靶向藥物阿帕替尼課件

肝癌治療新途經(jīng)——抗血管生成治療01HCC診治現(xiàn)狀02HCC信號通路研究進(jìn)展03抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展Contents目錄04阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索肝癌：全人類的嚴(yán)重威脅?全球常見，中國高發(fā)03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000

年發(fā)病：74.8萬年病死：69.6萬CACANCERJCLIN2011;61:69–90病死/發(fā)病比例接近0.9。

全球每年新發(fā)HCC，中國占到55%；全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%發(fā)生在中國；中國的HCC，具有許多特殊性，明顯地與眾不同。肝癌危險(xiǎn)因素各不相同病毒感染（全球范圍內(nèi)，超過70%肝癌的發(fā)生與病毒感染相關(guān)）HBV感染（中國等中低收入國家的主要風(fēng)險(xiǎn)因素）HCV感染（日本、東亞地區(qū)）黃曲霉毒素暴露（非洲、東亞）環(huán)境/生活因素（肝癌低發(fā)地區(qū)主要風(fēng)險(xiǎn)因素）吸煙（高收入國家）酗酒（北美、歐洲等高收入國家）自身疾病糖尿病肥胖遺傳因素自身免疫肝炎等巴塞羅那分期指導(dǎo)下肝癌治療HCC分期1早期2BCLCA中期3BCLCB晚期3BCLCC終末期3BCLCD自然病程5年生存率20%*16月6月3-4月HCC的自然病程及預(yù)后HCC的自然病程(未治療者、歷史數(shù)據(jù))1.BruixJ,etal.Hepatology..2011Mar;53(3):1020-2.

2.VillaE,etal.Hepatology2000;32:2333.LlovetJMandBruixJ.JHepatol2008;48:S20-S37單發(fā)腫瘤直徑≤9cm;或多發(fā)腫瘤≤3個，且最大腫瘤直徑≤5cm，全部腫瘤直徑總和≤9cm，無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移，均行了手術(shù)切除或肝移植，這些患者(n=3401)的5年生存率達(dá)69.9%)，既擴(kuò)大了肝癌肝移植適應(yīng)證的范圍，又未降低術(shù)后，總體生存率及無瘤生存率，這可能更符合中國國情。HCC：復(fù)雜的發(fā)病機(jī)理慢性肝損害肝硬變肝細(xì)胞再生HCC遺傳學(xué)改變正常肝慢性HCV肝病肝硬化HCCMarottaF,etal.ClinTer2004;155:187–1993;ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet2002;31:339–346;WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg.2004;198:410–421;WangXW,etal.Toxicology2002;181-182:43–47FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm2004;84:339–54HCC多因子發(fā)病機(jī)理包括：肝細(xì)胞死亡和再生后的肝硬變/纖維變性感染性損害

（例如，肝炎病毒）毒素?fù)p害

（例如，酒精、黃曲霉毒素）胚系基因的突變/缺失/擴(kuò)增促有絲分裂的致癌基因腫瘤抑制基因HCC分子發(fā)病機(jī)制涉及多條信號通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC分子發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，涉及多條信號通路：信號傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生及存活異常的生長因子激活(TGF-β,EGFR)細(xì)胞分裂信號途徑的持續(xù)活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細(xì)胞凋亡信號途徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑),促進(jìn)腫瘤生長及進(jìn)展HanahanD,WeinbergRA.Cell2000;100:57–70HCC的多種治療手段治療手段多樣目前在用的治療手段:手術(shù)，介入，射頻，化療，放療，藥物等手術(shù)介入放療藥物射頻化療治療手段介入治療的現(xiàn)狀大肝癌難以徹底清除，需要反復(fù)多次治療不適宜肝功能失代償者可伴嚴(yán)重并發(fā)癥TACE后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高栓塞不全、側(cè)支循環(huán)建立TACE后VEGF上調(diào)、新生血管增生1.LiouTC．eta1．Pulmonarymetastasishepatocellularcarcinomaassociatedwithtransarterialchemoembolization．JHepatology．1995，23：563—568．2.SergioA,etal.AmJGastroenterol2007;23:563-568抗血管生成藥物可能減少介入后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率HCC與血管發(fā)生在HCC中,許多促血管生成因子過度分泌，包括：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)血小板衍生生長因子(PDGF)胎盤生長因子轉(zhuǎn)化生長因子α與β基本的成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)表皮生長因子(EGF)肝細(xì)胞生長因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8SemelaD,DufourJ-F.JHepatol2004;41:864–80VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

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(May2006)VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1

主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控。VEGFR3

主要與淋巴管的生成相關(guān)。01HCC診治現(xiàn)狀02HCC信號通路研究進(jìn)展03抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展Contents目錄04阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索VEGFR2在血管生成中起首要作用HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多條下游信號通路，參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生、遷移、血管通透性、腫瘤細(xì)胞存活?？筕EGF/VEGFR的主要藥物概覽制劑類型作用主要靶點(diǎn)代表制劑抗VEGF抗體結(jié)合和中和游離的VEGFVEGFBevacizumab（貝伐珠單抗）抗VEGFR抗體通過與受體結(jié)合阻斷VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR結(jié)合和中和游離的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGFR信號傳遞VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-?c-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）肝癌靶向藥物的研究進(jìn)展數(shù)據(jù)來源http://www..治療藥物研發(fā)公司臨床試驗(yàn)分期索拉非尼（Sorafenib）拜耳Ⅲ期-陽性厄羅替尼（Erlotinib）羅氏Ⅱ期-已關(guān)閉西妥昔單抗（Cetuximab）默克Ⅱ期-已關(guān)閉拉帕替尼（Lapatinib）GSKⅡ期-已關(guān)閉舒尼替尼（Sunitinib）輝瑞Ⅲ期-失敗linifanib雅培Ⅲ期-失?。ㄎ催_(dá)到主要終點(diǎn)）貝伐單抗（Bevacizumab）羅氏Ⅱ期-已關(guān)閉布立尼布（Brivanib）一線、二線BMSⅢ期-均失?。ㄎ催_(dá)到主要終點(diǎn)）瑞格非尼（Regorafenib）二線拜耳Ⅲ期-正在進(jìn)行中雷莫蘆單抗（ramucirumab）二線禮來III期-失敗（未達(dá)到主要終點(diǎn)）Tivantinib

二線ArQuleⅢ期-正在進(jìn)行中Lenvatinib二線阿帕替尼二線衛(wèi)材恒瑞Ⅲ期-正在進(jìn)行中Ⅱ期-陽性Ⅲ期-正在進(jìn)行中奠定索拉非尼肝癌適應(yīng)癥的大型研究START中國患者亞組結(jié)果START研究中國患者亞組統(tǒng)計(jì)報(bào)告中位TTP：12.3個月中位OS：25.1個月概率時間(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率時間(天)75364.050(中位值)753.025-01HCC診治現(xiàn)狀02HCC信號通路研究進(jìn)展03抗血管生成治療在肝癌診治中的應(yīng)用及肝癌靶向藥物的研發(fā)進(jìn)展Contents目錄04阿帕替尼在肝癌診治中的研究探索阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼體外對VEGFR-2激酶活性

產(chǎn)生高度、選擇性抑制激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170--210VEGFR-2290930VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----阿帕替尼肝癌Ⅱ期臨床研究

受到國際認(rèn)可

入選2014ASCO壁報(bào)highlightssessionIII期臨床研究正在開展中肝癌III期臨床研究進(jìn)行中隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、全國多中心主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡≥18嚴(yán)格符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理學(xué)確診的HCC系統(tǒng)化療或索拉非尼等靶向治療失敗或不可耐受Child-Pugh肝功評級：A級和較好的B級（≤7分）；BCLC分期：B-C期ECOG評分0-1(N=360)隨機(jī)阿帕替尼750mg,P.O.,Q.D.安慰劑

P.O.,Q.D.隨訪至死亡(N=240)(N=120)主要療效指標(biāo)：總生存期（OS）次要療效指標(biāo)：至疾病進(jìn)展時間（TTP），無進(jìn)展生存期（PFS），3/6/12個月的無進(jìn)展生存率，客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)等阿帕替尼聯(lián)合TACE治療肝癌InternalData治療直至PD、死亡或不可耐受毒性研究設(shè)計(jì)晚期肝細(xì)胞癌患者研究單位北京大學(xué)第一醫(yī)院北京友誼醫(yī)院醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院302醫(yī)院北京醫(yī)院北京腫瘤醫(yī)院304醫(yī)院等TACE治療后4-7天給予艾坦治療500mgqd連續(xù)服用8周后進(jìn)行后續(xù)TACE治療TACE前4天停止服用艾坦阿帕替尼聯(lián)合

TACE治療病例實(shí)踐6/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科一般資料特征例數(shù)（n）性別

男20女1中位年齡（范圍，年）61（36-75）BCLC分級

B級12C級6D級3AFP（例）

升高16正常5腫瘤個數(shù)（例）

單結(jié)節(jié)4多結(jié)節(jié)17腫瘤大?。╟m，范圍）6.67*5.11,(1.3-12.8)*(1.1-10.5)腫瘤負(fù)荷（例）

血管門靜脈侵犯3肝外轉(zhuǎn)移5TACE次數(shù)（次，范圍）6.8(1~32)6/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科28Case1張XX，M，61yo2015年11月原發(fā)性肝癌，腹部B超檢查示S4段6.7×4.8cm低回聲結(jié)節(jié)，CT：考慮原發(fā)性肝癌PMH：高血壓20余年開始行TACE8次，病情穩(wěn)定2016年7月AFP進(jìn)行性升高，腫瘤進(jìn)展2016年8月16日加用艾坦，250mg，qd6/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科2016-072016-092016-12口服艾坦前口服艾坦后1月口服艾坦后4月Case16/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科302016-072016-092016-12口服艾坦前口服艾坦后1月口服艾坦后4月Case1CASE2崔XX，M，58yo2012年8月27日在我院外科行肝癌切除術(shù)病理肝細(xì)胞癌2012年11月行第一次TACE術(shù)2016年8月30日AFP突然升高既往：慢性乙型肝炎病史30余年于2016年9月1日口服阿帕替尼250mgqd6/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科6/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科CASE22016-07艾坦前2016-10艾坦后1月2017-01艾坦后4月6/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科CASE2口服艾坦前口服艾坦后1月口服艾坦后4月6/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科CASE2AFP口服艾坦后明顯減低，降至正常6/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科總膽紅素20.07umol/L直接膽紅素6.76umol/L谷丙轉(zhuǎn)氨酶20U/L谷草轉(zhuǎn)氨酶20U/L白蛋白35g/LAFP112.73ng/LCEA3.03U/LCA1994.55U/L總膽紅素14.82umol/L直接膽紅素3.32umol/L谷丙轉(zhuǎn)氨酶45U/L谷草轉(zhuǎn)氨酶36U/L白蛋白40.8g/LAFP8.85ng/LCEA3.74U/LCA19913.6U/L2016-07口服艾坦前2017-01口服艾坦后4月Child評分

7分B級

BCLC期C期Child評分

5分B級

BCLC期C期CASE2趙XX，M，59yo2016年7月發(fā)現(xiàn)肝占位，行PET/CT提示原發(fā)性肝癌2016年7月30日行第一次肝動脈化療栓塞術(shù)2016年12月5日口服阿帕替尼250mgqd6/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科CASE36/10/2023北京友誼醫(yī)院放射介入科CASE3