碳青霉烯類抗菌藥的比較

碳青霉烯類抗菌藥的比較第一頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三化學(xué)結(jié)構(gòu)

其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個(gè)構(gòu)型特殊的基團(tuán)，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強(qiáng)的抗菌活性，以及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。第二頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三與β-內(nèi)酰胺類的區(qū)別：在青霉素類化合物的母核骨架上4位硫原子以碳代替,2,3位以雙鍵結(jié)合（二氫吡咯環(huán)較雜環(huán)穩(wěn)定，耐β-內(nèi)酰胺酶）6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象（空間位阻增大，耐β-內(nèi)酰胺酶）C-3：是碳青霉烯類抗生素最重要的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾部位，其氨基與抗綠膿桿菌活性相關(guān)，但其穩(wěn)定性、神經(jīng)毒性和腎毒性與其堿性強(qiáng)弱正相關(guān)。（氨基酸較氨基取代堿性降低，穩(wěn)定性提高）C-6位上反式羥乙基側(cè)鏈，β-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫吡咯環(huán)并在一起：耐β-內(nèi)酰胺酶，C-4位上有β-甲基：耐腎脫氫肽酶(DHP-1)的結(jié)構(gòu)，增加對(duì)DHP-1穩(wěn)定性且抗革蘭陰性菌的活性也有增強(qiáng)。（亞胺培南、帕尼培南無）親脂性基團(tuán)與堿性基團(tuán)：親脂性基團(tuán)--抑制革蘭陽(yáng)性菌的活性堿性基團(tuán)—抗革蘭陰性菌活性。（G-,G+菌的平衡）化學(xué)結(jié)構(gòu)

第三頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三作用機(jī)制抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌。哺乳動(dòng)物無細(xì)胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對(duì)細(xì)菌的選擇性殺菌作用，對(duì)宿主毒性小。第四頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三抗菌活性抗菌譜：覆蓋革蘭陽(yáng)性、陰性需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌，其最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）非常接近。但對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。第五頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三根據(jù)抗菌活性特點(diǎn)

碳青霉烯類抗生素分為三類

分類抗菌活性特點(diǎn)藥物第一類對(duì)非發(fā)酵G-桿菌作用有限，適用于復(fù)雜性或產(chǎn)ESBLs腸桿菌所致社區(qū)獲得性感染厄他培南第二類對(duì)包括非發(fā)酵G-桿菌在內(nèi)的絕大多數(shù)致病菌均有效，適用于醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南比阿培南帕尼培南第三類除第二類菌譜以外尚對(duì)MRSA有效未上市第六頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三藥代動(dòng)力學(xué)

亞胺培南易被腎脫氫肽酶（DHP-1）水解而失效，需與DHP-1抑制劑西司他丁1:1聯(lián)合應(yīng)用，阻止亞胺培南腎內(nèi)代謝同時(shí)可消除腎毒性。帕尼培南對(duì)DHP-1的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨(dú)使用時(shí)相當(dāng)比例經(jīng)腎近曲小管的有機(jī)陰離子運(yùn)輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質(zhì)蓄積并導(dǎo)致腎小管壞死。故需與倍他米隆合用，競(jìng)爭(zhēng)性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質(zhì)的濃度，減低帕尼培南的腎毒性。美羅培南、厄他培南、比阿培南對(duì)DHP-1均穩(wěn)定，可單獨(dú)使用。第七頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

藥物名稱在體內(nèi)的分布血漿峰濃度（μg/ml）蛋白結(jié)合率（%）血漿半衰期（h）排泄途徑亞胺培南可透過胎盤，在各組織中濃度較高，但在腦脊液中濃度較低35（單劑量0.5g）13-201尿液60-80%美羅培南可分布到各組織間隙，在腎及其他一些血液循環(huán)豐富的器官中濃度較高，腦脊液中的濃度也較高，且在腦脊液中的清除率（t1/2為7.4h）明顯低于血中54.8（單劑量1g）201尿液

80%厄他培南易滲透入肺組織和皮膚水泡液56.8（單劑量1g）954尿液76%帕尼培南在正常人腦脊液中濃度較低，但在化膿性腦膜炎急性期腦脊液濃度可超過大多數(shù)致病菌的MIC27.5（單劑量0.5g）3.91尿液30%比阿培南可滲透入各種組織（如肺部組織）和體液中（如痰液，胸腔積液，

腹腔液體中）17.1（單劑量0.3g）3.7-10.21尿液60-70%第八頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三抗生素后效應(yīng)（PAE）

時(shí)間依賴性、抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗生素。對(duì)G+和G-菌均有較明顯的抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）。

PAE的存在提示，當(dāng)血藥濃度低于MIC時(shí)，細(xì)菌生長(zhǎng)仍持續(xù)受到抑制，故在臨床設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)，可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔，而不降低療效。每天給藥2～3次即可滿足中重度感染的需要。第九頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類抗生素

主要被使用于以下3類患者：重癥感染，包括院內(nèi)獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱患者，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。多重耐藥菌感染的治療，如產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株、產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC）菌株或同時(shí)產(chǎn)ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第3、4代頭孢菌素及復(fù)方制劑療效不理想的細(xì)菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。第十頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類的抗菌活性比較

比較項(xiàng)目亞胺培南/西司他丁（1:1）（泰能）帕尼培南倍他米?。?:1）（克倍寧）美羅培南厄他培南抗菌譜共性對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性、厭氧菌以及多重耐藥的細(xì)菌均具有很強(qiáng)的廣譜抗菌活性，對(duì)銅綠有差異，對(duì)MRSA\嗜麥芽耐藥，非典型無效，碳青霉烯類最突出的特點(diǎn)在于耐酶，對(duì)產(chǎn)ESBL穩(wěn)定，可作為首選。G+++++++++++G+球菌（MSSA）++++++++++腸桿菌科+++++++較強(qiáng)+++厭氧菌++++++++++++腸球菌（糞腸）耐藥銅綠假單胞+++++++無效嗜麥芽耐藥非典型病原體無效MRSA/MRSE不敏感ESBLs（超廣譜B內(nèi)酰胺酶）穩(wěn)定，首選藥；厄他培南作用最強(qiáng)AMP-c（部分沙雷菌、脆弱擬桿菌）不穩(wěn)定第十一頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類抗菌活性比較比阿培南為近年來上市的碳青霉烯類，比阿培南對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性不如亞胺培南，但優(yōu)于美羅培南；對(duì)革蘭陰性菌的活性不如美羅培南，而優(yōu)于亞胺培南；抑制銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南和美羅培南強(qiáng)。第十二頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三碳青霉烯類主要品種比較比較項(xiàng)目亞胺培南/西司他?。?:1）（泰能）帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍寧）美羅培南（美平）厄他培南（Invanz）中樞毒性反應(yīng)率較高（0.3-1.0%）不適用于腦膜炎的治療較少（＜0.1%），用于中樞感染較少（＜0.1%），用于中樞感染，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于兒童化膿性腦膜炎的治療較少，未推薦用于中樞感染T1/21h左右1h左右1h左右4-5小時(shí)臨床應(yīng)用不適合用于腦膜炎的治療，不得與阿昔洛韋聯(lián)用是治療兒科感染既安全又有效的抗生素已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)在大于3個(gè)月的小兒的細(xì)菌性腦膜炎中使用復(fù)雜腹腔感染、復(fù)雜尿路感染、急性盆腔感染、復(fù)雜皮膚和軟組織感染以及肺炎用法用量輕度感染每6小時(shí)250mg；中度感染每6-8小時(shí)500mg；嚴(yán)重感染1g，q8h日最高劑量4g；兒童12.5mg/kg,0.5g,q12h；重癥及難治性感染增至1g，q12h，日最高劑量2g，每次靜滴需30min以上；兒童10-20mg/kg，2-4次/日，靜滴靜滴：0.5-1g，每8小時(shí)1次；腦膜炎患者，每8小時(shí)1次，每次2g，兒童10-20mg/kg,3-4次/日，靜滴。推注：無菌注射用水配制，濃度50mg/ml.1.0g，1/日，靜滴；3月-12歲，15mg/kg,每日2次。輸注時(shí)間超過30min?？杉∽⒔o藥不能用含葡萄糖溶液稀釋。第十三頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三不良反應(yīng)

主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)以及血液學(xué)方面的嗜酸性細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少或增多、血紅蛋白減少等，并可致抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性，轉(zhuǎn)氨酶升高，血膽紅素或堿性磷酸酶升高，但一般能為患者所耐受?？蓪?dǎo)致皮疹、瘙癢、發(fā)熱、休克等過敏反應(yīng)，因此過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，如頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣、意識(shí)障礙等。超劑量應(yīng)用時(shí)此類藥物易誘發(fā)神經(jīng)毒性，發(fā)生率約為0.01%-3%，其中亞胺培南發(fā)生率較高，而美羅培南、厄他培南和比阿培南發(fā)生率較低，故亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。第十四頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三注意事項(xiàng)

2015年衛(wèi)生部制定的抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則中提到碳青霉烯類抗生素的注意事項(xiàng)如下：⑴禁用于對(duì)本類藥物及其配伍成分過敏的患者。⑵本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥。⑶本類藥物所致的嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者避免應(yīng)用本類藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者有指征應(yīng)用美羅培南或帕尼培南時(shí)，仍需嚴(yán)密觀察抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)。⑷腎功能不全者及老年患者應(yīng)用本類藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)腎功能減退程度減量用藥。第十五頁(yè)，共十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三小結(jié)

幾種碳青霉烯類抗生素各自有其優(yōu)缺點(diǎn)：亞胺培南-西司他?。褐饕秉c(diǎn)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。美羅培南：抗革蘭陰性菌的活性增強(qiáng)，更好的耐受性。