碳青霉烯類抗菌藥

碳青霉烯類抗菌藥第一頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類抗生素概述碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強(qiáng)的非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點(diǎn)，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。第二頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三化學(xué)結(jié)構(gòu)其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。第三頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三作用機(jī)制抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌。哺乳動物無細(xì)胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。第四頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三抗菌活性碳青霉烯類抗生素為迄今抗菌譜最廣、抗菌活性甚強(qiáng)的一類，抗菌譜覆蓋革蘭陽性、陰性需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌，其最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）非常接近。但它們對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。第五頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三根據(jù)抗菌活性特點(diǎn)可將碳青霉烯類抗生素分為三類分類抗菌活性特點(diǎn)藥物第一類對非發(fā)酵G-桿菌作用有限，適用于復(fù)雜性或產(chǎn)ESBLs腸桿菌所致社區(qū)獲得性感染厄他培南第二類對包括非發(fā)酵G-桿菌在內(nèi)的絕大多數(shù)致病菌均有效，適用于醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南比阿培南帕尼培南第三類除第二類菌譜以外尚對MRSA有效未上市第六頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三藥代動力學(xué)

亞胺培南易被腎脫氫肽酶（DHP-1）水解而失效，需與DHP-1抑制劑西司他丁1:1聯(lián)合應(yīng)用，阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝同時可消除腎毒性。帕尼培南對DHP-1的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨(dú)使用時相當(dāng)比例經(jīng)腎近曲小管的有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并導(dǎo)致腎小管壞死。故需與倍他米隆合用，競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減低帕尼培南的腎毒性。美羅培南、厄他培南、比阿培南對DHP-1均穩(wěn)定，可單獨(dú)使用。第七頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類抗生素的藥代動力學(xué)參數(shù)

藥物名稱在體內(nèi)的分布血漿峰濃度（μg/ml）蛋白結(jié)合率（%）血漿半衰期（h）排泄途徑亞胺培南可透過胎盤，在各組織中濃度較高，但在腦脊液中濃度較低35（單劑量0.5g）13-201尿液60-80%美羅培南可分布到各組織間隙，在腎及其他一些血液循環(huán)豐富的器官中濃度較高，腦脊液中的濃度也較高，且在腦脊液中的清除率（t1/2為7.4h）明顯低于血中54.8（單劑量1g）201尿液80%厄他培南易滲透入肺組織和皮膚水泡液56.8（單劑量1g）954尿液76%帕尼培南在正常人腦脊液中濃度較低，但在化膿性腦膜炎急性期腦脊液濃度可超過大多數(shù)致病菌的MIC27.5（單劑量0.5g）3.91尿液30%比阿培南可滲透入各種組織（如肺部組織）和體液中（如痰液，胸腔積液，

腹腔液體中）17.1（單劑量0.3g）3.7-10.21尿液60-70%第八頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三可以看出該類藥物一次給藥0.5g或1g可在體內(nèi)達(dá)到良好分布，如痰液、肺組織、腸腹腔內(nèi)等。其中美羅培南在腦脊液中的濃度較高，且在腦脊液中的清除率明顯低于血中；帕尼培南在化膿性腦膜炎急性期腦脊液中的濃度可超過大多數(shù)致病菌的MIC，這也是兩者可以用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的原因之一。碳青霉烯類抗生素的半衰期約為1h，但厄他培南除外，其半衰期約為4h，是同類藥物中半衰期最長的，故一天給藥一次即可滿足感染的治療，耐受性好。該類藥物主要以原型從腎排泄，所以腎功能減退者就可能使其在體內(nèi)蓄積，半衰期延長；故腎功能減退的患者應(yīng)按肌酐清除率相應(yīng)減少劑量。第九頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三抗生素后效應(yīng)（PAE）

本類抗生素為時間依賴性、抗菌活性持續(xù)時間較長的抗生素。對G+和G-菌均有較明顯的抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）。PAE的存在提示，當(dāng)血藥濃度低于MIC時，細(xì)菌生長仍持續(xù)受到抑制，故在臨床設(shè)計給藥方案時，可適當(dāng)延長給藥間隔，而不降低療效。故本類藥物每天給藥2～3次即可滿足中重度感染的需要。第十頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三與內(nèi)毒素的關(guān)系

該類藥物可誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生內(nèi)毒素，其誘導(dǎo)作用與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）作用點(diǎn)相關(guān)。亞胺培南作用于PBP2，只誘導(dǎo)少量內(nèi)毒素釋放。美羅培南與帕尼培南作用于PBP2與PBP3，誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放水平高于亞胺培南。血循環(huán)中內(nèi)毒素水平升高與血流動力學(xué)參數(shù)的惡化有關(guān)。雖然機(jī)體具有清除內(nèi)毒素的能力，但對一些病情危重的嚴(yán)重感染病人，血液中的內(nèi)毒素的量若超過機(jī)體自衛(wèi)系統(tǒng)的清除能力，則可導(dǎo)致不同程度的內(nèi)毒素血癥，所以臨床在治療選擇用藥時應(yīng)考慮這些相關(guān)因素。第十一頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三臨床應(yīng)用該類藥物屬于“特殊使用”的抗菌藥物，不宜隨意使用，臨床需要倍加保護(hù)以免細(xì)菌過快產(chǎn)生耐藥而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。第十二頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類抗生素主要被使用于以下3類患者：重癥感染，包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱患者，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株、產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC）菌株或同時產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第3、4代頭孢菌素及復(fù)方制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。第十三頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類主要品種的抗菌活性比較

比較項目亞胺培南/西司他?。?:1）（泰能）帕尼培南倍他米?。?:1）（克倍寧）美羅培南（美平）厄他培南（Invanz）抗菌譜共性抗菌譜廣，對革蘭陽性和革蘭陰性、厭氧菌以及多重耐藥的細(xì)菌均具有很強(qiáng)的廣譜抗菌活性，對銅綠有差異，對MRSA\嗜麥芽耐藥，非典型無效，碳青霉烯類最突出的抗菌與藥理特點(diǎn)在于耐酶，對產(chǎn)ESBL穩(wěn)定，可作為首選。G+++++（強(qiáng)于克倍寧）++++++G+球菌（MSSA）+++++++（強(qiáng)于泰能）+++腸桿菌科+++++++較強(qiáng)+++厭氧菌（強(qiáng)于甲硝唑、克林、氯霉素）++++++++++++腸球菌（糞腸）耐藥銅綠假單胞菌（AMP-c除外）+++++++無效嗜麥芽耐藥非典型病原體無效MRSA/MRSE不敏感ESBLs穩(wěn)定，為產(chǎn)ESBLs菌株的首選藥；厄他培南對產(chǎn)ESBL和AmpC腸桿菌科細(xì)菌作用最強(qiáng)AMP-c（部分沙雷菌、脆弱擬桿菌）不穩(wěn)定第十四頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類主要品種的抗菌活性比較比阿培南為近年來上市的碳青霉烯類，比阿培南對革蘭陽性菌的活性不如亞胺培南，但優(yōu)于美羅培南；對革蘭陰性菌的活性不如美羅培南，而優(yōu)于亞胺培南；抑制銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南和美羅培南強(qiáng)。第十五頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類主要品種比較比較項目亞胺培南/西司他丁（1:1）（泰能）帕尼培南倍他米?。?:1）（克倍寧）美羅培南（美平）厄他培南（Invanz）中樞毒性反應(yīng)率較高（0.3-1.0%）不適用于腦膜炎的治療較少（＜0.1%），用于中樞感染較少（＜0.1%），用于中樞感染，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于兒童化膿性腦膜炎的治療較少，未推薦用于中樞感染神經(jīng)與腎毒性神經(jīng)和腎毒性最小內(nèi)毒素誘導(dǎo)較弱強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)T1/21h左右1h左右1h左右4-5小時臨床應(yīng)用不適合用于腦膜炎的治療，不得與阿昔洛韋聯(lián)用是治療兒科感染既安全又有效的抗生素已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)在大于3個月的小兒的細(xì)菌性腦膜炎中使用國際指南推薦厄他培南每次1g，每天1次用于復(fù)雜腹腔感染、復(fù)雜尿路感染、急性盆腔感染、復(fù)雜皮膚和軟組織感染以及肺炎（包括社區(qū)獲得性肺炎和早發(fā)的醫(yī)院獲得性肺炎）用法用量輕度感染每6小時250mg；中度感染每6-8小時500mg；嚴(yán)重感染1g，q8h日最高劑量4g；兒童12.5mg/kg,0.5g,q12h，靜滴；重癥及難治性感染增至1g，q12h，靜滴，日最高劑量2g，每次靜滴需30min以上；兒童10-20mg/kg，2-4次/日，靜滴0.5-1g，3-4次/日，靜滴；兒童10-20mg/kg,3-4次/日，靜滴。本品還可肌注給藥。1.0g，1/日，靜滴；腎功受損者為每日0.5g，輸注時間不少于30min。本品還可肌注給藥不能用含葡萄糖溶液稀釋。第十六頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及血液學(xué)方面的嗜酸性細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少或增多、血紅蛋白減少等，并可致抗人球蛋白試驗陽性，轉(zhuǎn)氨酶升高，血膽紅素或堿性磷酸酶升高，但一般能為患者所耐受。可導(dǎo)致皮疹、瘙癢、發(fā)熱、休克等過敏反應(yīng)，因此過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣、意識障礙等。超劑量應(yīng)用時此類藥物易誘發(fā)神經(jīng)毒性，發(fā)生率約為0.01%-3%，其中亞胺培南發(fā)生率較高，而美羅培南、厄他培南和比阿培南發(fā)生率較低，故亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。第十七頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三注意事項

2004年衛(wèi)生部制定的抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則中提到碳青霉烯類抗生素的注意事項如下：⑴禁用于對本類藥物及其配伍成分過敏的患者。⑵本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥。⑶本類藥物所致的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應(yīng)用本類藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者有指征應(yīng)用美羅培南或帕尼培南時，仍需嚴(yán)密觀察抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)。⑷腎功能不全者及老年患者應(yīng)用本類藥物時應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。第十八頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三小結(jié)以上幾種碳青霉烯類抗生素中雖屬同一類，但仍有一些差異，各自有其優(yōu)缺點(diǎn)。亞胺培南-西司他丁可單一治療嚴(yán)重感染，其主要缺點(diǎn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。美羅培南抗革蘭陰性菌的活性增強(qiáng)，且有更好的耐受性。美羅培南、帕尼培南-倍他米隆可透過血腦屏障，可用于腦膜炎的治療。厄他培南半衰期最長，每次1g，一日一次，即可滿足治療，使用方便；與亞胺培南和美羅培南相比，厄他培南側(cè)重于治療社區(qū)獲得性感染。但厄他培南對銅綠假單胞菌和不動桿菌的活性較差。帕尼培南-倍他米隆對銅綠假單胞菌的活性較差。比阿培南臨床療效與亞胺培南和美羅培南相似，但對銅綠假單胞菌的活性比它們強(qiáng)，且耐藥性低，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響很小。第十九頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三結(jié)束語碳青霉烯類抗生素自問世以來，因其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、耐受性良好、毒性較低等特點(diǎn)而成為臨床治療嚴(yán)重的混合性感染和對付耐藥菌株的有力武器。臨床上應(yīng)該根據(jù)這類抗生素的特性，按適應(yīng)癥慎重選用這類廣譜抗生素以防止細(xì)菌耐藥情況的發(fā)生、發(fā)展。第二十頁，共二十二頁，編輯于2023年，星期三參考文獻(xiàn)潘西芬,許恒忠，馮陸冰.碳青霉烯類抗生素的藥理學(xué)特性和臨床應(yīng)用.中國醫(yī)