛的基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成、冠狀動(dòng)脈痙攣狹窄甚至閉塞，心肌缺血缺氧而產(chǎn)生的一系列臨床綜合癥。主要包括不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死，合稱為非ST段抬高型急性冠脈綜合癥(non-STsegmentelevationacutecoronarysyndrome,NSTEACS);急性ST段抬高型心肌梗死(STsegmentelevationacutecoronarysyndrome,STEACS)。ACS的治療原則是盡快恢復(fù)血流灌注，預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)后果，其中抗血小板治療是必不可少的重要治理措施。但是，對(duì)于伴有腎功能不全患者來(lái)說(shuō)，因?yàn)榭寡“逅幬镌隗w內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的改變，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，所以臨床上應(yīng)密切結(jié)合患者腎功能情況合理選擇藥物及其劑量。本文旨在通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外近期研究進(jìn)行分析總結(jié)ACS合并腎功能不全患者抗血小板治療策略。.流行病學(xué)現(xiàn)狀2019年一項(xiàng)前瞻性城鄉(xiāng)流行病學(xué)研究［1］揭示全球疾病死亡新趨勢(shì)：心血管疾病是最常見(jiàn)的死亡原因，總占比為40%,低收入和中等收入國(guó)家分別為43%和41%,而在高收入國(guó)家為23%,這與過(guò)去二十年高收入國(guó)家心血管疾病死亡率數(shù)據(jù)相比發(fā)生了明顯下降。心血管疾病是全球處于35-70歲階段內(nèi)成年人死亡的主要原因。Baber等研究［2］選擇了19832例ACS行PCI治療患者，其中合并慢性腎功不全的患者占28.3%。Sattar等人做的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［3］觀察了160名接受PCI治療的ACS合并腎功能不全患者，在住院期間三分之一的患者發(fā)生腎功能惡化，經(jīng)常出現(xiàn)不良事件，住院死亡率高達(dá)17.5%。一項(xiàng)研究［4］表明腎功能不全使ACS患者的心血管病風(fēng)險(xiǎn)更大，預(yù)后更差，一旦透析患者出現(xiàn)STEMI或NSTEMI,2年死亡率均超過(guò)70%。一項(xiàng)研究［5］比較了552例經(jīng)PCI治療的不穩(wěn)定型心絞痛患者的血栓彈力圖，發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者常合并高血壓、糖尿病、吸煙等常見(jiàn)致動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程加快，進(jìn)而使冠狀動(dòng)脈硬化的程度比腎功能正常的患者更嚴(yán)重。腎功能不全患者血液呈明顯高凝狀態(tài)［5］,易并發(fā)血栓形成，血液中存在較高濃度的纖維蛋白原等因子，這些因素促進(jìn)凝血酶的形成；腎功能導(dǎo)致血小板聚集、黏附及釋放功能受損，具體機(jī)制包括血小板異常、血小板糖蛋白受體異常、血管內(nèi)皮功能異常和血漿成分異常等方面，這使患者處于潛在血栓和出血的雙重風(fēng)險(xiǎn)。殘存的腎單位使藥物經(jīng)腎臟排泄減少，抗凝成分在體內(nèi)蓄積使出血風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，對(duì)于合并腎功能不全的ACS患者，結(jié)合實(shí)際情況對(duì)患者采取合適的抗血小板治療方案具有重要指導(dǎo)意義。.抗血小板藥物分類及應(yīng)用(1)抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物代表藥物為阿司匹林，它是應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物，通過(guò)抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素G2和前列腺素H2，進(jìn)而減少血小板血栓烷A2的合成。約有10%服用阿司匹林的患者存在〃阿司匹林抵抗(AR)”，限制了該藥對(duì)臨床中部分患者的療效，但機(jī)制現(xiàn)尚未完全闡明，可能與藥物吸收不好和患者依從性等有關(guān)［6］。在心血管疾病的一級(jí)預(yù)防中，阿司匹林的作用一直存在爭(zhēng)議，最新的心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南下調(diào)了無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者應(yīng)用阿司匹林的推薦力度。一項(xiàng)研究［7］發(fā)現(xiàn)，對(duì)于超重、吸煙的心血管事件高危人群，低劑量的阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中可能不會(huì)產(chǎn)生效果，提示預(yù)防心血管事件的阿司匹林最佳劑量取決于體重。2015年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［8］建議無(wú)禁忌癥的STEMI患者應(yīng)口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶劑負(fù)荷量300mg，長(zhǎng)期維持劑量75mg/d?100mg/d。(2)增加血小板內(nèi)c-AMP的藥物貝前列腺素、伊洛前列腺素等藥物屬于腺苷酸環(huán)化酶抑制劑，穩(wěn)定性差，半衰期短，因此在臨床上少用。西洛他唑、雙嘧達(dá)莫等屬于選擇性血小板磷酸二脂酶抑制劑。西洛他唑是一種獨(dú)特的磷酸二脂酶3（PDE3）和腺苷再攝取雙重抑制劑，作用部位屬于氯吡格雷作用部位的下游，主要經(jīng)CYP450代謝，具有舒張血管、抑制血管內(nèi)膜增生和支架內(nèi)再狹窄等作用，除此以外，還在ACS急性期對(duì)血小板的活化、炎癥和心肌壞死有抑制作用［9］。張海洋等人的一項(xiàng)研究［10］表明西洛他唑替代阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用與標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療方案療效相當(dāng)，對(duì)于合并多種危險(xiǎn)因素的患者還能降低出血風(fēng)險(xiǎn)，帶來(lái)更多的獲益。YoungHwanCho等人的一項(xiàng)試驗(yàn)［11］納入2288例合并腎功能不全的急性心?；颊?，發(fā)現(xiàn)三聯(lián)（阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）治療組的院內(nèi)死亡率明顯低于二聯(lián)（阿司匹林+氯吡格雷）治療組，而且三聯(lián)組的短期和長(zhǎng)期心臟死亡率以及主要心臟不良事件發(fā)生率低于二聯(lián)組。中國(guó)專家共識(shí)［12］認(rèn)為支架血栓發(fā)生者可在使用雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上再聯(lián)用西洛他唑。GaYeonLee等人的一項(xiàng)試驗(yàn)［13］表明對(duì)于對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)的患者，輔助西洛他唑的抗血小板作用比150mg維持量的氯吡格雷更強(qiáng)。雙嘧達(dá)莫在使正常冠脈血流增加的同時(shí)又加重了缺血區(qū)的冠脈血流，這種〃竊血現(xiàn)象〃限制了其在冠心病的應(yīng)用。不過(guò)目前也有一些研究表示雙嘧達(dá)莫的應(yīng)用也可以使一些冠脈疾病患者獲益。雙嘧達(dá)莫曾一直被認(rèn)為只是腺苷酸環(huán)化酶抑制劑，但是現(xiàn)在的研究認(rèn)識(shí)到其抗血小板最重要的作用在于雙嘧達(dá)莫可以選擇性地抑制cGMP磷酸二脂酶V型加強(qiáng)NO/cGMP信號(hào)通路并發(fā)揮抗血小板作用。一項(xiàng)納入136例PCI術(shù)后患者的試驗(yàn)［14］提示雙嘧達(dá)莫與氯吡格雷具有抗血小板的協(xié)同作用；而且認(rèn)為雙嘧達(dá)莫與阿司匹林的抗血小板作用機(jī)制不同，是對(duì)阿司匹林的抗血小板作用補(bǔ)充。因?yàn)樵撍幵隗w內(nèi)極少通過(guò)腎臟代謝，所以腎功能不全患者不需要對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。(3)抑制二磷酸腺苷(ADP)活化血小板的藥物第一代ADP受體拮抗劑可以不可逆地抑制血小板聚集和黏附，代表藥為噻氯匹定、氯吡格雷，兩者均是前體物質(zhì)，需要通過(guò)肝臟的細(xì)胞色素P450代謝才能形成活性代謝物。噻氯匹定通過(guò)抑制血小板ADP介導(dǎo)的血小板聚集以及血小板糖蛋白nb/ma活性而發(fā)揮作用，具有較強(qiáng)的抗血小板作用，可作用于血小板活化、黏附和a-顆粒分泌等階段，但是起效緩慢，停藥后可持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)多。一般劑量為250mg/d,對(duì)于ACS患者可以增加到250mg,2次/天，連續(xù)使用1~2周后再調(diào)整為250mg/d。噻氯匹定可以替代阿司匹林用于對(duì)阿司匹林過(guò)敏或存在阿司匹林禁忌癥的患者［15］。藥效受患者肝功能的影響，由于不經(jīng)過(guò)腎臟代謝，所以對(duì)于腎功能不全的患者，無(wú)需調(diào)整噻氯匹定的給藥劑量。氯吡格雷具有起效快，作用強(qiáng)，不良反應(yīng)較少的特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于STEMI、NSTEMI及經(jīng)PCI治療的患者［12］。不過(guò)也存在很多不足，比如已經(jīng)被證實(shí)的血小板P2Y12受體和CYP3A4的基因多態(tài)性在不同程度上影響氯吡格雷的藥效［16］。因?yàn)槁冗粮窭仔枰ㄟ^(guò)肝臟代謝產(chǎn)生活性產(chǎn)物，一些他汀藥物競(jìng)爭(zhēng)性地抑制氯吡格雷的代謝，從而影響氯吡格雷代謝產(chǎn)物的濃度，減弱其抗血小板聚集的作用［17］。同樣的，因?yàn)槁冗粮窭讓儆跓o(wú)活性的前體物質(zhì)，經(jīng)肝臟代謝后才能產(chǎn)生活性產(chǎn)物，所以起效時(shí)間長(zhǎng)，不適用于急診PCI的治療要求。除此以外，氯吡格雷不可逆地結(jié)合在受體上，使藥效發(fā)揮時(shí)間長(zhǎng)，不能夠用于靈活停藥治療。劉延錦等［18］對(duì)32名健康青年人進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)正常青年受試者不同的內(nèi)生肌酐清除率水平對(duì)氯吡格雷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。一項(xiàng)美國(guó)的科學(xué)表明［19］指出中度及以下腎功能損害患者應(yīng)用氯吡格雷有明顯受益，但是對(duì)于重度腎功能損害患者一般不再使用氯吡格雷。2015年冠狀動(dòng)脈痙攣綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)［20］建議在急性發(fā)作期盡早開(kāi)始抗血小板治療，選擇阿司匹林300mg+氯吡格雷300?600mg負(fù)荷劑量，之后以阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d維持治療。最新的專家建議：①對(duì)重度腎功能不全(eGFR<30ml/min)患者，應(yīng)首選阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d。②對(duì)輕中度腎功能不全(30ml/min<eGFR<90ml/min)患者，推薦阿司匹林(100mg/d)+氯吡格雷(負(fù)荷劑量300mg/d，維持劑量75mg/d)或阿司匹林(100mg/d)+替格瑞洛(負(fù)荷劑量180mg，維持劑量90mg、2次/d)。③對(duì)于腎功能不全患者，若需聯(lián)用ARB治療，DAPT首選氯吡格雷+阿司匹林。ITALIC試驗(yàn)［21］入選2031例PCI術(shù)后的非阿司匹林抵抗的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6個(gè)月的雙抗療程與24月長(zhǎng)時(shí)程雙抗療程在血栓事件發(fā)生率及出血風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PRODIGY研究［22］入選了1465例急性冠脈綜合征(ACS)患者和505例穩(wěn)定型冠心病(SCAD)患者，結(jié)果顯示，ACS患者兩個(gè)終點(diǎn)事件發(fā)生率都比SCAD患者高，對(duì)于ACS患者24月的雙抗組比6個(gè)月雙抗組多了75%的出血事件，長(zhǎng)療程的雙抗治療反而增加了ACS患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。目前關(guān)注雙抗血小板時(shí)程的研究越來(lái)越多，短時(shí)程雙抗與長(zhǎng)時(shí)程雙抗的效果對(duì)比研究成果可能會(huì)對(duì)調(diào)整未來(lái)的臨床用藥方案有益。普拉格雷也屬于噻吩吡啶類前體藥物，抗血小板作用強(qiáng)，起效快于氯吡格雷，但是出血風(fēng)險(xiǎn)高。SMALL等［23］對(duì)腎功能正常、中度及重度腎功能不全的患者進(jìn)行比較，結(jié)果指出雖然總體上抗血小水平相似，但是在中度腎功能不全患者中，普拉格雷的代謝產(chǎn)物水平不受影響，而在終末期腎衰竭患者中，產(chǎn)物活性卻減弱了40%。JeffreyB等［19］研究表明，輕度以及中度腎功能不全患者可以不用調(diào)整普拉格雷的劑量，但是嚴(yán)重腎功能不全患者不推薦使用普拉格雷進(jìn)行抗血小板治療。替卡格雷PLATO等［24］對(duì)18624例ACS患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示伴有CKD的患者使用替卡格雷比氯吡格雷顯著降低心血管病的死亡率、心肌梗死或中風(fēng)的主要復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。CandiceVolney等［25］人做的一項(xiàng)研究說(shuō)明在急性心梗的治療中，替卡格雷比氯吡格雷更能減輕缺血后心肌損傷和抑制血小板活性。一項(xiàng)投資試驗(yàn)［7］表明，不可逆抑制劑氯吡格雷和普拉格雷比可逆性的抑制劑替卡格雷更依賴于體重。新一代的ADP受體拮抗劑代表藥為替格瑞洛和普拉格雷。替格瑞洛具有可逆性抑制P2Y12受體的作用，主要通過(guò)腸道吸收，經(jīng)腎臟代謝和排泄少，與氯吡格雷相比具有更強(qiáng)的抗血小板作用，但是出血風(fēng)險(xiǎn)升高。可以直接作用于靶點(diǎn)，起效快，作用更強(qiáng)，持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)，而且不受基因多態(tài)性影響。但是由于替格瑞洛抗血小板聚集率較高使之應(yīng)用后出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，除此以外，替格瑞洛在發(fā)揮作用時(shí)還可能會(huì)使患者體內(nèi)腺苷濃度增加以至一部分患者出現(xiàn)呼吸困難、心率減慢等不良反應(yīng)，這需要臨床醫(yī)生留意。有研究表明［26］，替格瑞洛可以通過(guò)促進(jìn)ATP釋放、抑制腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)體ENT-1進(jìn)而抑制細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取，使血漿中肌酐水平升高，腺苷濃度的升高會(huì)導(dǎo)致入球小動(dòng)脈壓力降低，從而降低腎小球?yàn)V過(guò)壓，改變了腎血流動(dòng)力學(xué)最終造成了肌酐升高。賈紅丹等［27］一項(xiàng)研究入選了577例PCI術(shù)后的ACS患者，分別比較腎功能正常、輕度受損和中度受損組服用替格瑞洛后的出血并發(fā)癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎功能正常時(shí)，替格瑞洛總出血率高于對(duì)照組；腎功能輕度受損時(shí)，替格瑞洛總出血率仍高于對(duì)照組；替格瑞洛的聯(lián)合是PCI術(shù)后出血并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；隨著腎功能不全程度的加重，PCI術(shù)后出血發(fā)生率也逐漸升高，特別是腎功能中度受損組，總出血率明顯高于腎功能輕度受損及腎功能正常組。腎功能不全和應(yīng)用替格瑞洛對(duì)PCI術(shù)后出血的影響無(wú)交互作用即伴有腎功能不全的患者使用替格瑞洛是安全的，不會(huì)額外增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究還發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛通過(guò)腎臟代謝和排泄的比例低，因此受腎功能影響較小，這提示在嚴(yán)重腎功能不全的患者中替格瑞洛無(wú)需調(diào)整劑量。專家共識(shí)［28］中指出：替格瑞洛的藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)及安全性數(shù)據(jù)在重度腎功能不全患者和正常腎功能患者中無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這也同樣提示在腎功能不全患者中無(wú)需調(diào)整替格瑞洛劑量；但對(duì)于透析患者，替格瑞洛的使用目前仍缺乏足夠證據(jù)，需要慎用。指南8］指出STEMI直接行PCI的患者，應(yīng)首先給予180mg負(fù)荷量替格瑞洛，之后90mg/次，2次/d，至少持續(xù)12個(gè)月；或者600mg負(fù)荷量氯吡格雷，之后75mg/次，1次/d，至少持續(xù)12個(gè)月。腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整P2Y12受體抑制劑用量。(4)血小板膜糖蛋白(GP)nb/ma受體阻斷藥GPHb/ma受體拮抗劑是最強(qiáng)的抗血小板藥物，主要包括鼠源性單克隆抗體阿昔單抗、合成肽類依替非特和合成非肽類替洛非班三類。因其作用于血小板聚集反應(yīng)的最終途徑，所以抑制血小板聚集的作用很強(qiáng)，同樣使出血風(fēng)險(xiǎn)增高。2015年指南［8］指出STEMI患者在有效的雙聯(lián)抗血小板及抗凝治療下，不推薦造影前常規(guī)應(yīng)用血小板膜糖蛋白nb/ma受體拮抗劑；而高危患者或者造影提示血栓負(fù)荷重、沒(méi)有給予適當(dāng)量P2Y12受體抑制劑的患者可靜脈使用替羅非班或依替巴肽；如若直接行PCI,冠狀動(dòng)脈脈內(nèi)注射替洛非班有助于改善心肌微循環(huán)灌注。阿昔單抗是最先應(yīng)用于臨床的一種嵌合單克隆抗體，可以與GPnb/ma受體非特異性結(jié)合。它是行PCI的ACS患者的標(biāo)志治療方法之一，廣泛應(yīng)用于高危PCI或ACS治療。目前沒(méi)有指南推薦在慢性腎功能不全患者中使用阿昔單抗應(yīng)減量，但是當(dāng)腎臟肌酐清除率＜15ml/min時(shí)，患者應(yīng)慎用；當(dāng)腎臟肌酐清除率＜30ml/min時(shí)，患者的劑量應(yīng)減半；對(duì)于血液透析者應(yīng)明確禁用阿昔單抗［29］。Pinkau等［30］評(píng)估了CKD患者接受PCI手術(shù)時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷和阿昔單抗的效果，結(jié)果顯示,阿昔單抗與腎功能以及出血并發(fā)癥之間沒(méi)有明顯關(guān)系。替羅非班由于阿昔單抗存在對(duì)GPnb/ma受體的不可逆的非特異性結(jié)合以及免疫原性等缺點(diǎn)，進(jìn)而研發(fā)出新型的非肽類拮抗藥替洛非班、拉米非班，以及環(huán)七肽的依替巴肽。替洛非班特異、高效、高選擇性地與受體結(jié)合的特點(diǎn)阻止了血小板聚集的最后共同通路，提高心肌灌注水平，減少了不良心血管事件的發(fā)生，極大地改善ACS的預(yù)后。它主要以原性通過(guò)腎臟排泄，在冠心病患者和老年患者中血漿及腎清除率均降低。所以慢性腎臟疾病患者使用替洛非班時(shí)需要調(diào)整劑量，當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)率