YINDAO惡性腫瘤診斷與治療指南重點

陰道惡性腫瘤診斷與治療指南重點(全文)陰道惡性腫瘤可分為原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤。由于發(fā)病率低，國內外均缺乏大樣本、前瞻性的研究，故尚無統(tǒng)一的診治標準。陰道鱗癌和黑色素瘤多見于老年或絕經后婦女。近年來由于高危型人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)持續(xù)感染增多，年輕的陰道鱗癌患者也在逐漸增多。腺癌好發(fā)于青春期，內胚竇瘤和葡萄狀肉瘤則好發(fā)于嬰幼兒。繼發(fā)性陰道惡性腫瘤多來自相鄰器官惡性腫瘤的直接蔓延、浸潤以及淋巴轉移，來自遠隔器官的血行轉移較少［1-2］。1、原發(fā)性陰道惡性腫瘤原發(fā)性陰道惡性腫瘤是少見的婦科惡性腫瘤，其人群發(fā)病率僅為0.6/10萬，占婦科惡性腫瘤的1%~2%，陰道惡性腫瘤的10%;陰道惡性腫瘤HPV感染率為65%~70%，HPV16是陰道癌患者中最常見的類型［3-5］。原發(fā)性陰道惡性腫瘤指癌灶局限于陰道壁，無子宮頸癌、外陰癌的組織學證據。其發(fā)病確切原因不明，除了可能與高危型HPV持續(xù)感染相關外，還與陰道壁反復損傷、免疫抑制治療、吸煙、子宮頸放射治療史、長期異常陰道分泌物刺激等有關［6-7］。子宮切除尤其是40歲前的子宮切除史亦可能是發(fā)生陰道癌的高危因素之一，約有40%的原發(fā)性陰道癌患者有全子宮切除病史，其中20%~30%因子宮頸癌前病變切除子宮［8-10］。根據國際婦產科聯(lián)盟(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics，F(xiàn)IGO)制定的原發(fā)性陰道癌診斷標準：①子宮頸和外陰未見腫瘤；②距子宮頸原位癌手術2年后，距浸潤性子宮頸癌的手術治療5年后，距接受放射治療的子宮頸癌10年后。主要臨床表現(xiàn)臨床癥狀：早期可呈陰道分泌物增多或不規(guī)則流血，接觸性陰道出血。晚期癥狀與子宮頸癌相似。晚期可累及陰道旁，腫瘤侵犯附近組織器官如神經、骨質、尿道、膀胱和直腸等，可出現(xiàn)下腹部、腰骶部疼痛、排尿痛、血尿、肛門墜脹、排便困難、排便時疼痛等，以及出現(xiàn)腹股溝、鎖骨上淋巴結腫大和遠隔器官轉移。查體全身查體：明確有無淺表淋巴結特別是腹股溝淋巴結、鎖骨上淋巴結轉移。有無骨質轉移體征，尤其是盆骨的叩擊痛，有無腎區(qū)的叩擊痛。若合并感染，可有腹部壓痛等炎癥體征。婦科查體：早期病變外陰無腫瘤征象，可以窺見或捫及陰道壁病灶，呈結節(jié)狀、菜花狀、潰瘍狀或淺表糜爛狀，也可以是陰道白斑或息肉狀病變，但子宮頸外觀無腫瘤性病變。晚期病變陰道可完全被腫瘤填塞、陰道旁組織浸潤甚至形成冰凍骨盆。浸潤較深的陰道前壁/后壁腫物若侵透尿道/直腸前壁，則可因尿痿/腸痿出現(xiàn)經陰道漏尿/漏便。陰道前壁病變因窺器遮擋容易漏診。主要的輔助檢查可以在直視下行病理學活檢，也可以借助陰道鏡定位活檢。對不能耐受疼痛、陰道狹窄的患者可在鎮(zhèn)靜或全麻后進行充分檢查和活檢。病灶位于陰道上1/3陰道壁居多，鱗癌多位于后壁，腺癌多位于前壁［in。最常見的大體分型為菜花型或結節(jié)型，其次為潰瘍型、淺表糜爛型。從組織病理學上看，85%~95%的原發(fā)性陰道惡性腫瘤為鱗癌，其次為腺癌，而腺鱗癌、黑色素瘤、肉瘤、生殖細胞腫瘤、小細胞神經內分泌癌等更為罕見［12］。經病理學檢查除外子宮頸癌、外陰癌后，陰道癌的病理學診斷才能確定。合并子宮頸/外陰的高級別上皮內病變(high-gradeintraepitheliallesi,oiHIL)不能確診為子宮頸癌/外陰癌。血液學檢查完善血常規(guī)、肝腎功能、電解質等血液學檢查，明確有無感染、貧血、低蛋白血癥、糖尿病等合并癥，有無肝腎功能不全。腫瘤標志物檢查鱗癌可行鱗狀細胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen，SCCA)檢查。非鱗癌應進行糖類抗原(carbohydrateantigen，CA)125、CA19-9、癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)、甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)和神經元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase，NSE)等檢查［13］。影像學檢查包括超聲、X線胸片、CT、MRI、靜脈腎盂造影、PET/CT檢查等。如果沒有禁忌證，CT、MRI應為增強掃描。盆腔MRI增強掃描可評估局部病灶范圍及膀胱、直腸的浸潤程度；靜脈腎盂造影可以評估輸尿管的受壓/浸潤程度。全身PET/CT檢查可以評估轉移情況?？筛鶕R床癥狀及可疑轉移部位選擇其他影像學檢查。內鏡檢查陰道鏡下陰道病變評估，同時可以做子宮頸細胞學檢查以排除子宮頸原發(fā)病變的可能。凡期別較晚者，均需行尿道-膀胱鏡、直腸-乙狀結腸鏡檢查，以排除癌灶侵犯這些器官。高危型HPV檢測陰道癌與高危型HPV持續(xù)感染相關?；驒z測由于缺乏有力的一級證據，基因檢測尚未被作為診斷標準之一予以推薦。但隨著目前免疫相關治療、靶向治療等研究進展，基因檢測有望成為用于診斷或指導后續(xù)治療的推薦檢測項目。主要鑒別診斷陰道惡性腫瘤需與陰道上皮萎縮、陰道HPV感染引起的陰道尖銳濕疣、陰道結核性潰瘍、子宮內膜異位結節(jié)等鑒別，病理學檢查是主要鑒別診斷方法。確診原發(fā)性陰道惡性腫瘤還需排除子宮頸癌、外陰癌、子宮內膜癌、卵巢癌/輸卵管癌、絨癌陰道轉移、泌尿系/腸道來源惡性腫瘤等。1.2分期陰道癌目前臨床常用的分期標準仍為臨床分期。依然采用陰道癌FIGO29年分期（表1）。分期原則：①陰道癌臨床分期主要根據臨床檢查的全面評估。②婦科檢查需由兩位或以上有經驗的婦科腫瘤?？漆t(yī)師進行。③陰道癌分期需在治療前確定，一旦確定，其后不能更改。④當分期有異議時，將分期定于較早的期別。⑤手術當中探查及術后病理學檢查結果，或治療中及治療后發(fā)現(xiàn)轉移，均不能改變分期。1.3治療治療原則由于缺乏大樣本前瞻性研究，陰道惡性腫瘤尚無標準化治療方案，臨床上應遵循個體化原則，依據患者的年齡、疾病分期、病灶部位、組織病理學特征、腫瘤大小確定治療方案，采用放射治療或手術治療，以及化療等綜合治療，但預后較子宮頸癌差。由于發(fā)病率低，患者應集中于有經驗的腫瘤中心進行治療。陰道特殊類型惡性腫瘤詳見后面相關章節(jié)，下述治療特指陰道鱗癌。總體而言，陰道上段癌可參照子宮頸癌的治療，陰道下段癌可參照外陰癌的治療。由于陰道與膀胱、尿道、直腸間隔較小，不同部位淋巴引流不同，血管及淋巴管豐富、吻合支多等解剖學特點，腫瘤治療難度大，且需注意不同治療方式對生殖功能和性功能可能產生的影響［14］。放療放療適用于1~IV期病例，是大多數(shù)陰道癌患者首選的治療。尤其適用于II期及以上中晚期患者及失去手術機會的患者。放療優(yōu)越性主要體現(xiàn)在可保留器官。在制定放療計劃時，MRI檢查有重要的指導作用，可確定腫瘤大小、判斷與鄰近器官的空間結構關系［15］。放療包括腔內或近距離治療及體外照射(externalbeamradiationtherapy，EBRT)兩部分。70Gy為最優(yōu)或較低閾值劑量，可提高陰道鱗癌的2年生存率及局部控制率，但可能導致3級或4級毒性反應。推薦陰道癌放療的最佳劑量為70~80Gy（EQD2）。成］朋世疇R0G升羯箔紋《網內肥質】FIGG身麹IAI肺痞弓溟于陰堊壁.長:Jt宣笙美寸）.未裹及幽禪巴堵’N兩史邊昔警廠-%）1￡I打淳局嗅于甌退壁，瘀:七:&遂cm（4/5英刀〕UiJ：誨及IS近軍巴堆E或必垸替Han押暗歹透巨道里、入業(yè)宣.蛀』伺比:配件咤M皿英］盤「未探氐旌正辯已益：氣）戲遠處黃禰：眺）&師瘤穿漫隅道塑、未詁匿，病比直黃斗。皿｛邨英寸）CTJ.耒不及臨近淋巴貂（Nd）可遠狂轉痣?:虬｝IH"域n任何大小腫瘤可能囂艮堂盟，和《虔）10田這下L3,攻）匿宙諒度出歪皆花映水—引發(fā)?受其女癥.戒修到居近苞生成股遂渲區(qū)域淋巴芝l\J史既處暮」虬｝T網in扣唇泉女&拄，和：或，果反困痕下1'項，宜（成：，垣新甄沉出玫，弓亥百矢并/金3」，圭管官到性近琳巴燃i：Nd＞還近足親傍：M*jWAT,IVA師福器空膀茬或直甌：茂擊注苞iE｝任何N有或元傳喜到堂度或技.段沖季巴詁.左河;嵐遠至有臣?\LJIVB此詞TIVE隹何大小能睥迎戔惹至遠史券吝..史1中在胃:M.?碧式壬亶犯第近姑襯或器宜〔?泛伺T〕.有丑無黃迭到驅也滸巳姑（室畛）體外照射根據陰道癌生長的部位及大小、淋巴結轉移情況進行個體化設計。⑴放療技術：放療技術包括適型調強放療（intensity-modulatedradiotherapy，IMRT）、容積調強放療（volumetricmodulatedarctherapy，VMAT）、螺旋斷層放療（TOMO）等，可以使病灶獲得更高的放療劑量，降低鄰近器官放療劑量，不良反應更少，推薦使用。⑵陰道原發(fā)腫瘤區(qū)域放射野設計：主要照射范圍包括陰道、陰道旁，如果腫瘤鄰近或達陰道穹窿，需要包括子宮頸及子宮頸旁組織。⑶淋巴結引流區(qū)放射野設計：腫瘤位于陰道中上段，其照射范圍與子宮頸癌照射范圍近似，主要包括髂內淋巴結、髂外淋巴結、閉孔淋巴結及骶前淋巴結。若盆腔淋巴結有轉移，要包括髂總淋巴結；如果淋巴結轉移到更高水平，應根據影像學檢查確定照射范圍。腫瘤位于陰道中下段，其照射范圍與外陰癌照射范圍近似，包括腹股溝、髂外、髂內和閉孔淋巴結引流區(qū)。如果腫瘤僅位于陰道下1/3，而且證實腹股溝淋巴結沒有轉移，可以不勾畫髂內外淋巴結及閉孔淋巴結，僅包括腹股溝淋巴結引流區(qū)。腹股溝淋巴結照射，患者體位固定建議蛙腿或八字分開固定，能減少腹股溝皮膚放射性損傷。⑷放射劑量：一般給予1.8~2.0Gy/次，總量45~50Gy，轉移的腫大淋巴結可以同步加量或后期加量10~15Gy。⑸同步化療：目前未見大樣本前瞻性研究證實陰道癌同步化療可以獲益。一個納入71例陰道癌的小樣本回顧性研究提示，同期放化療較單純放療對總生存期、無瘤生存期具有潛在獲益?？梢钥紤]采用順鉑或含鉑類藥物聯(lián)合方案的同期化療。腔內放療主要針對陰道原發(fā)病灶及臨近浸潤區(qū)，腔內治療根據具體情況可以選擇不同的陰道施源器，或者聯(lián)合組織間插植放療，有報道［16］推薦對浸潤深度＞0.5cm、陰道中下段的病灶、體積較大的陰道腫瘤使用腔內聯(lián)合組織間插植近距離放療，以達到控制腫瘤、保護危及器官的目的。建議使用三維后裝技術，可提高治療有效率。借助3D打印技術的適型施源器可以加強保護，提高治療滿意度［17-19］。劑量推薦：陰道黏膜下0.5cm或HR-CTVD905~7Gy/次，每周1~2次，總量24~30Gy，聯(lián)合體外放療總量70~80Gy(EQD2)。各期放療原則⑴I期陰道癌：陰道腫瘤表淺，腫瘤浸潤深度＜5mm并且腫瘤寬度＜2cm,僅給予陰道近距離放療，陰道黏膜下0.5cm,60Gy以上。腫瘤浸潤深度＞5mm或腫瘤寬度＞2cm，先用外照射治療陰道腫瘤陰道旁區(qū)域及引流淋巴結區(qū)域，外照射后給予近距離放療補量。⑵H、III期陰道癌：應用體外+腔內照射，外照射劑量為45~50Gy，轉移的腫大淋巴結可以同步加量或后期加量10~15Gy。照射范圍詳見體外照射⑵、⑶的放射野設計。常規(guī)照射20~30Gy時需屏蔽直腸和膀胱，同時加用陰道腔內照射。若用調強放射技術時用40Gy后再加用陰道腔內照射，如果腫瘤大，腔內放療不能有效覆蓋腫瘤區(qū)域，可以聯(lián)合組織間插植。近距離放療劑量：詳見腔內放療。⑶IV期：應采取個體化治療，大多數(shù)患者采用姑息性治療°IVA期患者可選擇根治性放化療，VB期患者首選化療，但是對于寡轉移灶患者，仍然可能有治愈機會，可積極給予根治性放療，治療靶區(qū)因病灶范圍而定。術后輔助放療對于I期陰道鱗癌的治療，手術治療與放療的效果相似。FIGO分期、病理學類型是影響陰道癌預后的獨立因素，腫瘤＞4cm、陰道受侵長度＞2/3陰道壁也可能是影響因素，對于存在高危因素的患者，術后可聯(lián)合放療以增加局部控制率。如手術切緣及淋巴結陰性，則不用輔助放射治療。少數(shù)II期患者可以通過根治性手術治愈，術后建議輔助放療者，行手術治療后輔助放療，預后會較好。手術治療由于陰道解剖位置的特殊性，根治性手術創(chuàng)傷較大，副損傷多，對性功能影響大，對患者及性伴侶的生活質量有較大影響，故手術并非主要的治療手段［20］。手術作為初始治療僅用于早期、局限于陰道壁的小病灶。手術方式可以根據病情選擇經腹、經陰道、經腹腔鏡等。陰式路徑更適用于局限于陰道壁的表淺小病灶。由于缺乏生存數(shù)據，選擇腹腔鏡手術應慎重，應用于放療前卵巢懸吊、淋巴結活檢較為安全。⑴病變位于陰道壁上1/3的I期患者：可行廣泛全子宮和陰道上段切除，陰性切緣至少距病變1cm，并行盆腔淋巴結切除。若已行子宮全切，可行子宮旁組織切除+陰道上段切除+盆腔淋巴結切除術。⑵病變僅位于陰道壁下1/3的早期患者：可行陰道局部廣泛切除/擴大切除（切緣距離病灶1cm）+腹股溝淋巴結切除術，必要時切除部分尿道和外陰并同時做成形術。⑶病變位于陰道壁中1/3的患者：需行廣泛/次廣泛全子宮切除、全陰道切除及腹股溝和盆腔淋巴結切除術，手術創(chuàng)傷大，患者往往難以接受而多選擇放療。⑷IVA期患者：若合并直腸陰道痿或膀胱陰道痿時行盆腔器官廓清術（全盆腔廓清術/前盆腔廓清術/后盆腔廓清術），但手術復雜，恢復慢，圍手術期并發(fā)癥風險較高。如在基層醫(yī)院發(fā)現(xiàn)并確診，建議轉診到有手術能力的腫瘤醫(yī)學中心治療。盆腔廓清術是指對腫瘤累及的相鄰盆腔臟器進行整體切除，用在初始治療時常為一種姑息手術。盆腔廓清術適應證中，陰道癌占17%，位居第二位?；颊叩?年生存率從原來的20%提高至30%~60%。盆腔廓清術分為i型（肛提肌上型）、n型（肛提肌下型）和iii型（肛提肌下聯(lián)合外陰切除術型），其手術范圍廣、難度大，通常需要婦科、胃腸外科、泌尿外科醫(yī)師的共同參與，切緣陰性對預后有重要意義。術后主要并發(fā)癥（ClavienDindo>ffl級）占40.4%，無并發(fā)癥占19.2%。盆腔廓清術的常見并發(fā)癥有傷感染、尿路感染、敗血癥、膿腫等，晚期易發(fā)生腸梗阻、消化道和泌尿生殖道痿，同時患者的社會心理障礙也可能長期持續(xù)存在。因此術前應嚴格篩選病例，充分評估患者病情，排除遠處轉移，明確腫瘤界限，嚴格把握手術適應證，術后積極康復管理［21-22］。⑸卵巢移位手術：初始治療選擇放療的早中期年輕患者，可于放療前行腹腔鏡下或經腹卵巢移位，同時予鈦夾標記，為后續(xù)放療做準備。晚期患者卵巢轉移率未見報道，故保留卵巢需慎重。⑹放療前淋巴結切除手術：在經選擇的病例，經腹腔鏡或腹膜外切除增大的淋巴結可作為分期和治療計劃的一部分。⑺陰道成形術：年輕陰道癌患者，特別是需要全陰道切除的患者，可以選擇在陰道切除的同時行陰道成形術，維持術后性功能。術前充分告知，可以知情選擇。覆蓋材料可選擇腹膜法、羊膜法、生物材料法、乙狀結腸法等。化療單純化療效果較差，常用于放療的同步化療。化療并未增加老年患者的死亡率［23］。輔助化療多與手術或放療聯(lián)合用于晚期或腫瘤復發(fā)、轉移患者的輔助治療，作用有待評價。靜脈化療考慮給予3~4個療程，其化療方案與子宮頸癌或外陰癌類似，動脈灌注化療選擇以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療方案，可作為中晚期原發(fā)性陰道癌患者姑息性治療方法之一。靶向及免疫治療陰道癌的靶向治療及免疫治療缺乏臨床證據。免疫治療(如帕姆單抗)適用于程序性死亡［蛋白］配體-1(programmeddeathligand-1，PD-L1)陽性者以及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(micro-satelliteinstability-highMSI-H)或錯配修復基因缺陷(dificientmismatchrepairdMMR)的難治性子宮頸癌患者。靶向治療如血管內皮生長因子抑制藥物(如貝伐珠單抗)已經被推薦用于復發(fā)子宮頸癌的一線治療。兩者均已成為改善子宮頸癌預后的新策略，但是能否適用于陰道癌的臨床治療仍需后續(xù)關注臨床試驗結果［24-25］。介入治療介入治療多用于陰道病灶大出血、保守治療無效時。采用雙側超選擇性插管至雙側陰道動脈、子宮動脈或髂內動脈后以明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血血管?？赏瑫r進行動脈介入化療。1.4預防一級預防(疫苗)：陰道癌與高危型HPV持續(xù)感染相關，尤其是HPV16亞型。作為子宮頸癌一級預防措施，HPV疫苗可減少子宮頸癌前病變的發(fā)生。有長期研究數(shù)據顯示，開展HPV疫苗接種地區(qū)的HPV相關陰道癌有望減少。美國食品藥品管理局(FoodandDrugAd-ministration，F(xiàn)DA)于2018年批準了HPV9價疫苗(重組疫苗)Gardasil9的補充申請，擴大了疫苗的使用范圍，用于預防由9種HPV類型導致的包括陰道癌和陰道上皮內瘤變（vaginalin-traepithelialneoplasiValN）2級和3級在內的癌癥與疾病[26-28]。二級預防（篩查）：①尚無證據支持常規(guī)篩查陰道癌。②多次錐切術后仍持續(xù)有HSIL或持續(xù)高危型HPV陽性的女性，注意陰道癌篩查；若因子宮頸癌及其癌前病變已切除子宮，術后建議長期隨訪，行陰道殘端細胞學檢查。③有陰道癌發(fā)生高危因素者，篩查方法以HPV聯(lián)合細胞學更準確。1.5預后與隨訪陰道癌預后陰道癌預后與分期、病理學類型、組織分級、病灶部位及治療方法相關，其中分期最為重要。鱗癌的不良預后因素還包括腫瘤大小（＞4cm）、病灶超出陰道上1/3、HPV感染狀態(tài)和MIB-1指數(shù)（Ki-67增殖指數(shù)）。病理學類型、年齡、生育和性功能、一般狀態(tài)都可影響治療選擇，從而可能影響預后。陰道癌I~IV期患者5年生存率分別為73%、48%、28%和11%。鱗癌患者的預后優(yōu)于非鱗癌患者。陰道癌隨訪第1年，每1~3個月1次：第2、3年，每3~6個月1次；3年后，每年1次。隨訪時行陰道細胞學涂片檢查，必要時行陰道鏡檢查和必要的影像學檢查。2、特殊類型的原發(fā)性陰道惡性腫瘤2.1陰道腺癌陰道本身并無腺體，陰道腺癌可來自殘余的中腎管、副中腎管或陰道的子宮異位結節(jié)。原發(fā)性陰道腺癌僅占原發(fā)性陰道惡性腫瘤的8%~10%，大部分確診于14~22歲的年輕女性。有學者報道己烯雌酚與陰道的透明細胞癌相關，出現(xiàn)在孕16周前子宮內暴露的女性患兒中。已知或可疑己烯雌酚子宮內暴露者，推薦密切隨訪，每年進行細胞學篩查，必要時行陰道鏡檢查。非己烯雌酚暴露相關的陰道腺癌罕見，包括內膜樣腺癌，可能與子宮內膜異位癥相關。還有黏膜亞型，通常見于絕經后女性。大部分腺癌治療方式同鱗癌。手術同樣僅適用于I期及部分輕度II期的患者，通常保留卵巢。對于腫瘤直徑＜2cm、浸潤深度＜3mm的囊管狀透明細胞腺癌患者若腫物遠離子宮頸且可完整切除，則手術可保留生育功能，采用局部切除+陰道模具近距離放療。17%的I期陰道透明細胞腺癌有淋巴結轉移，因此不提倡局部切除［29］。年輕、早期、己烯雌酚相關腺癌患者有良好的5年生存率，達80%~87%。非己烯雌酚相關腺癌局部復發(fā)和遠處轉移風險高，預后欠佳，有報道5年總生存率僅為34%。2.2陰道惡性黑色素瘤概述惡性黑色素瘤是起源于黑色素母細胞的高度惡性腫瘤，發(fā)病率低，生長速度極快，誤診率高、治愈率低、預后差。其形成常伴隨基因突變或表達異常的變化。通常好發(fā)于皮膚，原發(fā)于黏膜的惡性黑色素瘤少，占20%~30%。不同部位來源的黏膜惡性黑色素瘤具有類似的生物學行為、自然病程與轉移模式。與皮膚惡性黑色素瘤的種族分布不同，長期日光暴露并不是黏膜惡性黑色素瘤的主要致病原因。黏膜惡性黑色素瘤中BRAF、NRAS基因突變率很低，C-KIT基因突變則更為常見［30］。正常婦女3%的陰道黏膜有黑色素瘤母細胞，是陰道惡性黑色素瘤的來源。陰道惡性黑色素瘤屬于黏膜惡性黑色素瘤的一種，常見于絕經后女性，極其罕見，占女性惡性腫瘤的0.4%~0.8%，居女性生殖道惡性黑色素瘤的第二位，約占原發(fā)性陰道惡性腫瘤的3%。腫瘤生長快，容易血行轉移，早期遠處轉移，由于缺乏系統(tǒng)性治療的前瞻性臨床研究證據，尚無標準治療方式，治療多參考皮膚黑色素瘤，但預后較皮膚惡性黑色素瘤差。手術是早期惡性黑色素瘤的主要治療方式。在晚期和轉移性陰道惡性黑色素瘤的治療中，推薦放療結合化療或免疫治療，在基因突變陽性病例中，新型免疫療法和靶向療法似乎頗有前景。診斷方法陰道惡性黑色素瘤的診治應重視多學科團隊(multidisciplinaryteam，MDT)的作用，MDT原則應該貫穿每一位患者的治療全程，由婦科、骨與軟組織腫瘤科、病理科、影像科等多個學科的專家共同分析患者的疾病資料，作出全面的評估，為患者制定最適合的整體治療策略。陰道惡性黑色素瘤的診斷主要根據臨床表現(xiàn)、組織病理學檢查及免疫組織化學染色。主要臨床表現(xiàn)包括異常陰道流血、流液和腫塊，10%的惡性黑色素瘤患者沒有臨床表現(xiàn)。45%的惡性黑色素瘤分布在陰道前壁，陰道后壁和側壁分別占32%與24%。大約60%的患者病灶位于陰道的下1/3。惡性黑色素瘤尚無特異的腫瘤標志物，血清乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase,LDH）可用來指導預后。如果病灶不大建議完整切除后活檢，部分/局部切取不利于組織學診斷和厚度測量。如病灶過大或已存在遠處轉移，方可局部取材活檢，病理確診后，盡快行手術或開始后續(xù)治療，局部取材活檢是否增加不良預后風險目前存在爭議。針對皮膚切緣和早期惡性黑色素瘤，不推薦術中快速冷凍切片病理學檢查。陰道惡性黑色素瘤常伴有潰瘍與壞死，需與鱗癌鑒別。惡性黑色素細胞類型多樣，典型者存在黑色或棕色色素沉著，但有10%~23%為少色素或無色素，容易誤診，需借助免疫組織化學檢查［31-33］。特異性的免疫組織化學檢查指標主要有S-1、SOX10、HMB-45、波形蛋白（vimentin）、Melan-A等。ESfltItznjt毛?用革怛用-：；邇不m予隸FdtiS:不it.用女算咨空完MS詛：iTtI不:SMW.用T；/LOmni不勻也陞盅更虞指出Tu&d.Emi折?暮0i-]CfYlfiClg聆蓮n.Onini尋feiil玄東期皆擊出q無gT?mm苴漫/qnWsni方薊il丈齋至胸帝diK:nni無蜒T*=1.10BitnLKXiim不超詛:笠天率驅搐出L=4.0無淺atTa反吾咨在中童會幕：匿JWK巴通差重.卜氐衛(wèi)K注莉:安為匿域射巴蛆未洪定［牛壯羌尊行蔚郵巴蚓卻惟，女看之頁13為鄭=厘表醫(yī)米巴地無其無區(qū)域帶己潔/莎無Na1也第巴增壬原卜戰(zhàn)*渭巴增蘭琵但有中汶易咨，IEM近制［女〕哩王1::8的咕漏已登育理典H〕無%無區(qū)域i#t潔為嘗衛(wèi)成3校眸已站玷第，成1杖非己罵受用昔有嚀底N咨.衛(wèi)旦姓柯51敝衛(wèi)星牡陰道惡性黑色素瘤尚無標準的分期系統(tǒng)，F(xiàn)IGO的陰道癌臨床分期法由于沒有整合腫瘤的大小以及區(qū)域淋巴結的狀況，并不完全適用于陰道惡性黑色素瘤。既往曾建議參照外陰惡性黑色素瘤，建議使用美國癌癥聯(lián)合會（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）分期（AJCC第8版見表2,臨床分期見表3）。或暫按照有無肌層侵犯分為I期和II期，出現(xiàn)區(qū)域淋巴結轉移的為III期，遠處轉移的為IV期。鏡下Breslow垂直厚度分級法（表4）被認為對判斷早期陰道惡性黑色素瘤的預后有意義［34-36］。斑衰2湖占右就也天定匿洋巴皓至京r工主喘灣時與右桂靈現(xiàn)j無母3枚一甚0至企L杖為嚀莊無世淋已至王累無E放空市呈程或座芒.切三老轉當有￡校皿1上淋巴皓登耳一取.上校互皿上淋巴M斃享蘭也宕出：樣衛(wèi)呈目泛0..%請衛(wèi)星it或任何數(shù)雖的融鋼巴第悻或不年中途軸遂、衛(wèi)星址和C或；瓶衛(wèi)是氐建或義上估康底匿點E1五度兵?:如前里海巴鮑松發(fā)既.無%4紋成宜上，沮中三弦為宅成妄％蘭岸：戚軍在生苴盆M射我舍帝巧苫無蒸或我上店床昱住我寶匠國苴〔或】存在三何鼓反笆宅古攜巴誥有轉移部全攵昌轉幕還處其等我斐、區(qū)生貝L恒咕=1閔.耳I.或.毗區(qū)應甘巳圣?土有￡親戲1：掃咨汗高遷電珪辱至.尋，包含塑石包芒成，.中卻郊忙沒百記靈西石明咨不汗及氐史荷曹當非中住耳運條流成內酷英寫.?匪含表不至球：鼬」中躬里C2不升程產高丘壯轉甚至中樞押魏窿.恒白或K侵臺M、.M卜或中打部位女有E呆戲不摳旌不升高阿3升高cE平呈IT廷弄色李毛主老nT.it與地立M時巨李芝一，土圣某隹孝者伺先址宜w.r互蟲.若克浩打者無避.號主性菌空：主字些芭重茬買兇指標之一治療由于發(fā)病率低，相關研究較少，尚無標準的治療方案。治療主要參照黏膜惡性黑色素瘤及原發(fā)性陰道癌的處理方式。目前早期患者首選手術治療，術后推薦輔助治療。晚期患者采用綜合治療。建議對初診患者進行C-KIT、BRAF和NRAS基因檢測［37-38］。衰3AJGC第巳版茹床分期（cThiMj氣0IA值EQinIBEinIBm匪m&n.\murmn±m(xù)HEHIhdU5亞mHE0HEinECinOFmKNNyIVWIVIV氐WIV衰4翱色素瘩&受：1。州垂宜厚度分裁法密別一神贈晨正深崖i宅一75n0.76^.50皿L5U3.IVMl摑一50V^4.50⑴手術治療：手術方式應結合腫瘤大小、浸潤深度、單灶還是多灶以及有無腫大淋巴結制定個體化方案。早期陰道惡性黑色素瘤首選手術治療，1一III期手術可有效地延長患者生存期。手術最需考慮的是原發(fā)腫瘤的處理及淋巴結的評估。手術方式：原發(fā)灶完整切除術，在保證陰性切緣的前提下，如果子宮雙附件無受侵證據，不推薦預防性全子宮和雙附件切除。手術切緣陰性是決定預后的關鍵因素，對應不同浸潤深度皮膚惡性黑色素瘤的手術安全切緣有明確的要求，但陰道惡性黑色素瘤的手術安全切緣暫無統(tǒng)一標準。是否行區(qū)域淋巴結切除，存在爭議，但若臨床或影像學檢查可見區(qū)域淋巴結轉移需同時行區(qū)域淋巴結切除術，腫大的淋巴結建議切除。對于局部復發(fā)，手術仍是最主要的治療方法。新診斷及復發(fā)的陰道惡性黑色素瘤不建議局部廣泛切除以及盆腔廓清術。⑵化療：黏膜惡性黑色素瘤較皮膚惡性黑色素瘤對化療更為敏感，術后輔助化療可提高總生存率，優(yōu)于輔助干擾素治療。達卡巴嗪是化療藥物當中的首選用藥，以達卡巴嗪或其服類似物替莫唑胺為主的單藥或聯(lián)合治療是目前主要的化療方案。中國臨床腫瘤學會(ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO)黑色素瘤診療指南推薦紫杉醇/白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑方案也可用于黏膜惡性黑色素瘤的化療［37］。⑶免疫治療：因惡性黑色素瘤有很強的免疫原性，免疫治療是無法手術/復發(fā)轉移陰道惡性黑色素瘤的主要治療手段。免疫治療藥物：①高劑量干擾素-o2b：由于不能明顯提高總生存率及存在明顯的毒性而不再是有高危因素的陰道惡性黑色素瘤的標準治療藥物，但部分患者仍可從中獲益，因而目前用于部分患者的備選。②高劑量白細胞介素-2(inter-leukin-2IL-2):是第一個在轉移性惡性黑色素瘤患者中能使部分患者獲得長期臨床緩解的免疫治療藥物，但目前已基本不用。③免疫檢查點抑制劑，如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedanti-gen-4，CTLA-4)抗體、程序性死亡［蛋白］-1(programmeddeath-1，PD-1)抗體、PD-L1抗體等：聯(lián)合應用可提高疾病緩解率，PD-1抑制劑(nivolumab和pembrolizumab)已被美國FDA批準與CTLA-4抑制劑(ipilimumab)聯(lián)合使用治療BRAFV6野生型轉移性惡性黑色素瘤患者。特瑞普利單抗被中國國家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministration，NMPA)批準用于既往接受全身系統(tǒng)性治療失敗的不可切除或轉移性惡性黑色素瘤［40］。⑷放療：一般認為惡性黑色素瘤對放療不敏感，但黏膜惡性黑色素瘤對放療的反應性優(yōu)于皮膚惡性黑色素瘤。放療主要包括輔助性放療和姑息性放療。輔助性放療主要用于不適宜手術的患者以及手術切緣陽性的患者，可進一步提高局部控制率。僅推薦用于以控制局部復發(fā)為首要目的的患者，或在無法進行全身性輔助治療的患者中作為備選。術前放療作為新輔助治療可縮小瘤體有利于手術的實施。姑息性放療一般用于控制惡性黑色素瘤的轉移（骨和腦），比輔助性放療的效果更好。⑸靶向治療：建議所有患者治療前進行基因檢測，目前成熟的靶點是BRAF、C-KIT和NRAS，其檢測結果可指導預后、分子分型和晚期治療。BRAF突變的惡性黑色素瘤患者可從BRAF抑制劑維莫非尼治療中獲益，但黏膜惡性黑色素瘤總體BRAF突變率非常低，所以BRAF抑制劑靶向治療的范圍也非常窄。而發(fā)生C-KIT突變者較多，在黏膜惡性黑色素瘤等特定病理學類型中達23%，伊馬替尼（imatinib）是一種C-KIT基因的小分子抑制劑，美國國立綜合癌癥網絡（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）治療指南中將其作為C-KIT突變的轉移性惡性黑色素瘤的指導用藥?；诨驒z測的BRAFV6E突變的轉移性惡性黑色素瘤患者可從維莫非尼、達拉非尼、曲美替尼治療中獲益，目前更推薦達拉非尼聯(lián)合曲美替尼。推薦進行NRAS、BRAF、C-KIT等28個基因的基因檢測，可為惡性黑色素瘤的分子分型、晚期治療和預后預測提供臨床參考［41］。預后陰道惡性黑色素瘤的預后與腫瘤大小、腫瘤厚度、是否伴有潰瘍、淋巴結轉移、鏡下有絲分裂率（mitoticrat，MR）等因素有關。由于陰道淋巴引流系統(tǒng)復雜，復發(fā)、轉移的方向和程度也復雜多樣。陰道惡性黑色素瘤5年生存率很低，文獻報道在0~25%，需要注意進行局部復發(fā)的監(jiān)測隨訪。2.3胚胎性橫紋肌肉瘤又叫葡萄樣肉瘤（即橫紋肌肉瘤），發(fā)病年齡早，好發(fā)于兒童及青少年，20%發(fā)生在下生殖道，超過50%是胚胎組織亞型。陰道橫紋肌肉瘤在兒童的任何年齡均可發(fā)生，大多數(shù)發(fā)生在2歲以內。主要癥狀為陰道流血，晚期患者可有腹痛、腹部包塊或其他遠處轉移癥狀。腫瘤呈息肉狀物或結節(jié)狀病灶充滿陰道，亦或葡萄狀腫物突出于陰道，以局部浸潤為主，轉移多以區(qū)域淋巴結為主。依據活組織病理學檢查確診，有時需要在麻醉下行陰道檢查以明確診斷。分期可參考美國橫紋肌肉瘤研究協(xié)作組或歐洲兒童腫瘤協(xié)會的標準。陰道橫紋肌肉瘤罕見，尚無一級證據支持最優(yōu)治療方案。推薦多學科團隊制定治療方案，尤其是涉及兒童和青少年病例，建議轉診到有治療經驗的醫(yī)學中心。胚胎性橫紋肌肉瘤患者的主要治療方案包括手術、化療和放療。手術盡量保留器官的生理功能，初治病灶評估可以實施完整切除的建議先行病灶切除。如存在子宮頸原發(fā)病灶巨大、陰道大塊腫瘤、疾病范圍廣等危險因素，可行新輔助化療后再實施手術治療；手術聯(lián)合化療對幼女陰道橫紋肌肉瘤治療可獲得滿意的效果?；熽幍罊M紋肌肉瘤的相關研究機構最具有權威性的是下述兩大研究組織，一是歐洲的國際小兒腫瘤學會惡性間葉腫瘤委員會(MalignantMesenchymalTumorCommitteeoftheInternationalSocietyofPediatricOncology，ISPO-MMT)，另外一個是美國的組間橫紋肌肉瘤研究組(TheIntergroupRhabdomyosarcomaStudyGroup，IRSG)。依據患兒年齡、腫瘤分期、腫瘤部位、腫瘤來源及腫瘤切除情況來指導后續(xù)化療方案及鞏固療程。聯(lián)合化療方案可用于術后輔助治療及術前新輔助治療。聯(lián)合化療常用方案有VAI(VCR+KSM+異環(huán)磷酰胺)方案，或者VCE方案(VCR+卡鉑+VP16)。參考用法見表5。靜玲道糕能凱列是瞑皆化療方室跖方荒函方走VCR15rajm:蜷土我Mm］：.波部m15PlJJh'='約玉，訥如命〔普募MesniS折佃木止)擋1玉.也TCE才素VCE.13ng赫.最大叫M頂g)瑚玉.畋卡場6CCm密m：軍成：4沁-VP1G尚玉，4JW,因#^由等Em一免量近大;蚊立際立用"堂用。.3放療放療只考慮用于未控及復發(fā)病例治療，建議放療前咨詢生育醫(yī)師，評估卵巢保護的先行方案。放療可導致遠期不良反應，如有可能應避免放療。治療后患者的生存率較高，多數(shù)患者預后良好，長期生存率在90%以上。故建議對兒童陰道橫紋肌肉瘤應積極治療，保留生理、生育功能［42-43］。3、復發(fā)性陰道惡性腫瘤生殖道本身及生殖道外其他部位的腫瘤都有可能轉移至陰道，陰道復發(fā)性惡性腫瘤可以局限于陰道或不局限于陰道，可以來源于陰道癌的復發(fā)，也可以來源于其他器官惡性腫瘤的陰道復發(fā)轉移。來源于盆腔臟器的腫瘤主要是通過種植、直接的浸潤、淋巴道及血行轉移；而來源于身體其他部位的腫瘤主要是通過血行轉移。由于陰道原發(fā)惡性腫瘤僅占陰道惡性腫瘤的10%，因此發(fā)現(xiàn)陰道病變時，需追問陰道或其他部位的惡性腫瘤病史，并進行全身檢查，評估病變范圍。組織病理學檢查結果證實，與既往腫瘤病理學同源是復發(fā)診斷的金標準。若除陰道病灶外存在其他復發(fā)轉移病灶，則應遵循原發(fā)疾病的治療原則進行治療。3.1臨床表現(xiàn)局限于陰道的復發(fā)性惡性腫瘤常因異常陰道流血、分泌物增多或者陰道腫塊而被發(fā)現(xiàn)。3.2診斷直視下/陰道鏡下活檢是明確病理學診斷的主要方法。MRI可評估局部病灶范圍及與周圍器官的空間關系；膀胱鏡/腸鏡可評估膀胱、尿道/直腸的受侵程度；PET/CT有助于排除其他轉移病灶。3.3治療局限復發(fā)的病例，如果初治沒有接受放療或者復發(fā)部位在原放射野以外，能切除者應給予積極的根治性治療，可以考慮手術切除后繼續(xù)個體化放療±化療±近距離放療±免疫或靶向治療的綜合治療位于既往放射野內的可切除小病灶，經仔細選擇可以考慮病灶切除或近距離放療。對于不可切除者，可以綜合選擇放療±全身系統(tǒng)性治療。手術以病灶完整切除、切緣陰性為原則，不需要根治性切除，以免增加手術風險與創(chuàng)傷。陰道局部復發(fā)病灶侵及膀胱或直腸，可以選擇盆腔廓清術?？傊瑢τ趶桶l(fā)局限于陰道的惡性腫瘤若經手術或放療有實現(xiàn)徹底去除腫瘤的可能，則采取積極的治療措施仍可使腫瘤消失或縮小，達到一定的治療效果甚至獲得根治。4VaIN4.1概述VaIN是局限于陰道上皮內不同程度的不典型增生性改變，多為陰道浸潤癌的癌前病變。高危型HPV持續(xù)感染是VaIN的主要致病因素。大多數(shù)VaIN患者沒有癥狀，以往報道發(fā)病率僅占下生殖道上皮內瘤變的0.4%，隨著子宮頸癌篩查的開展、子宮頸病變規(guī)范化診治工作的推進和陰道鏡技術的提高，VaIN的發(fā)病率呈上升趨勢［44］。中國報道2015年VaIN發(fā)病率已高達下生殖道上皮內瘤變的13.08%［45］。2020年世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization，WHO)第4版《女性生殖器官腫瘤分類》中更改了以往的三級分類法(VaINI.VaINII和VaINIII)，用鱗狀上皮內病變替換VaIN這一術語，將其作為別名使用，刪除鱗狀細胞原位癌這一分類，并接受LAST項目建議，將“瘤變”修改為“病變”類為鱗狀細胞癌前病變。陰道低級別鱗狀上皮內病變(low-gradesquamousintraepitheliallesioiLSIL）包括ValNI、鱗狀上皮輕度不典型增生、濕疣樣變；陰道HSIL包括鱗狀上皮中度不典型增生、重度不典型增生、VaINII、VaINIII及鱗狀細胞原位癌［46］。4.2診斷臨床表現(xiàn)VaIN患者常缺乏特異性臨床表現(xiàn)，少數(shù)表現(xiàn)為陰道分泌物增多或性交后出血。輔助檢查VaIN的診斷推薦采用子宮頸上皮內瘤變（cervicalintraepithelialneoplasia,CIN）診斷的三階梯步驟即細胞學和（或）高危型HPV-陰道鏡-組織病理學診斷。細胞學和高危型HPV檢查VaIN患者多數(shù)是由于子宮頸癌篩查異常就診。對于因子宮頸癌或CIN切除子宮的患者，陰道細胞學和（或）高危型HPV檢查有助于提高VaIN的檢出率［47］。陰道鏡檢查VaIN常呈多灶性改變，多累及穹窿部和陰道上1/3,HSIL甚至可累及全陰道。陰道鏡下VaIN的異常圖像主要為微乳頭樣增生、醋白上皮、點狀血管和碘不著色上皮，隨著VaIN級別升高，異常圖像更典型。子宮頸癌和CIN病史是VaIN發(fā)生的高危因素，VaIN常與CIN并存，這樣陰道鏡檢查時除觀察子宮頸外，還需要對全陰道進行評估，可疑部位活檢確診。對于子宮切除術后患者，VaIN常出現(xiàn)于陰道殘