仿制藥研究與評價的總體思路

（1）仿制藥研究與評價的總體思路（2）仿制藥制備工藝研究與工藝驗證的技術(shù)要求及評價要點（3）仿制藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求與評價要點。（4）仿制藥雜質(zhì)的方法學(xué)研究與評價當(dāng)前第1頁\共有76頁\編于星期二\17點請大家將手機調(diào)至“振動”檔！謝謝您的配合！當(dāng)前第2頁\共有76頁\編于星期二\17點簡短自我介紹畢業(yè)后~至今在上海市藥品檢驗所化學(xué)室工作經(jīng)歷了“1998年~2002年的強仿期”和

“2003~2006仿制藥瘋狂期”2003年8月~2004年2月赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國的中檢所化藥室）進修2008年11月~2009年1月借調(diào)至中檢所起草2010年版藥典《溶出度試驗指導(dǎo)原則（新增）》當(dāng)前第3頁\共有76頁\編于星期二\17點日常致力于的事業(yè)發(fā)表了30多篇方法類、思路類文章。(1)如何建立HPLC(TLC)法建立有關(guān)物質(zhì)測定方法；(2)溶出度研究系列文章

今年伊始、在國內(nèi)最為知名的藥學(xué)網(wǎng)站——丁香園“藥物分析版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版，由本人主持。每日回復(fù)來自全國業(yè)內(nèi)人士的來電來信皆在半小時以上。當(dāng)前第4頁\共有76頁\編于星期二\17點本人工作感悟●本人收集國家新藥審評中心發(fā)補資料予以研讀?！褚欢ㄒ敱M、反復(fù)地閱讀國家新藥審評中心頒布的各類指導(dǎo)原則?！衩咳毡貫g覽國家藥監(jiān)局、國家新藥審評中心、中檢所、藥典會網(wǎng)站。●注意文獻查詢。藥典、維普數(shù)據(jù)庫、PDR書。●許多原研藥專利過期后，均可在日文網(wǎng)站上查詢到相當(dāng)深入的內(nèi)容，值得借鑒、可以一試！當(dāng)前第5頁\共有76頁\編于星期二\17點本人工作感悟●工作中一定要注重思考，帶著問題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多觀察、多領(lǐng)會，日積月累、潛移默化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！●思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。講述研究生期間，聆聽學(xué)校大師級老師諄諄教誨的感悟！●一定要不斷思考，注意查詢文獻，收集各方面信息，培養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕遇到問題，越是遇到問題、將其解決，就越能不斷提高與進步。當(dāng)前第6頁\共有76頁\編于星期二\17點藥品作為高科技產(chǎn)品的體現(xiàn)“藥品作為高科技產(chǎn)品”的體現(xiàn)主要是在固體制劑上，其他主流劑型的研制、開發(fā)與生產(chǎn)均較固體制劑簡單；且由于液體制劑的局限性，導(dǎo)致目前國際上的藥品發(fā)展趨勢愈發(fā)集中于固體制劑。評價仿制藥與原研藥質(zhì)量一致并生物等效是提高仿制藥質(zhì)量的關(guān)鍵！當(dāng)前第7頁\共有76頁\編于星期二\17點我國是原料藥的“生產(chǎn)大國”、原料藥生產(chǎn)給自然生態(tài)環(huán)境帶來的影響以及其自身局限性，體現(xiàn)了我國制藥工業(yè)的“悲哀”……

只有制劑才能被稱作為“藥”，原料藥是不被列入“藥品”的、它甚至可以與化工原料“合并同類”！ 將原料藥制成（固體）制劑、并工業(yè)化大生產(chǎn)的過程則是一個極為復(fù)雜、系統(tǒng)、高科技的過程；制劑的優(yōu)劣是用人體生物利用度(BA)的高低來評價的。卻是制劑上的“蕞爾小國”當(dāng)前第8頁\共有76頁\編于星期二\17點成為原料藥出口大國是十分悲哀的事情！一個“小小的藥片（制劑）”讓眾多的國外企業(yè)獲利頗豐、“白花花的銀子”流出國門?。◥蹏閼?、進口藥增幅迅猛?。┊?dāng)前第9頁\共有76頁\編于星期二\17點目前國內(nèi)制劑現(xiàn)狀我國國產(chǎn)固體制劑有高達十幾萬個批準(zhǔn)文號；其中絕大部分產(chǎn)品均是仿制品，同類產(chǎn)品有幾十家、上百家生產(chǎn)的已不足為奇、比比皆是。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的二～四類產(chǎn)品，有相當(dāng)一部分藥品的臨床效果與進口原研品均存在一定的或較大的差距，即生物利用度較低。 所以、該學(xué)習(xí)班十分具有意義！當(dāng)前第10頁\共有76頁\編于星期二\17點本人赴東瀛國家藥檢所求學(xué)歸來后的感悟☆深入學(xué)習(xí)了該國開展的《薬品品質(zhì)再評価工程》和“為新藥/仿制藥研發(fā)設(shè)立的高技術(shù)門檻”之理念，頗值得我國借鑒與效仿。☆充分意識到溶出度檢測技術(shù)重要性，深諳了溶出度作為固體制劑的“靈魂”，從藥品最初研發(fā)到最終臨床使用整條脈絡(luò)中所起到的“龍脈”作用！當(dāng)前第11頁\共有76頁\編于星期二\17點對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項指標(biāo)的深入剖析☆含量（均勻度）沒有任何技術(shù)含量。深入講述制劑生產(chǎn)過程——僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)的根據(jù)所在。一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！當(dāng)前第12頁\共有76頁\編于星期二\17點對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項指標(biāo)的深入剖析☆有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系能夠建立起準(zhǔn)確測定雜質(zhì)的檢驗方法固然重要，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無足輕重了。因為如果主藥尚無有效吸收、主體吸收，即便有1~2%雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強的雜質(zhì)。毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！當(dāng)前第13頁\共有76頁\編于星期二\17點溶出度技術(shù)才是☆隨著人們對溶出度的不斷研究與深入，對其認識與理解亦在不斷發(fā)展與變化著?，F(xiàn)今，該試驗不僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念，且還已成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡單、廉價而不失嚴謹?shù)膶嶒炇覚z測方法。“固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！當(dāng)前第14頁\共有76頁\編于星期二\17點“在多種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測定”☆該手段更是成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在表象的一種“映射”與“載體”?！钔瑫r，對于關(guān)系到有可能影響到藥物生物特性的各類變更評價也至關(guān)重要。亦可在評估不同來源的同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮重要作用。

該項技術(shù)愈來愈受到各方面的矚目與期待！——絕非一個介質(zhì)、一個時間點、一個限度的測定！當(dāng)前第15頁\共有76頁\編于星期二\17點體內(nèi)生物利用度的差異 體外溶出曲線的不同療效的優(yōu)劣

制 劑

的 優(yōu) 劣關(guān)鍵、核心當(dāng)前第16頁\共有76頁\編于星期二\17點通過講述廚房、碗筷和饅頭的關(guān)系來闡述——(1)“GMP”很大程度上講，是對硬件的要求，與“溶出度試驗關(guān)系不大！(2)“溶出”是專業(yè)知識、專業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純“軟件”范疇的。“GMP”是屬于純“硬件”范疇的！(3)“后GMP時代”我們做些什么？(4)“認證”——就是發(fā)達國家套在非發(fā)達國家身上的枷鎖?。?！當(dāng)前第17頁\共有76頁\編于星期二\17點仿制藥研發(fā)思路與理念1、查詢文獻，原研產(chǎn)品所有的相關(guān)信息。選擇品種要慎重：列舉鹽酸米諾環(huán)素和硫普羅寧注射液。2、獲取不同時間段市場上流通的多批號原研制劑3、測定多批號原研制劑的多條溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)及含量，確定波動范圍；

同時，取原研制劑，自行進行“影響因素試驗、加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗”，以觀測原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的變化，達到進一步剖析與肢解原研制劑的目的，即換一角度對原研制劑進行深刻理解！當(dāng)前第18頁\共有76頁\編于星期二\17點仿制藥研發(fā)思路與理念4、設(shè)計多處方、優(yōu)化處方，盡可能地使體外多條溶出曲線與原研制劑產(chǎn)品一致，并注意生產(chǎn)規(guī)模。5、隨即抽取工藝放大后的樣品與原研制劑產(chǎn)品一并進行生物等效性試驗。6、如失敗，尋找體外溶出度差異，是肯定可以找到（如找不到，講述美國藥典之所以羅列七個方法的原因所在與河南天方藥業(yè)的實例）。7、在該具有差異的體外溶出度條件下，再次予以深入研發(fā)，直至該差異消除，同時驗證其他條件下溶出曲線的一致性，皆為良好時、再次進行BE試驗。當(dāng)前第19頁\共有76頁\編于星期二\17點

由于制劑技術(shù)為藥品的核心技術(shù)，在原研藥廠高度保密情況下，仿制藥廠在仿制時在技術(shù)上的深入與突破便顯得尤為重要。要想了解原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的具體情況以及其中所蘊涵的高科技，就需要采用一種可測定的、客觀、科學(xué)、易于重現(xiàn)的評價手段來予以表達與詮釋，從而指導(dǎo)研發(fā)人員朝著一個正確的方向去研制、去攻關(guān)；溶出度試驗便是目前達到該目標(biāo)的一種最為有效、最為重要的“武器”！溶出度檢測技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義當(dāng)前第20頁\共有76頁\編于星期二\17點溶出度檢測技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義？如何提高BE試驗成功率？(1)體外（多條溶出曲線）一致、體內(nèi)多數(shù)情況一致。(2)體外不一致、體內(nèi)多數(shù)情況下不一致。(3)BE試驗成功、體內(nèi)一致，并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。(4)BE試驗失敗、體內(nèi)不一致，肯定會在體外某個溶出度試驗條件下找到兩者間顯著性差異的情況。當(dāng)前第21頁\共有76頁\編于星期二\17點

使用該藥品的患者是特定人群嗎?溶出度試驗

是普通受 試者是體內(nèi)研究是在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中， 溶出曲線均一致嗎?

否

針對性受試者否在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？

否 胃酸缺乏受試者當(dāng)前第22頁\共有76頁\編于星期二\17點如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？如何確定溶出度試驗條件、參數(shù)？如何提高生物等效性試驗的成功率？對溶出度的研究，又再一次體現(xiàn)了日本人“師夷長技以

制夷”特點！關(guān)鍵是當(dāng)前第23頁\共有76頁\編于星期二\17點介紹發(fā)達國家先進作法——日本日本橙皮書：參比制劑生產(chǎn)廠家、溶出度試驗參數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗與測定方法、該原料藥的物理化學(xué)性質(zhì)（主要有解離常數(shù)、在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在水中、不同pH值的液體中和光照條件下的溶液穩(wěn)定性等）。當(dāng)前第24頁\共有76頁\編于星期二\17點卡馬西平片四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過60%和不得少于70%。我國藥典——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％當(dāng)前第25頁\共有76頁\編于星期二\17點尼群地平片四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%中國藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，60%。當(dāng)前第26頁\共有76頁\編于星期二\17點奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝4.0～6.0間的研究國內(nèi)幾乎無人去做！國產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。當(dāng)前第27頁\共有76頁\編于星期二\17點茶堿緩釋片槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中當(dāng)前第28頁\共有76頁\編于星期二\17點硝苯地平緩釋片當(dāng)前第29頁\共有76頁\編于星期二\17點當(dāng)前第30頁\共有76頁\編于星期二\17點

介紹發(fā)達國家先進作法——美國

美國FDA藥品審評中心的仿制藥辦公室屬下的生物等效部為更好地促進制藥企業(yè)的研發(fā)和科學(xué)客觀地評價仿制藥品的內(nèi)在質(zhì)量，于2004年1月起，亦推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫”，登載在該部門的官方網(wǎng)站上，其網(wǎng)址為

/scripts/cder/dissolution/DrugNameDosage Form

USPApparatus

Speed(RPMs)MediumVolume (mL)

RecommendedSamplingTimes (minutes)DateUpdatedAcarboseTabletII(Paddle)75Water(deaerated)90010,20,30and4501/12/2004當(dāng)前第31頁\共有76頁\編于星期二\17點

由于多pH值溶出曲線的繪制已成為剖析和表達固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的重要手段，故對溶出曲線比較的科學(xué)評價愈發(fā)重要。目前，由于美國和日本等國的官方機構(gòu)均已認定采用模型非依賴方法之一的“相似因子比較法(?2)”比較溶出行為的相似性。亦可根據(jù)實際情況增加其他方法（如研發(fā)時）。溶出曲線描繪的具體實施步驟當(dāng)前第32頁\共有76頁\編于星期二\17點(1)酸性藥物制劑pH值分別為1.0或1.2、5.5~6.5、

6.8~7.5和水；

(2)中性或堿性藥物/包衣制劑pH值分別為1.0或1.2、

3.0~5.0、6.8和水；

(3)難溶性藥物制劑pH值分別為1.0或1.2、4.0~4.5、

6.8和水；

(4)腸溶制劑pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水；【緩控釋制劑】

pH值分別為1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。

溶出曲線描繪具體實施步驟——溶出介質(zhì)的選擇【普通制劑】當(dāng)前第33頁\共有76頁\編于星期二\17點裝置的選擇槳板法/50轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)起板，酌情增加轉(zhuǎn)速。表面活性劑加入濃度濃度研究應(yīng)從0.01％(w/v)起點、按照1、2、5級別逐步增加，不建議采用3.0%以上的濃度；溶出曲線描繪具體實施步驟當(dāng)前第34頁\共有76頁\編于星期二\17點溶出曲線的測定（用于剖析原研制劑時）☆測定時間點的設(shè)定——普通制劑為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時直至6小時止。緩釋制劑為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時☆結(jié)束時間點的設(shè)定——

在酸性介質(zhì)中最長測定時間為2小時，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為24小時。 連續(xù)兩點的溶出率達90%(緩釋制劑或85%)以上、且相差在5%以內(nèi)則可提前結(jié)束。當(dāng)前第35頁\共有76頁\編于星期二\17點?1+∑i=1(Rt?Tt)2?計算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個取樣點的平均累積溶出率。n對于計算結(jié)果的貢獻尤甚！?

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n?f2當(dāng)前第36頁\共有76頁\編于星期二\17點溶出曲線的比較☆計算時間點的確定

計算時所選取的時間點間隔無需相等，但兩制劑所取時間點必須一致；且計算時間點應(yīng)不少于3個；由于該計算結(jié)果有依賴于比較時間點個數(shù)的特性，故在溶出率85%（調(diào)釋制劑80%以上）以上的時間點應(yīng)不多于一個。

建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取溶出率間隔相近的4~5個（如為緩控釋制劑可為4~6個）時間點進行計算。當(dāng)前第37頁\共有76頁\編于星期二\17點溶出曲線的比較☆對于所選時間點溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定第一選取時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時間點至最后時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性、樣品均一性、方法可行性的角度考慮予以解決。分別列舉實例——當(dāng)前第38頁\共有76頁\編于星期二\17點比較時間點溶出量平均差異2%5%10%15%20%?因子臨界值

28365504136判斷結(jié)果的依據(jù)通常，當(dāng)?2數(shù)值介于50~100時被認為兩條曲線相似。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時間點溶出量平均差異限度不大于10%的考慮。溶出量平均差異與相應(yīng)?2因子臨界值表當(dāng)前第39頁\共有76頁\編于星期二\17點對于規(guī)定時間內(nèi)未達到溶出量在85%以上的溶出度試驗條件如何放寬？

轉(zhuǎn)速增加至75轉(zhuǎn)、不建議采用100轉(zhuǎn)（講述原因），或添加表面活性劑，直至規(guī)定時間內(nèi)最終溶出量達85%以上、即可結(jié)束。目前傾向采用增加表面活性劑的作法。以上手段仍未果、才增加轉(zhuǎn)速至100轉(zhuǎn)。絕不容許添加有機溶劑！通過以上手段、對原研制劑予以了抽絲剝繭般的逐層剖析?。?！溶出曲線描繪具體實施步驟當(dāng)前第40頁\共有76頁\編于星期二\17點應(yīng)以盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)中具有較高的溶出量或盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)中具有緩釋釋放特性為出發(fā)點，來篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特性的制劑因素，并尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗條件。然后再逐步通過動物試驗來予以佐證這種體外區(qū)分在動物體內(nèi)生物利用度的差異，從而建立起體內(nèi)外相關(guān)性；并最終依據(jù)以上原則科學(xué)、合理、系統(tǒng)化地擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶出度技術(shù)應(yīng)用于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”時的貢獻當(dāng)前第41頁\共有76頁\編于星期二\17點“工藝放大”才是核心、才是關(guān)鍵！對原料藥、液體制劑和固體制劑分別闡述。尤對于固體制劑而言、放大才最能體現(xiàn)工業(yè)藥劑學(xué)的水平，這一點是我國最為薄弱關(guān)鍵。列舉浙江華海、海正、北京賽科實例！上海愛的發(fā)制藥的緩釋微丸技術(shù)亦如此！制備工藝研究與工藝驗證的技術(shù)要求及評價要點當(dāng)前第42頁\共有76頁\編于星期二\17點1、反應(yīng)設(shè)備的改變對反應(yīng)條件的影響：2、反應(yīng)溶劑的選擇、改變和革除：3、攪拌與傳質(zhì)：4、熱量傳導(dǎo)：5、所用原材料、試劑、溶劑級別的改變對反應(yīng)影響原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點當(dāng)前第43頁\共有76頁\編于星期二\17點6、新生成雜質(zhì)的研究與控制尤其在新化合物研制過程中更需注意、完善過程。7、有機溶劑殘留量控制講述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的殘留溶劑應(yīng)如何擬定、切勿自縛手腳！8、晶型控制講述西咪替丁原料與制劑的晶型問題。9、三廢處理原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點當(dāng)前第44頁\共有76頁\編于星期二\17點通過——●有關(guān)物質(zhì)、●色澤、●滲透壓●pH值、等參數(shù)的檢測予以制御。液體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意的要點當(dāng)前第45頁\共有76頁\編于星期二\17點●用于生物等效性試驗（BE試驗）或臨床試驗用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)至少為10萬片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10（兩者可選擇小規(guī)模的）！●此處重點講述日本仿制藥申報技術(shù)要求細節(jié)：關(guān)鍵三點的制御措施，從而“四兩撥千斤般”撬動固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的提高！引申至東瀛的“藥品品質(zhì)再評價工程”，簡單講述該工程的意義與技術(shù)背景。固體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意的要點當(dāng)前第46頁\共有76頁\編于星期二\17點●生產(chǎn)規(guī)模●溶出曲線一致性與其后BE試驗的關(guān)聯(lián)性如不一致、如何酌情予以評判？橙皮書中如何收載？如何理解？（著重講述）●市場監(jiān)督采用溶出度曲線來評定日本仿制藥關(guān)鍵三點制御措施當(dāng)前第47頁\共有76頁\編于星期二\17點

藥物在一個長時間生產(chǎn)過程中，出于各種各樣的目的可能會發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī)模變更（放大或縮?。?、原輔料來源變更、生產(chǎn)場地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會影響到該藥物的生物特性，亦可通過比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線的方法來予以科學(xué)評估與預(yù)測，從而佐證變更前后是否需要再進行BA或BE研究。有關(guān)物質(zhì)檢測亦應(yīng)不容忽視——比較變更前后是否有變化？對于各類變更的評價當(dāng)前第48頁\共有76頁\編于星期二\17點

依然是通過對產(chǎn)品溶出曲線的測定，來予以評評出生產(chǎn)工藝過程是否予以了嚴格控制；還可通過批間/批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。

值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對于考核各時間點樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通過溶出曲線的測定和比較予以知曉和確證。

對于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)以及穩(wěn)定性考核樣品內(nèi)在質(zhì)量均一性的評價當(dāng)前第49頁\共有76頁\編于星期二\17點一定要摒棄掉“仿制藥就是仿標(biāo)準(zhǔn)”的錯誤理念，要充分領(lǐng)會國家藥監(jiān)局新藥審評中心提倡的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的精神與內(nèi)涵！原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參照，但絕非機械地生搬硬套，不假思索地拿來，一定要予以科學(xué)、辯證的分析。質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求與評價要點當(dāng)前第50頁\共有76頁\編于星期二\17點劑予以解析（溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)、水分）！列舉尼莫地平片英國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度試驗條件、辛伐他汀片有一10分鐘的溶出延遲滯后期、非那雄胺片原研制劑研制時發(fā)生爆炸事例！二甲雙胍原料藥與輔料的保密性問題、

羅氏芬——注射用頭孢曲松鈉，不存在生物利用度問題、竟然也會出現(xiàn)臨床療效較為明顯的差異？為何？質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求與評價要點

剖析途徑列舉：從多角度、多層次，多途徑對原研制當(dāng)前第51頁\共有76頁\編于星期二\17點

中國藥典“鹽酸布比卡因含量測定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”——取本品適量（約相當(dāng)于鹽酸布比卡因25mg），加色譜用硅藻土約15g與10％氫氧化鈉溶液0.5ml，攪拌均勻使呈疏松顆粒狀，填裝于垂熔玻璃漏斗（或色譜柱）中，用溫?zé)崧确乱撼闉V提取7次，每次20ml，使抽提完全；提取液置250ml錐形瓶中，將氯仿蒸至近干，加冰醋酸40ml與萘酚苯甲醇指示液5滴，用高氯酸滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.02mol/L)相當(dāng)于6.498mg的C18H28N2O?HCl。方法費時費力，且易造成提取不完全，同時色譜用硅藻土的價格液也較為昂貴?！胺庐a(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”實例當(dāng)前第52頁\共有76頁\編于星期二\17點

美國藥典和英國藥典“鹽酸布比卡因含量測定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”——采用高效液相色譜法測定：精密量取本品適量，加水稀釋制成每1ml中含0.5mg的溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸布比卡因?qū)φ掌愤m量，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。C18柱、乙腈-磷酸鹽緩沖液(65:35)為流動相，檢測波長為263nm。方法簡便易行，測定準(zhǔn)確?！胺庐a(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”實例當(dāng)前第53頁\共有76頁\編于星期二\17點

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)絕非一成不變、完全可根據(jù)該產(chǎn)品在不同時間段所呈現(xiàn)出的特性，予以科學(xué)、客觀的修改與完善！

在“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”理念得到普遍重視的今天，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的作用非但沒有受到削弱，反而益顯其重要性，質(zhì)量作為產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)是抽象的，只有通過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗才能將產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量展示出來、體現(xiàn)出來、映射出來！質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的漸進性與完善性當(dāng)前第54頁\共有76頁\編于星期二\17點原料藥必須擬定、即便沒有降解產(chǎn)物，亦需要通過控制合成中間體限度來控制合成工藝。

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定依據(jù)要根據(jù)由原料藥制成制劑后和制劑穩(wěn)定性放置時間段是否有變化來確定（著重講述、并講述14號資料穩(wěn)定性考核必須給出測定數(shù)據(jù)的重要性，以便觀測“變化”）。如無變化、則制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中則可不擬定有關(guān)物質(zhì)檢查項注射劑一定要擬定！即便沒有變化、為保證使用安全亦要擬定?。?。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)擬定原則當(dāng)前第55頁\共有76頁\編于星期二\17點引申講述崩解時限與溶出度的關(guān)系、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)如何擬定？

對于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的第一類藥物、高溶解性、高滲透性藥物（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），如果該藥品的普通制劑在進行溶出度研究時，在轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)的條件下，可在多pH值溶出介質(zhì)中（至少四種以上）具有15分鐘溶出量均不低于85%的特性，則可考慮向國家相關(guān)部門申請豁免生物等效性試驗；且在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅考慮進行崩解時限的控制。當(dāng)前第56頁\共有76頁\編于星期二\17點申請豁免生物等效性試驗的條件除滿足以上條件外，還應(yīng)滿足：(1)該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過大；(2)且輔料中不能加入表面活性劑；(3)活性成分應(yīng)為寬治療指數(shù)藥物；(4)同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。洛索洛芬鈉片就是一個很好的例證！當(dāng)前第57頁\共有76頁\編于星期二\17點第一、對比分析法

仿制藥中的雜質(zhì)可以采用相同分析方法（如HPLC研究方法），與參比制劑進行對比研究。如雜質(zhì)水平相當(dāng)，那么可以認為該雜質(zhì)得到合理控制。第二、科學(xué)文獻和主要代謝物法

如果已定性雜質(zhì)的水平得到科學(xué)文獻的充分論證，那么該雜質(zhì)的限度就無需進一步論證。此外，如果某雜質(zhì)本身也是原料藥在體內(nèi)的主要代謝物，通常也認為該雜質(zhì)已得到合理控制。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路當(dāng)前第58頁\共有76頁\編于星期二\17點第三、遺傳毒性研究法考慮到遺傳毒性試驗既費時間又代價不菲，此法一般是在前兩種方法都無法對雜質(zhì)合理研究論證才采取的方法。這項研究可以采用含擬控制雜質(zhì)的制劑或原料藥，也可以使用分離得到的雜質(zhì)直接進行研究。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路當(dāng)前第59頁\共有76頁\編于星期二\17點a.分別檢測原研制劑與仿制制劑，將得到的有關(guān)物質(zhì)測定圖譜予以比對研究。同時，采用DAD檢測器對各檢出峰予以紫外圖譜的掃描，確證一致性，如能用導(dǎo)數(shù)光譜確證更佳，比液質(zhì)聯(lián)用方便、快捷、廉價！b.如仿制制劑中的每一個雜質(zhì)均為超出原研制劑，則可結(jié)束研究。c.如仿制制劑中有超過原研制劑含量的雜質(zhì)，但仍小于原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求的限度值，則可結(jié)束研究。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路當(dāng)前第60頁\共有76頁\編于星期二\17點d.如仿制制劑中有超過原研制劑的已知雜質(zhì)，并超出原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求的限度值，則需對制劑工藝重新予以研究。這便是“將原研制劑的影響因素試驗和加速試驗用于仿制制劑處方工藝研究的一個重要體現(xiàn)”！但如該雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物，則可根據(jù)實際情況予以酌情放寬限度（列舉英國藥典技術(shù)壁壘的實例）。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路當(dāng)前第61頁\共有76頁\編于星期二\17點e.如仿制制劑中出現(xiàn)原研制劑中從未有的雜質(zhì)（此處強調(diào)為0.1%以上的未知雜質(zhì)），首先應(yīng)確證來源，是降解產(chǎn)物、還是原料藥帶過來的合成中間體。如為后者、權(quán)衡該原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)限度值和原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)限度值后酌情擬定、即可。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路當(dāng)前第62頁\共有76頁\編于星期二\17點f.如為新降解產(chǎn)物、則需進行深入研究。首先予以定性，知曉結(jié)構(gòu)式，并應(yīng)推測出主成分在何條件下較易降解出該雜質(zhì)，然后通過查閱相關(guān)文獻，對該雜質(zhì)的限度值予以充分論證。如查詢不到、則只好進行體內(nèi)遺傳毒性的研究了。根據(jù)實驗數(shù)據(jù)、科學(xué)合理地確定限度值。仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路當(dāng)前第63頁\共有76頁\編于星期二\17點從檢測方法來講、主要有HPLC法與TLC法，還有少部分GC法。講述兩法優(yōu)缺點，絕不要有“HPLC法一定優(yōu)于TLC的”錯誤理念！一味地將TLC法改為HPLC法！英國藥典中就有數(shù)個品種采用兩法檢測有關(guān)物質(zhì)的做法。講述TLC法檢測時，應(yīng)建立“梯度對照”理念！通過“半定量”概念對穩(wěn)定性考核樣品予以科學(xué)評估！絕不要有“小于自身稀釋對照溶液主成分斑點即可”的簡單懶散理念！有關(guān)物質(zhì)檢測方法當(dāng)前第64頁\共有76頁\編于星期二\17點★此處著重講述歸一化法與自身對照法的優(yōu)缺點、如何靈活運用該兩方法，獲得事半功倍的工作效果?！锎┎寰€性試驗原理、線性試驗意義，并列舉實例。對于未知雜質(zhì)、不降解雜質(zhì)，采用主成分自身稀釋法當(dāng)前第65頁\共有76頁\編于星期二\17點PPHO(1)怪異結(jié)構(gòu)式唑來膦酸的結(jié)構(gòu)式：(2)梯度洗脫時，柱效亦不是正常體現(xiàn)，高達2萬，故無需擬定。(3)該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜柱上幾乎無保留出峰時，亦不成線性。

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OHOHOHOHNN當(dāng)前第66頁\共有76頁\編于星期二\17點1、雜質(zhì)對照品、定量法。簡便易行、不受耐受性因素的影響。

純度無需特別高、只要能夠得到準(zhǔn)確純度值即可。 資料中一定要提供該雜質(zhì)對照品的精制方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。容量分析法消耗樣品量較大、高效液相法存在“同一波長下、各物質(zhì)校正因子的不同”之缺陷（此處著重講述兩法優(yōu)缺點）。最佳境界為“殊途同歸”！對于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注當(dāng)前第67頁\共有76頁\編于星期二\17點1、雜質(zhì)對照品、定量法。

推薦采用HPLC、歸一化法，波長的確定可通過“分別對所檢測出的各物質(zhì)通過二極管陣列檢測器進行波長掃描，確定各物質(zhì)吸收基本相同的波長予以測定。通過最好能找到找到亦專屬性強的容量分析法，然后采用電位滴定予以佐證HPLC法結(jié)果。 引申至主成分對照品純度驗證，同樣可以如此！著重闡述！對于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注當(dāng)前第68頁\共有76頁\編于星期二\17點2、雜質(zhì)對照品定位、主成分自身稀釋法。

該法是在無法長期提供純度較高、滿足定量檢測的雜質(zhì)對照品情況下采用。但仍能提供純度不高、可供于定位的雜質(zhì)對照品。

此時、一定要知曉該雜質(zhì)對于主成分的“校正因子”！在進行質(zhì)量研究時，得到少部分已知準(zhǔn)確純度的該雜質(zhì)對照品，配制與主成分相同濃度的混合溶液，連續(xù)進樣數(shù)次得到平均峰面積，然后計算出各雜質(zhì)對于主成分的校正因子。校正因子在0.9~