恒瑞制藥替吉奧膠囊幻燈演示文稿

恒瑞制藥替吉奧膠囊幻燈演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)（優(yōu)選）恒瑞制藥替吉奧膠囊幻燈當(dāng)前第2頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)5-FU的作用機(jī)制抗腫瘤活性胃腸道毒性骨髓毒性神經(jīng)毒性心臟毒性手足綜合征

腫瘤

胃腸道骨髓DPD5-FUF-β-Ala肝臟(90%)FdUMP10%OPRTDPD=二氫吡啶脫氫酶,是5-FU分解代謝的起始酶和限速酶，廣泛存在于各種實(shí)體組織中當(dāng)前第3頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)

腫瘤組織中的DPD：在腫瘤中對(duì)5-FU進(jìn)行代謝

降低腫瘤對(duì)5-FU的敏感性---5-FU對(duì)DPD高表達(dá)腫瘤（如肺癌）效果不佳的原因DPD是限制5-FU療效的關(guān)鍵!DPD與5-FU療效的關(guān)系肝臟組織中的DPD:將90%的5-FU代謝成為F-β-Ala5-FU半衰期短，血藥濃度低---需要長(zhǎng)期靜脈滴注維持有效濃度的原因產(chǎn)生一系列毒性---發(fā)生HFS等不良反應(yīng)的原因當(dāng)前第4頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)氟尿嘧啶類藥物發(fā)展現(xiàn)狀替加氟（FT）5-FU的前藥，口服后在肝臟中P450酶的作用下生成5-FU而發(fā)揮作用優(yōu)福定（UFT）在替加氟的基礎(chǔ)上增加尿嘧啶,一定程度上抑制5-FU的代謝酶，減少5-FU的代謝，但代謝酶的抑制作用較弱卡培他濱5-FU的前藥，在腫瘤組織內(nèi)經(jīng)TP酶代謝成為5-FU而發(fā)揮作用，對(duì)5-FU的代謝酶沒有影響均在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU起作用

當(dāng)前第5頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)隆重上市！增效減毒更佳組合當(dāng)前第6頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)替吉奧膠囊的組成強(qiáng)效DPD酶抑制劑OPRT抑制劑吉美嘧啶奧替拉西鉀替加氟10.41::5-FU的前藥當(dāng)前第7頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)吉美嘧啶強(qiáng)效：吡啶類衍生物，抑制DPD活性較嘧啶類衍生物（如尿嘧啶）增強(qiáng)200倍競(jìng)爭(zhēng)性抑制：保證其良好的安全性強(qiáng)效且競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPD對(duì)5-FU的分解，提高血中和腫瘤組織中5-FU的有效濃度和作用時(shí)間，并增加腫瘤組織對(duì)5-FU的敏感性強(qiáng)效且競(jìng)爭(zhēng)性抑制DPD當(dāng)前第8頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)加入強(qiáng)效抑制DPD抑制劑的優(yōu)勢(shì)（一）

增效減毒，首選5-FU替代物的完美組合

減少肝臟對(duì)5-FU的代謝，保證長(zhǎng)時(shí)間血漿內(nèi)5-FU的有效濃度，從而達(dá)到類似5-FU的靜脈輸注的療效，抗腫瘤活性佳抑制了5-FU有害代謝產(chǎn)物F-β-Ala的產(chǎn)生，大大降低了神經(jīng)毒性，心臟毒性，手足綜合征的發(fā)生當(dāng)前第9頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)

更佳組合，突破5-FU的傳統(tǒng)療效加入強(qiáng)效DPD抑制劑的優(yōu)勢(shì)（二）當(dāng)前第10頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)奧替拉西鉀抑制5-FU活化所需的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶（OPRT)口服后Oxo傾向于在胃腸黏膜組織中分布，所以它可以選擇性的抑制胃腸中的OPRT,阻斷5-FU在胃腸道代謝所帶來(lái)的毒副反應(yīng)，如嘔吐，腹瀉等。而靜脈輸注分布廣，不能降低5-FU引起的胃腸道毒副反應(yīng)?？诜驩xo在腫瘤和骨髓組織中分布少，不影響其中的OPRT，對(duì)5-FU的抗腫瘤作用幾乎沒有影響當(dāng)前第11頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)

作用特點(diǎn)一唯一可口服模擬靜脈滴注且療效更佳的口服氟尿嘧啶---消化道腫瘤治療的優(yōu)先選擇NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）推薦—替吉奧膠囊單藥作為胃癌Ⅱ期或ⅢA期D2根治術(shù)后唯一輔助化療方案替吉奧膠囊合并順鉑用于轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)方案替吉奧膠囊口服單藥作為老年及身體狀況較差患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療新選擇

胃癌的綜合治療當(dāng)前第12頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)

使用替吉奧膠囊進(jìn)行胃癌術(shù)后輔助化療，可以使患者的3年總生存及3年無(wú)復(fù)發(fā)生存得到了有效改善，患者3年死亡風(fēng)險(xiǎn)下降32%研究結(jié)果顯示替吉奧作為胃癌術(shù)后輔助治療藥物可持續(xù)治療1年以上的患者占65.8%，耐受性良好替吉奧膠囊是一種有效的輔助治療藥物，可以成為II、III期胃癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物SakuramotoS,etal.NEnglJMed2007;357:1810-20.*

*ACTS-GCⅢ期大型臨床試驗(yàn)以單純手術(shù)組作為對(duì)照，檢驗(yàn)進(jìn)口替吉奧膠囊輔助化療方法的療效，結(jié)果證實(shí)：NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）推薦—替吉奧膠囊單藥作為胃癌Ⅱ期或ⅢA期D2根治術(shù)后唯一輔助化療方案當(dāng)前第13頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)晚期胃癌的治療14.4月13.8月13月11.4月11.2月10.5月10月9.4月9.2月6.7月4-5月4-5月3-4月1年最佳支持治療5-FUFAMFAMTXDCF(V325)ECF奧沙利鉑+亞葉酸鈣XP(ML17032)EOX(Real2)替吉奧單藥治療替吉奧+順鉑(SPIRITS)H+CF(ToGA)替吉奧+順鉑(SC101)平均生存時(shí)間（月）當(dāng)前第14頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)：

替吉奧膠囊治療晚期胃癌的臨床試驗(yàn)

試驗(yàn)組（n=111）對(duì)照組（n=107）單藥組（n=34）國(guó)產(chǎn)替吉奧膠囊臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告（臨床研究批件號(hào)：2004L04883）當(dāng)前第15頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)有效率（%）國(guó)產(chǎn)替吉奧膠囊臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告（臨床研究批件號(hào)：2004L04883）療效評(píng)價(jià)

替吉奧膠囊聯(lián)合用藥組的有效率和臨床受益率都顯著高于對(duì)照組（P<0.05)，療效確切，值得進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究；替吉奧膠囊單藥組初治有效率達(dá)到25%，與進(jìn)口替吉奧膠囊結(jié)果相似；復(fù)治療效亦佳，有效率達(dá)到13.33%，是轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)胃癌患者的優(yōu)化選擇初治病例復(fù)治病例當(dāng)前第16頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)III/IV級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率（%）安全性評(píng)價(jià)替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑組和替吉奧膠囊單藥組的不良反應(yīng)均可耐受，Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全可靠替吉奧膠囊單藥和聯(lián)合用藥引起的非血液學(xué)毒性較輕（<5%），以惡心，嘔吐，腹瀉，口腔炎等多見，對(duì)癥治療可恢復(fù)；血液學(xué)毒性以白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，血紅蛋白減少，血小板減少為主國(guó)產(chǎn)替吉奧膠囊臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告（臨床研究批件號(hào)：2004L04883）當(dāng)前第17頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)

替吉奧膠囊在結(jié)直腸癌上的應(yīng)用

伊立替康聯(lián)合進(jìn)口替吉奧膠囊（IRIS）對(duì)比FOLFIRI方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線化療方案（FIRIS研究）*IRIS組的PFS為5.8個(gè)月，F(xiàn)OLFIRI組的PFS為5.1個(gè)月，沒有顯著性差別（非劣效P=0.039)，IRIS方案等效于FOLFIRI方案兩組不良事件均可耐受和控制，安全性良好IRIS方案可以替代FORFIRI方案治療無(wú)法切除的晚期復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌*Keimuroet,al.oncology2010;11:853-860當(dāng)前第18頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)LETS大型Ⅲ期臨床：

作用特點(diǎn)二：強(qiáng)效DPD酶抑制，在更多領(lǐng)域使患者獲益

卡鉑聯(lián)合替吉奧膠囊方案一線治療非小細(xì)胞肺癌獲得15.3個(gè)月的總生存時(shí)間，相比較卡鉑聯(lián)合紫杉醇的方案（13.3個(gè)月）沒有顯著性差異替吉奧膠囊顯示出優(yōu)于紫衫醇的獲益,骨髓抑制和感覺神經(jīng)病變等毒性反應(yīng)顯著降低,不良反應(yīng)易于處理,給藥方便，有望成為晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療的新選擇ASCO2010報(bào)告多項(xiàng)替吉奧在肺癌領(lǐng)域的II期臨床研究:S1聯(lián)合順鉑,一線治療晚期NSCLC,PFS可達(dá)4.0個(gè)月,即使二線單藥治療,PFS和總生存分別達(dá)到2.9和7.3個(gè)月,不亞于培美曲塞或多西他賽#7530,#7602,#75802010ASCOAnnualMeeting---肺癌治療的優(yōu)化選擇當(dāng)前第19頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)作用特點(diǎn)三

不良反應(yīng)少，耐受性佳，長(zhǎng)期治療成為可能

替吉奧膠囊聯(lián)合低劑量順鉑單藥隔日口服療法相較于其它氟尿嘧啶類藥物耐受性更佳腫瘤患者獲得最佳生存受益的新選擇當(dāng)前第20頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)相較于其它氟尿嘧啶類藥物耐受性更佳*相較5-FU(CVI)，卡培他濱，

未出現(xiàn)給患者帶來(lái)巨大痛苦的HFSYen-RevolloJL.ClinCancerRes2008;14:8-13*當(dāng)前第21頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)替吉奧膠囊聯(lián)合低劑量順鉑*：

無(wú)需水化，臨床療效與高劑量方案相當(dāng)

腫瘤患者獲得最佳生存受益的新選擇替吉奧膠囊和低劑量順鉑聯(lián)合治療與替吉奧和高劑量順鉑聯(lián)合治療療效和平均生存時(shí)間方面等同替吉奧膠囊聯(lián)合低劑量順鉑不會(huì)引發(fā)任何≥3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)不需要進(jìn)行水化，門診隨訪治療，以較低醫(yī)療成本實(shí)現(xiàn)門診患者的長(zhǎng)期治療和生存獲益替吉奧80mg/m2，口服，給藥4周后停藥2周，每6周為1個(gè)周期順鉑6mg/m2，每周2次，每次靜脈滴注30min給藥（第1、4天），每6周為1個(gè)周期ShirasakaT.JpnJClinOncol2009;39(1)2–15.TsujiA,etal.AnticancerRes2008;28:1433–8.**當(dāng)前第22頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)腫瘤患者獲得最佳生存受益的新選擇

替吉奧膠囊隔日給藥*

不良反應(yīng)銳減，長(zhǎng)期治療成為可能替吉奧隔日給藥治療能保證足夠而有效的臨床血藥濃度，而且臨床療效至少與替吉奧每日給藥治療等效替吉奧每日治療更換為替吉奧隔日治療后，未出現(xiàn)3級(jí)以上不良事件，1/2級(jí)不良事件也基本消除，能夠?qū)崿F(xiàn)良好的患者依從性，使患者獲得更佳的生存獲益替吉奧：40mg/m2（每天2次）給藥4周，停藥2周，每日給藥替吉奧：40mg/m2（每天2次）給藥4周，停藥2周，隔日給藥ShirasakaT.JpnJClinOncol2009;39(1)2–15.AraiW,etal.IntJClinOncol(2004)9:143–148.當(dāng)前第23頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)作用特點(diǎn)四：

恒瑞醫(yī)藥，更高品質(zhì)的保證固體制劑車間總投資近1.35億元。設(shè)備投資近6000萬(wàn)元，全套引進(jìn)國(guó)際先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備當(dāng)前第24頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)

固體制劑和腫瘤輸液即將通過(guò)FDA銷往美國(guó)當(dāng)前第25頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)Cmax(ng/ml)AUC0-∞(ng·h/ml)t1/2(h)F(%)替加氟替吉奧膠囊1685±33420359±503010.7±2.698.8±16.8TS-11690±39820792±518510.3±2.55-FU替吉奧膠囊201±71967±3241.91±0.66112.0±42.4TS-1185±69919±3011.98±0.61吉美嘧啶替吉奧膠囊288±1091225±3923.13±1.1499.1±22.0TS-1257±921238±3693.46±1.37奧替拉西鉀替吉奧膠囊58.8±30.4332±1453.85±2.03114.3±64.8TS-164.9±55.8357±2263.85±1.61

作用特點(diǎn)五：

性價(jià)比高，中國(guó)患者的優(yōu)先選擇國(guó)產(chǎn)替吉奧膠囊和進(jìn)口替吉奧膠囊的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)當(dāng)前第26頁(yè)\共有28頁(yè)\編于星期一\0點(diǎn)使用參考單藥

根據(jù)體表面積決定成人的首次劑量(40mg/m2),每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個(gè)治療周期。給藥直至患者病