膽汁酸代謝課件

第十一章

非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝MetabolismoftheNonnutritiveSubstance教學(xué)目的

在了解肝結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步學(xué)習(xí)肝在物質(zhì)代謝中的作用、肝的生物轉(zhuǎn)化，膽紅素代謝及膽汁酸代謝。教學(xué)要求

掌握生物轉(zhuǎn)化的概念、反應(yīng)類型及生理意義；膽汁酸的分類及膽紅素代謝。熟悉生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)，游離膽紅素和結(jié)合膽紅素，血清膽紅素與黃疸。了解肝在物質(zhì)代謝中的作用；膽汁酸代謝；肝功檢查原則。肝的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn):肝具有肝動(dòng)脈和門靜脈雙重血液供應(yīng);肝存在肝靜脈和膽道系統(tǒng)雙重輸出通道;肝具有豐富的肝血竇;肝細(xì)胞含有豐富的細(xì)胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體、過(guò)氧化物酶體等和豐富的酶體系，有些甚至是肝所獨(dú)有的。獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)賦予肝復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能肝系多種物質(zhì)代謝之中樞生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）肝在物質(zhì)代謝中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism一、肝在糖代謝中的作用作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。糖酵解途徑、肝糖原的合成與分解、糖異生回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？飽食狀態(tài)肝糖原合成↑過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出空腹?fàn)顟B(tài)肝糖原分解↑饑餓狀態(tài)以糖異生為主※脂肪動(dòng)員↑→酮體合成↑→節(jié)省葡萄糖二、肝在脂類代謝中的作用回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成(VLDL、HDL、apoCⅡ)、脂蛋白的降解(LDL)作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。肝在脂類代謝各過(guò)程中的作用消化吸收分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需合成脂肪酸、甘油三酯、酮體、膽固醇、磷脂

分解脂肪酸的β氧化、膽固醇的降解與排泄、LDL的降解運(yùn)輸合成與分泌VLDL;HDL;apoCⅡ;LCAT三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（γ球蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）在氨基酸代謝中的作用氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。清除血氨及胺類，合成尿素。四、肝在維生素代謝中的作用脂溶性維生素的吸收維生素的儲(chǔ)存是VitA、E、K和B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所維生素的運(yùn)輸視黃醇結(jié)合蛋白的合成，VitD結(jié)合蛋白的合成維生素的轉(zhuǎn)化VitD3→25-(OH)-VitD3水溶性維生素→輔酶的組成成分五、肝在激素代謝中的作用激素的滅活(inactivationofhormone)激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過(guò)程稱為激素的滅活。*主要方式：生物轉(zhuǎn)化肝掌與蜘蛛痣疾病表現(xiàn)：大、小魚際與指腹發(fā)紅。相關(guān)疾?。郝愿窝?，早期肝硬化。

蜘蛛痣是皮膚小動(dòng)脈擴(kuò)張結(jié)果，顯露在皮膚上酷似蜘蛛，小者如大頭針帽，大者直徑可達(dá)1cm以上，其中心稍隆起，如用大頭針帽按壓中心紅斑，則其周圍毛細(xì)血管退色。第一節(jié)

生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation一、體內(nèi)非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類＊生物轉(zhuǎn)化的定義一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)＊生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象＊生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。＊生物轉(zhuǎn)化的意義對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。

※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）

二、肝的生物轉(zhuǎn)化作用不等于解毒作用如：苯丙芘，大黃三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用包括兩相反應(yīng)概述第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)*有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。*物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才最終排出。生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性:一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時(shí)或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應(yīng)類型的多樣性:同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)。解毒與致毒的雙重性:一種物質(zhì)經(jīng)過(guò)一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強(qiáng)（致毒）。（一）氧化反應(yīng)是最多見的生物轉(zhuǎn)化第一相反應(yīng)存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))組成：CytP450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶催化的基本反應(yīng)：

RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O1.加單氧酶是氧化非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最重要的酶能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。基本特點(diǎn)：

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對(duì)氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程迄今已鑒定出30余種人類編碼CYP的基因。按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細(xì)胞P450分為5個(gè)家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可進(jìn)一步分為A、B、C等亞族。對(duì)異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。黃曲霉素是致肝癌的重要危險(xiǎn)因子——黃曲霉素B1經(jīng)CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變。黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素DNA-鳥嘌呤環(huán)曲霉素與DNA的結(jié)合產(chǎn)物2.單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)胺類物質(zhì)相應(yīng)的醛目錄3,4,5-三甲氧基苯乙酸麥斯卡林3,4,5-三甲氧基苯乙醛3.醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸

存在部位：胞液中

催化的反應(yīng)：CH3CHO+NAD++H2OCH3COOH+NADH+H+

醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類生成酸。CH3CH2OH+NAD+

CH3CHO+NADH+H+ADH是乙醇代謝的關(guān)鍵酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動(dòng)過(guò)速等反應(yīng)的重要原因。長(zhǎng)期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動(dòng)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時(shí)消耗ADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化和肝損傷。（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶硝基還原酶(nitroreductase):硝基苯亞硝基苯氨基苯羥氨苯還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類偶氮還原酶(azoreductase):甲基紅鄰氨基苯甲酸N-二甲基氨基苯胺（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶

存在部位：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中

催化的反應(yīng)酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。

環(huán)氧化物水解酶(epoxidehydrolase)主要存在于肝細(xì)胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇。CH3CH3CH3COCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COOCCH2CH2CCH2CH2CH2NCH2CH2COH

苯丁酸氮芥異丁酯苯丁酸氮芥異煙肼異煙酸肼苯并芘苯并芘-7,8-二醇DHEP-BP結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合劑：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。

（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化的第二相反應(yīng)1.葡糖醛酸結(jié)合是最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供體。2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶

催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyltransferases,

UGT)舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷UDPGA作為葡糖醛酸的活性供體，在肝微粒體的UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronyltransferases,UGT）催化下，可將具有多個(gè)羥基和可解離羧基的葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移到醇、酚、胺、羧酸類化合物的羥基、氨基及羧基上形成相應(yīng)的β-D葡糖醛酸苷，使其極性增加易排出體外。據(jù)研究，有數(shù)千種親脂的內(nèi)源物和異源物可與葡糖醛酸結(jié)合,如膽紅素、類固醇激素、嗎啡和苯巴比妥類藥物等均可在肝與葡糖醛酸結(jié)合進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)而排出體外。膽紅素、類固醇激素、嗎啡、苯巴比妥類藥物等均可在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。肝泰樂(lè)(葡萄糖醛酸類制劑)治療肝病，其原理即增強(qiáng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化功能。雌酮2.硫酸結(jié)合也是常見的結(jié)合反應(yīng)硫酸供體:3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶

(sulfatetransferase

)

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯X-OH+PAPSX-OSO3H+PAP

3.乙?；悄承┖贩菭I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化反應(yīng)異煙肼乙酰輔酶A乙酰異煙肼輔酶A磺胺N-乙酰磺胺4.谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對(duì)親電子性異源物的重要防御反應(yīng)黃曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物環(huán)氧化物催化這類反應(yīng)的酶稱為谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）。5.甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基的供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)煙酰胺N-甲基煙酰胺6.甘氨酸主要參與含羧基非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化苯甲酸苯甲酰CoA甘氨酸苯甲酰CoA苯甲酰甘氨酸四、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的影響年齡對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯;某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異;營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響;疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用;遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性。（一）年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對(duì)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響（二）許多異源物可誘導(dǎo)生物轉(zhuǎn)化的酶類許多異源物可以誘導(dǎo)合成一些生物轉(zhuǎn)化酶類，在加速其自身代謝轉(zhuǎn)化的同時(shí)，亦可影響對(duì)其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。由于多種物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化常由同一酶系的催化，因此同時(shí)服用多種藥物時(shí)可出現(xiàn)藥物之間對(duì)同一轉(zhuǎn)化酶系的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，使多種藥物的生物轉(zhuǎn)化作用相互抑制，可導(dǎo)致某些藥物藥理作用強(qiáng)度的改變。此外，食物中亦常含有誘導(dǎo)或抑制生物轉(zhuǎn)化酶的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝MetabolismofBileandBileAcids膽汁的成分：膽汁酸鹽（bilesalts）、無(wú)機(jī)鹽、粘蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類一、膽汁的主要固體成分是膽汁酸鹽膽道系統(tǒng)肝膽汁（hepaticbile）肝細(xì)胞分泌膽囊膽汁（gallbladderbile）肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮肝膽汁膽囊膽汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固體成分341420無(wú)機(jī)鹽0.20.90.51.1粘蛋白0.10.914膽汁酸鹽0.521.510膽色素0.050.170.21.5總脂類0.10.51.84.7膽固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5

兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)膽汁酸(bileacids)的概念：

膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽(bilesalts)。

按結(jié)構(gòu)分:游離膽汁酸(freebileacid)結(jié)合膽汁酸(conjugatedbileacid)二、膽汁酸有游離型、結(jié)合型及

初級(jí)、次級(jí)之分游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：牛磺膽酸例：甘氨膽酸CONHCH2COOH

按來(lái)源分：初級(jí)膽汁酸(primarybileacid)次級(jí)膽汁酸(secondarybileacid)初級(jí)膽汁酸：是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸：在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸膽汁酸的分類膽汁酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)游離膽汁酸初級(jí)結(jié)合膽汁酸次級(jí)游離膽汁酸次級(jí)結(jié)合膽汁酸膽酸鵝脫氧膽酸脫氧膽酸甘氨膽酸牛磺膽酸甘氨鵝脫氧膽酸?；蛆Z脫氧膽酸石膽酸?；敲撗跄懰岣拾笔懰崤；鞘懰岣拾泵撗跄懰崛⒛懼岬纳砉δ苣懼岬牧Ⅲw構(gòu)型——親水與疏水兩個(gè)側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑。（一）促進(jìn)脂類的消化與吸收促進(jìn)脂類的消化與吸收（最重要功能）疏水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型親水側(cè)膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值10︰1。膽汁酸還有許多其他生理作用（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出四、膽汁酸的代謝及膽汁酸的腸肝循環(huán)（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)以膽固醇為原料生成﹡部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路

﹡關(guān)鍵酶：膽固醇7α-羥化酶膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)膽汁酸(24C)結(jié)合型初級(jí)膽汁酸7α-羥化酶

過(guò)程：復(fù)雜

（二）次級(jí)膽汁酸在腸道由腸菌作用生成熊脫氧酸脫氧膽酸石膽酸膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基鵝脫氧膽酸脫7-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基

（三）膽汁酸的腸肝循環(huán)使有限的膽汁酸庫(kù)存循環(huán)利用膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過(guò)程。膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepaticcirculationofbileacid)膽汁酸池（bileacidpool）機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量，成人膽汁酸池約35g。膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義：將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。第三節(jié)

血紅素的生物合成BiosynthesisofHeme一.血紅素的生物合成過(guò)程合成的組織和亞細(xì)胞定位：

參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成。合成原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+合成的起始和終末階段均在線粒體內(nèi)進(jìn)行，而中間階段在胞漿內(nèi)進(jìn)行。合成部位：血紅素合成過(guò)程：①-氨基--酮戊酸(-aminolevulinicacid,ALA)的生成：+HSCoA+CO2ALA合酶（磷酸吡哆醛）反應(yīng)部位在線粒體內(nèi)；催化此反應(yīng)的酶是ALA合酶(ALAsynthase)，其輔酶是磷酸吡哆醛。此酶是血紅素合成的關(guān)鍵酶，受血紅素的反饋調(diào)節(jié)。ALA生成后從線粒體進(jìn)入胞液。膽色素原(prophobilinogen，PBG)的生成：ALA脫水酶2H2O在ALA脫水酶(ALAdehydrase)催化下，二分子ALA脫水縮合生成一分子PBG。③尿卟啉原Ⅲ與糞卟啉原Ⅲ的生成：4x膽色素原線狀四吡咯尿卟啉原Ⅲ糞卟啉原Ⅲ尿卟啉原Ⅰ同合酶尿卟啉原Ⅲ同合酶尿卟啉原Ⅲ脫羧酶反應(yīng)部位：胞液反應(yīng)生成的糞卟啉原Ⅲ再進(jìn)入線粒體。④血紅素的生成：反應(yīng)部位：線粒體糞卟啉原Ⅲ原卟啉原Ⅸ原卟啉Ⅸ血紅素糞卟啉原Ⅲ氧化脫羧酶亞鐵螯合酶原卟啉原Ⅸ氧化酶①合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞不能合成；②合成的原料簡(jiǎn)單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；③合成過(guò)程的起始與最終過(guò)程在線粒體，中間過(guò)程在胞液。血紅素合成的特點(diǎn)：血紅素對(duì)ALA合酶的別構(gòu)反饋抑制許多物質(zhì)可誘導(dǎo)ALA合酶的合成

二、血紅素生物合成的調(diào)節(jié)：①ALA合酶是血紅素合成途徑的關(guān)鍵酶：與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分化。②重金屬可敏感抑制ALA脫水酶與亞鐵螯合酶③促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑第四節(jié)

膽色素的代謝與黃疸MetabolismofBilePigmentandJaundice膽色素（bilepigment）是體內(nèi)鐵卟啉類化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素（biliverdin）、膽紅素（bilirubin）、膽素原（bilinogen）和膽素（bilin）。這些化合物主要隨膽汁排出體外，其中膽紅素居于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素，呈橙黃色。體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶?！s80％來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。一、膽紅素是鐵卟啉類化合物的降解產(chǎn)物（一）膽紅素主要源自衰老紅細(xì)胞的破壞膽紅素(bilirubin)來(lái)源（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成

部位肝、脾、骨髓單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中

過(guò)程血紅蛋白血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素

膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用膽紅素的生成過(guò)程膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖膽紅素的特有結(jié)構(gòu)賦予其親脂疏水的性質(zhì),易自由透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液。血紅素加氧酶(HO)有3種同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1（32kDa）是一種誘導(dǎo)酶，為熱激蛋白32（HSP32）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老紅細(xì)胞的組織器官。HO-2（36kD）是組成型酶，僅受糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，主要存在于大腦及睪丸組織內(nèi)，其功能多認(rèn)為與CO的神經(jīng)信使作用有關(guān)。HO-3（33kDa）與HO-2有90%的同源性，亦屬組成型表達(dá)，其功能尚未明晰。HO-1在血紅素代謝中居重要地位，其生物合成可被其底物血紅素迅速激活，以及時(shí)清除循環(huán)系統(tǒng)中的血紅素。HO-1亦是迄今所知的誘導(dǎo)物最多的誘導(dǎo)酶。缺氧、高氧、內(nèi)毒素、重金屬、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、一氧化氮（NO）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、炎癥細(xì)胞因子等許多能引發(fā)細(xì)胞氧化應(yīng)激（oxidativestress）的因素均可誘導(dǎo)此酶的表達(dá),從而增加CO、膽綠素和繼之膽紅素的產(chǎn)生。許多疾病亦表現(xiàn)HO-1的表達(dá)增加，例如腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血、阿爾茨海默病等。HO-1作為一種應(yīng)激蛋白，其誘導(dǎo)因素的多樣性是對(duì)細(xì)胞的一種重要保護(hù)機(jī)制。HO-1在上述諸多有害環(huán)境刺激和疾病存在條件下所呈現(xiàn)的對(duì)機(jī)體保護(hù)作用，主要是通過(guò)其催化生成的產(chǎn)物來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這些產(chǎn)物主要是CO與膽紅素。二、血液中的膽紅素主要與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸

意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。

競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。

運(yùn)輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體新生兒生理性黃疸新生兒出生時(shí)血清未結(jié)合膽紅素水平在17~35mol/L,出生后3天可上升至80~100mol/L，一周后逐漸下降至15~20mol/L。約50%的新生兒在出生后5天內(nèi)肉眼可見黃疸。高未結(jié)合膽紅素血癥可嚴(yán)重的損害新生兒的大腦，產(chǎn)生核黃疸(kernicterus)，或稱膽紅素腦病(bilirubinencephalopathy)。新生兒黃疸屬肝前性黃疸，其直接原因是肝細(xì)胞合成UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)的能力低下。三、膽紅素在肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素并泌入膽小管（一）游離膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。其動(dòng)力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的處理能力。膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿Y蛋白和Z蛋白相結(jié)合，其中以Y蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白將膽紅素?cái)y帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶是膽紅素在肝細(xì)胞漿的主要載體部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡糖醛酸，UDPGA）酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡糖醛酸膽紅素，另有少量單葡糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。（二）膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合葡糖醛酸生成水溶性結(jié)合膽紅素膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

葡糖醛酸膽紅素的生成

膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)目錄UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素2UDP-葡糖醛酸2UDP二葡糖醛酸膽紅素理化性質(zhì)未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素同義名稱間接膽紅素、游離膽紅素、肝前膽紅素直接膽紅素、肝膽紅素與葡糖醛酸結(jié)合未結(jié)合結(jié)合水溶性小大脂溶性大小透過(guò)細(xì)胞膜的能力及毒性大小能否透過(guò)腎小球隨尿排出不能能與重氮試劑反應(yīng)*間接陽(yáng)性直接陽(yáng)性兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較*重氮試劑反應(yīng)又稱凡登白反應(yīng)（vandenBergh’stest）,臨床檢驗(yàn)已停止使用

多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。（三）肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素肝分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。四、膽紅素在腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化成膽素原和膽素

結(jié)合膽紅素膽素原腸菌葡糖醛酸還原膽素氧化＊過(guò)程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：i-尿膽素，糞膽素，d-尿膽素游離膽紅素糞膽素與尿膽素的生成（一）膽素原是結(jié)合膽紅素經(jīng)腸菌作用的產(chǎn)物腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大