抗菌藥總論人工合成抗菌藥演示文稿

抗菌藥總論人工合成抗菌藥演示文稿1當前第1頁\共有50頁\編于星期一\0點（優(yōu)選）抗菌藥總論人工合成抗菌藥當前第2頁\共有50頁\編于星期一\0點基本概念

化學治療(chemotherapy，化療）化學治療藥物（ChemotherapeuticDrugs,化療藥)化療藥物分類

：抗微生物藥（antimicrobialdrugs）

抗菌藥(antibacterialdrugs)

抗真菌藥(antifungaldrugs)

抗病毒藥(antiviraldrugs)抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥(antineoplasticdrugs)又稱化療，指用化學藥物抑制或殺滅機體內病原微生物、寄生蟲及惡性腫瘤細胞，消除或緩解由它們引起的疾病。當前第3頁\共有50頁\編于星期一\0點4

名詞和術語化療指數（Chemotherapeuticindex）抗菌藥(antibacterialdrugs)抗生素(antibiotics)抗菌譜（antibacterialspectrum）抗菌活性（antibacterialactivity）抑菌藥（bacteriostaticdrugs）殺菌藥(bactericidaldrugs)

最低抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）最低殺菌濃度（

minimum

bactericidalconcentration,MBC）抗生素后效應（postantibioticeffectPAE）動物半數致死量與半數有效量之比，LD50/ED50抗菌藥指由生物產生的抗生素與人工半合成、全合成的一類化學藥物的總稱?？股刂赣晌⑸镌谄渖^程中產生的，能在低微濃度下有選擇性的抑制或影響它種生物功能的有機物質抗菌譜指藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍?？咕钚灾杆幬镆种苹驓绮≡⑸锏哪芰?。一般可用體外與體內兩種方法評價。抑菌藥指具有抑制微生物生長、繁殖能力的藥物。殺菌藥指能夠殺滅微生物的藥物。指能夠抑制培養(yǎng)基內細菌生長的最低濃度。指能夠殺滅培養(yǎng)基內細菌的或使細菌減少99.9%的最低濃度。指細菌短暫接觸抗生素后，雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時間。當前第4頁\共有50頁\編于星期一\0點抗菌藥作用機制抑制細菌細胞壁合成胞漿內粘肽前體的形成：環(huán)絲氨酸胞漿膜階段粘肽合成：桿菌肽胞漿膜外交叉聯(lián)接過程：β-內酰胺類、萬古霉素增加胞漿膜通透性：多粘菌素類抑制蛋白質合成：氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類、氯霉素、林可霉素影響核酸代謝：利福平、喹諾酮類影響葉酸代謝：磺胺類、甲氧芐啶當前第5頁\共有50頁\編于星期一\0點6當前第6頁\共有50頁\編于星期一\0點7細菌耐藥性bacterialresistance

是指病原體在長期接觸藥物以后，對藥物的敏感性下降。須不斷加大劑量才能保持原有的療效。耐藥性種類：天然耐藥性intrinsicresistance又稱固有耐藥性，如青霉素對G－腸道桿菌無效獲得性耐藥性acquiredresistance，如金葡菌對青霉素耐藥當前第7頁\共有50頁\編于星期一\0點細菌耐藥性產生的機制-11.產生滅活酶（水解酶、鈍化酶）

抗生素

滅活酶β-內酰胺類β-內酰胺酶

氨基糖苷類

氨基糖苷滅活酶

（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）

氯霉素

氯霉素乙酰轉移酶

大環(huán)內酯類

酯酶Ⅰ，酯酶Ⅱ

林可霉素類

核苷酸轉移酶當前第8頁\共有50頁\編于星期一\0點耐藥性產生機制-22.改變靶位結構

①改變靶蛋白②增加靶蛋白數量③合成新的靶蛋白當前第9頁\共有50頁\編于星期一\0點耐藥性產生機制-3

3.降低外膜的通透性，使藥物不易進入靶部位

如陰性菌外膜孔蛋白的量減少或孔徑減小，使藥物進入量減少。當前第10頁\共有50頁\編于星期一\0點耐藥性產生機制-44.加強主動流出系統(tǒng)

多種細菌有主動流出系統(tǒng)，經主動流出系統(tǒng)外排引起耐藥的抗菌藥物有：四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內酯類、氯霉素和β-內酰胺類等。當前第11頁\共有50頁\編于星期一\0點耐藥性產生機制-55.改變代謝途徑

對磺胺耐藥的細菌可能與細菌改變葉酸的代謝途徑有關，產生較多的PABA或直接利用外源性的葉酸。當前第12頁\共有50頁\編于星期一\0點13細菌耐藥性的轉移方式突變垂直傳遞水平轉移轉化

外源性DNA滲入轉導

由噬菌體介導結合

由菌毛或橋接在細菌間轉移當前第13頁\共有50頁\編于星期一\0點14減少細菌耐藥性的措施嚴格掌握抗菌藥物的適應證經予足夠的劑量和療程必要的聯(lián)合用藥避免抗菌藥的濫用盡量避免局部用藥開發(fā)不易產生的耐藥性的新藥當前第14頁\共有50頁\編于星期一\0點15抗菌藥應用的功績：

消滅了很多傳染病；控制治好了很多感染性疾病抗菌藥的應用帶來的問題：耐藥菌株的產生不良反應的出現(xiàn)毒性反應、過敏反應、二重感染浪費藥物與金錢帶來虛假的安全感，延誤正確診斷及治療當前第15頁\共有50頁\編于星期一\0點抗菌藥物濫用之殤上世紀60年代，全世界每年死于感染性疾病的人數約為700萬，而這一數字到了本世紀初上升到2000萬1978年，醫(yī)務人員在上海抽檢了200株金黃色葡萄球菌，分離出的MRSA還不到5%?！岸F(xiàn)在，MRSA在蘭州市大型醫(yī)院內感染的分離率已高達55%以上。人類用5到10年才能研制出一代新藥，而細菌的變異一般只需要20分鐘16當前第16頁\共有50頁\編于星期一\0點合理用藥抗菌藥物臨床應用管理辦法5月8日公布，8月1號實行（一）非限制使用級抗菌藥物是指經長期臨床應用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物；

（二）限制使用級抗菌藥物是指經長期臨床應用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較大，或者價格相對較高的抗菌藥物；

（三）特殊使用級抗菌藥物是指具有以下情形之一的抗菌藥物：

1.具有明顯或者嚴重不良反應，不宜隨意使用的抗菌藥物；

2.需要嚴格控制使用，避免細菌過快產生耐藥的抗菌藥物；

3.療效、安全性方面的臨床資料較少的抗菌藥物；

4.價格昂貴的抗菌藥物。17當前第17頁\共有50頁\編于星期一\0點18根據細菌學診斷合理選藥

有針對性地選用抗菌藥，有明確的細菌學診斷。使致病菌與抗菌藥抗菌譜相符。根據抗菌藥的藥動學與感染部位合理用藥有效血藥濃度應大于MIC或MBC抗菌藥臨床應用的基本原則當前第18頁\共有50頁\編于星期一\0點19針對患者的情況合理用藥-腎功能損害：

主要經腎排泄的藥物宜↓量和/或↑給藥間隔時間避免使用對腎有毒性的藥物：萬古霉素、氨基甙類、兩性霉素B等抗菌藥臨床應用的基本原則當前第19頁\共有50頁\編于星期一\0點20針對患者的情況合理用藥-肝功能損害：肝功能↓慎用或忌用：氯霉素、林可霉素、紅霉素、利福平、四環(huán)素等

早產兒、新生兒：忌用氯霉素（灰嬰綜合征）

妊娠期、哺乳期：應考慮對胎兒和嬰兒的影響?？咕幣R床應用的基本原則當前第20頁\共有50頁\編于星期一\0點21抗菌藥的預防應用抗菌藥的聯(lián)合應用抗菌藥臨床應用的基本原則預防性應用必須有明確的指征，有針對性的選用某種抗菌藥。結腸手術前以氨基糖苷類抗生素及甲硝唑殺滅腸道細菌，防止術后感染風心病拔牙或手術前應用青霉素預防細菌性心內膜炎感染病灶切除前，用敏感的抗菌藥防止感染擴散當前第21頁\共有50頁\編于星期一\0點22聯(lián)合用藥的目的發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效延緩或減少耐藥性的產生擴大抗菌譜聯(lián)合用藥的指征混合感染嚴重感染病因不明而又危及生命的感染一般抗菌藥不易滲入感染部位的感染易出現(xiàn)耐藥性而又需長期治療的感染聯(lián)合用藥注意的問題避免盲目組合避免毒性相同的藥物合用避免多種抗菌藥合用，一般兩種即可，不宜超過三種當前第22頁\共有50頁\編于星期一\0點23聯(lián)用抗菌藥的結果抗菌藥的分類：繁殖期殺菌藥：如青霉類、頭孢菌素類靜止期殺菌藥：如氨基甙類、多粘菌素類速效抑菌藥：如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內酯類慢效抑菌藥：如磺胺類當前第23頁\共有50頁\編于星期一\0點常見的感染病原體：

G+球菌：金葡菌，β溶血性鏈球菌（草綠色鏈球菌）；α溶血性鏈球菌（A、B組）；肺炎雙球菌；表皮葡萄球菌G+（芽胞）桿菌：破傷風桿菌、炭疽桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌棒狀桿菌科:白喉桿菌當前第24頁\共有50頁\編于星期一\0點G-桿菌（兼性厭O2）：

大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬、克雷伯屬、耶爾森菌屬、弧菌屬；流感桿菌、副流感桿菌、假單胞菌屬、布魯菌屬、百日咳桿菌、軍團菌屬、類產堿桿菌。當前第25頁\共有50頁\編于星期一\0點G-球菌：腦膜炎雙球菌，淋球菌分枝桿菌屬：結核桿菌、麻風桿菌。螺旋體：梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體。立克次氏體：斑疹傷寒、恙蟲病。支原體衣原體當前第26頁\共有50頁\編于星期一\0點27人工合成抗菌藥喹諾酮類磺胺類甲氧芐啶硝基呋喃類硝咪唑類當前第27頁\共有50頁\編于星期一\0點28喹諾酮類（quinolones）含有4-喹諾酮母核的人工合成抗菌藥喹諾酮藥物的分代：第一代——萘啶酸

用于泌尿道感染第二代——吡哌酸

用于泌尿道感染、

腸道感染第三代——氟喹諾酮類

用于多種感染當前第28頁\共有50頁\編于星期一\0點29喹諾酮類藥物共同結構當前第29頁\共有50頁\編于星期一\0點30喹諾酮類藥物的構效關系

抗菌活性C6引入氟同時C7引入哌嗪基，與DNA回旋酶親和力增強，抗菌譜擴大N1引入環(huán)丙基，對G+衣原體支原體作用增強C6去氟同時C8引入二氟甲基（佳諾沙星）可與莫西沙星具相似的活性，同時毒性更低當前第30頁\共有50頁\編于星期一\0點31喹諾酮類藥物的構效關系

光敏反應（photosensitivityreactions）C8加氟或氯，療效提高同時，光敏性增加（司帕沙星，氟羅沙星，洛美沙星）C8以甲基取代氯或氟，療效提高同時光敏性下降（莫西沙星，加替沙星）當前第31頁\共有50頁\編于星期一\0點32喹諾酮類藥物的構效關系

中樞神經系統(tǒng)毒性與茶堿或NSAID合用時易產生中樞毒性，與C7取代基有關肝毒性和心臟毒性N1引入2，4－二苯氟基（曲伐沙星）C5引入甲基（格帕沙星）當前第32頁\共有50頁\編于星期一\0點33喹諾酮類藥物抗菌機制

抑制DNA回旋酶（DNAgyrase）及拓撲異構酶IV，阻礙DNA復制，導致細菌死亡。誘導細菌SOS修復，造成基因突變使細菌產生糖肽降解酶，導致溶菌。

喹諾酮類藥物為殺菌劑

當前第33頁\共有50頁\編于星期一\0點34當前第34頁\共有50頁\編于星期一\0點35當前第35頁\共有50頁\編于星期一\0點36喹諾酮類藥物體內過程:可口服，食物中的高價離子影響吸收分布廣、肝腎組織濃度高半衰期較長，血漿蛋白結合率低。大多數主要以原型經腎臟排出當前第36頁\共有50頁\編于星期一\0點37喹諾酮類藥物抗菌譜：

廣譜，殺菌藥，G+/G-球菌、桿菌有效（對綠膿桿菌、軍團菌、彎曲桿菌有效）；產酶金葡菌，部分結核桿菌、對支原體、衣原體，厭O2菌等均有效。當前第37頁\共有50頁\編于星期一\0點38

喹諾酮類藥物

耐藥性：

（1）細菌DNA回旋酶突變；

（2）細菌外膜脂多糖及外膜蛋白

變異，改變其通透性；

（3）細菌對藥物主動泵出現(xiàn)象。

當前第38頁\共有50頁\編于星期一\0點39喹諾酮類藥物臨床應用：

泌尿生殖道感染環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌性尿道炎的道選藥呼吸系統(tǒng)感染用于G-菌、支原體和軍團菌所致的肺炎和支氣管炎腸道感染作為首選用于治療志賀菌引起的急慢性菌痢和中毒性菌痢，治療鼠傷寒沙門菌、豬霍亂沙門菌、腸炎沙門菌引起的胃腸炎G-所致骨髓炎、關節(jié)炎及菌血癥當前第39頁\共有50頁\編于星期一\0點40不良反應：<600mg/天，少;>800mg/天，明顯增多。胃腸道反應。CNS反應，CNS興奮表現(xiàn)。光敏反應

光照部位出現(xiàn)瘙癢性紅斑。心臟毒性

罕見但后果嚴重，QT間期延長，Tdp，室顫等第三代喹諾酮會引起幼年動物軟骨組織損害、關節(jié)痛，導致軟骨病。當前第40頁\共有50頁\編于星期一\0點禁忌癥及藥物相互作用不常規(guī)用于兒童不宜用于有精神病或癲癇史者避免與抗酸藥，含金屬離子藥同服慎與茶堿NSAID合用避免在日照條件下使用環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星或司帕沙星不宜與Ia及III類抗心律失常藥合用41當前第41頁\共有50頁\編于星期一\0點常用喹諾酮類藥物42第一代：萘啶酸和吡哌酸（20世紀70年代，淘汰）第二代：諾氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星（20世紀80年代）第三代：司帕沙星、左氧氟沙星（20世紀90年代）第四代：莫西沙星，加替沙星（20世紀90年代后期）當前第42頁\共有50頁\編于星期一\0點常用喹諾酮類藥物43當前第43頁\共有50頁\編于星期一\0點44常用喹諾酮類藥物特點

諾氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）吸收易受食物影響（35-45%），宜空腹服藥。主要用于胃腸道，泌尿道感染。依諾沙星（氟啶酸，enoxacin）口服吸收好，血藥濃度高，抑制肝藥酶，明顯減少茶堿等藥物的體內清除。僅用于治療淋病、泌尿道感染及肺部感染。當前第44頁\共有50頁\編于星期一\0點45常用喹諾酮類藥物特點

環(huán)丙沙星(ciproflaxacin，西普樂)口服生物利用度低，體外抗菌最強，特別對G-桿菌作用強，對白色念珠菌無效。氟羅沙星（氟沙星,fleroxacin)口服吸收好，生物利用度高，分布廣，維持時間長；體內抗菌活性強于現(xiàn)常用的喹諾酮類藥。當前第45頁\共有50頁\編于星期一\0點46

氧氟沙星（氟嗪酸，康泰必妥）

口服吸收快而完全，痰、尿、膽汁中藥物濃度高，抗菌作用與環(huán)丙沙星似。

左氧氟沙星（利復興，可樂必妥，左克）

抗菌作用較強，不良反應少。

洛美沙星

體內抗菌活性大于諾氟沙星，氧氟沙星，但小于氟羅沙星。

司帕沙星

抗菌譜與環(huán)丙沙星似，對厭O2菌、支原體、衣原體有效，對分支桿菌作用強，口服不受食物影響。

莫西沙星（拜復樂）當前第46頁\共有50頁\編于星期一\0點47Historyofsulfonamides1938DomagkwonNobelprizeforthediscoveryofchemotherapeuticvalueofprontosil(百浪多息)1933prontosilwasusedtotreataninfantwithdramaticsuccess1936prontosilandsulfanilamidewasreportedtotreatpuerperalsepsisandmeningococcalinfections.“2upand2down”當前第47頁\共有50頁\編于星期一\0點48磺胺類